肝硬化腹水并AKI发病及预后相关影响因素分析论文

2021年1月30日10:34:51肝硬化腹水并AKI发病及预后相关影响因素分析论文已关闭评论

肝硬化腹水并AKI发病及预后相关影响因素分析论文

摘要:

目的:根据2015年国际腹水俱乐部(International Club of AscitesJCA)新推出的肝硬化急性肾功能损伤诊断和管理意见,分析 我院肝硬化腹水患者急性肾功能损伤的发病情况及其预后相关影响 因素。

方法:筛选出136例符合2015ICA颁布的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)AKI诊断标准的患者,以患者确诊AKI之日为起点, 随访90天后该患者的存活状态,采用回顾性研究分析入组患者急性 肾功能损伤各分类的发病情况,采用logistic回归分析肝硬化腹水患 者并发AKI90天的预后相关影响因素。

结果:(1)肝硬化腹水患者并发AKI患者以中老年患者多见, 男女比例4. 4:1,最常见病因为乙型病毒感染,其次为酒精性肝病。(2) 肝硬化腹水并发AKI发病率为33. 50%o各型发病率分别为:AKI I期 为16. 5%、AKIII期为4. 93%、AKI III期为1. 97%,肝肾综合征型急性 肾损伤 (Acute kidney injury of hepatorenal syndrome type, HRS-AKI) 为10. 10%o (3)肝硬化腹水并发AKI患者死亡率为33. 09%o各型

情况为:AKI I期死亡率8. 96%; AKI II期死亡率10%; AKI III期死亡 率37. 5%; HRS-AKI患者死亡率82.93%。(4)单因素分析:白细胞、 钾、尿素氮、肌酹、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、国际化标志 值、肝性脑病、感染、Child分级、Meld评分与肝硬化腹水患者急性 肾损伤90d死亡有关。(5)多因素分析:白细胞、钾、总胆红素、

白蛋白、肝性脑病是肝硬化腹水患者急性肾损伤90天死亡的重 要因素。

结论:1.肝硬化腹水患者,急性肾损伤发病率为33. 5%,并且AKI 分期越高、死亡率越高。2.白细胞、钾、尿素氮、肌酹、总胆红素、 白蛋白、凝血酶原时间、国际化标志值、肝性脑病、感染、Child分 级、Meld评分等因素是肝硬化并AKI患者90天预后的重要影响因素。 3•白细胞、钾、总胆红素、白蛋白、肝性脑病等因素是肝硬化并AKI 患者90天预后的独立危险因素。

关键词:肝硬化;急性肾功能损伤;预后影响因素

ANALYSIS OFAKI INCIDENCE AND PROGNOSIS OF

ASCITES DUE TO CIRRHOSIS

Guo Yating(Digestive Medicine)

Directed by Ou Wensheng

Abstract:

Object:To analyze the incidence and prognostic factors of acute renal function injury in patients with cirrhosis ascites in our hospital according to the new diagnosis and management opinion of the International Ascites Club (International Club of AscitesJCA) in 2015.

Methods:Selected 136 patients who met the diagnostic criteria of acute renal injury (acute kidney injury?AKI) AKI promulgated in 2015.Starting from the date of diagnosis of the patient9the survival status of the patient was 90 days after follow-up.Retrospective study was used to analyze the incidence of each classification of acute renal function injury in the patients enrolled?and logistic regression was used to analyze the prognostic factors associated with AKI 90 days in patients with cirrhotic ascites.

Results: (1)Cirrhosis ascites patients complicated with AKI are more common in middle-aged and elderly patients5the ratio of men and women 4.4:1,the most common cause of infection due to B virus?followed by alcoholic liver disease. ( 2 ) Cirrhotic ascites were associated with aki incidence of 33.50%,of which AKI stage 1 was 16.5%,AKI stage2 was 4.93%,AKI stage3 was 1.97% and HRS-AKI was 10.10%・(3 ) AKI incidence of ascites complicated by cirrhosis was 33.50%. The incidence of each type was 16.5% in the AKI I stage54.93% in the AKI II stag® 1.97% in the AKI III stage9and 10.10% in the acute renal injury (Acute kidney injury of hepatorenal syndrome type9HRS-AKI) with hepatorenal syndrome. (4) Univariate analysis showed that white blood cell9potassium5blood urea nitrogen5creatinine5total bilirubin, albumin, prothrombin timejnternational normalized ratio, hepatic encephalopathy5infection5Child grade,Meld score were associated with 90 days death of acute kidney injury in patients with cirrhotic ascites. ( 5 ) Multifactorial division revealed that white blood cell5potassium5total bilirubin5albumin9hepatic encephalopathy were important factors for the death of acute kidney injury for 90 days in patients with cirrhotic ascites.

Conclusion: 1. For patients with cirrhotic ascites,the incidence of acute kidney injury is 33.5%?and the higher the AKI stage, the higher the mortality rate.2. White blood cell?potassium? urea nitrogen, creatinine, total bilirubin5albumin9prothrombin time?internationalization marker value9hepatic encephalopathy,infection,Child grade?Meld score and other factors are important factors influencing the prognosis of patients with cirrhosis and AKI for 90 days.3.White blood cell9potassium?total bilirubin5albumin9hepatic encephalopathy and other factors are independent risk factors for 90 days prognosis of patients with cirrhosis andAKI.

Keywords:cirrhosis acute kidney injury prognostic factors

英文缩略词对照表

英文缩写 英文全称 中文全称
ICA International Club of Ascites 国际腹水俱乐部
AKI acute kidney injury 急性肾损伤
HRS-AKI acute kidney injury of hepatorenal syndrome type 肝肾综合征型急性肾损伤
WBC white blood cell 白细胞
PLT platelet 血小板
TBIL total bilirubin 总胆红素
Alb albumin 白蛋白
SCr serum creatinine 肌酹
BUN blood usea nitrogen 尿素氮
UA uric acid 尿酸
PT prothrombin time 凝血酶原时间
INR international standard ratio 国际标准化比值
NA natrium
HE hepatic encephalopathy 肝性脑病
Meld model for end-stage liver disease 终末期肝病模型
PBC primary biliary cirrhosis 原发性胆汁性肝硬化
PSC primary sclerosing cholangitis 原发硬化性胆管炎
OR odds ratio 比值比
VIF variance inflation factor 方差膨胀因子

第1章前言

肝硬化是慢性、进行性肝脏疾病,在临床当中常见,病因各异,是病因单独或 者联合起来长期或反复作用导致的弥漫性肝损害,是各型慢性肝病的终末期,现 已成为全球范围内的重大公共卫生负担,2010年全球疾病负担研究报道2010年 全球因肝硬化而死亡的人数超出100万,占该年全球总死亡人数的2%叫 在中国 约有300万人患有慢性肝病,而中国占全球肝硬化死亡人数的11%叫肝硬化病理 表现为:肝细胞坏死、再生、纤维化、假小叶形成。因为肝脏的组织再生能力强, 肝硬化早期,患者可无明显临床表现,从而代偿期患者就诊率不高,疾病未进行临 床干预从而持续进展至失代偿期,常表现为肝功能的急/慢性衰竭和或门脉系统 高压,并有多器官系统受累。肝硬化患者可因其并发症而死亡,如消化道出血、肝 性脑病(hepatic encephalopathy,HE)、肾功能不全、继发感染、脾亢、腹水、肝 癌等。

急性肾功能损伤是肝硬化失代偿期常见并发症之一,是指肾小球滤过率急剧 或持续下降,体内氮质废物储留,水、电解质和酸碱平衡紊乱,多系统产生病变的 临床综合征。它的发病率和病死风险均高,部分患者治疗无应答可进展为肝肾综 合征,预后欠佳。肝肾综合征系肝硬化患者特有的肾功能损伤,临床表现:患者进 行性少尿或无尿、体内肌酊持续升高、氮质血症等,部分由AKI1/2/3期治疗无应 答转化而来,它的病死率较3种分期的AKI更高,病发后,患者常在短期内死亡。 既往我们常将其分为2型,1型HRS为急进型:2周内血SCr升高2倍以上,与 某些因素诱发导致;2型HRS为渐进型:表现为肾脏功能进行性恶化,常合并 有顽固性腹水。长期的临床实践完善了肝硬化患者急性肾损害的诊断标准,目前 认为肝肾综合征是肝病患者肾功能不全的一种表现形式,是由各种因素(肝内、 肝外)所致。2015年ICA⑶推出的肝硬化患者AKI诊断管理新标准更新了 AKI诊 断参考指标及其分类,剔除了尿量这一指标,不再选用固定肌酹值作为临界值,将 其分为HRS-AKI和HRS-NAKI,传统意义上的1型HRS即纳入急性肾功能损伤范 围,称为HRS-AKI,而2型HRS即称之为HRS-NAKI。而根据新标准,AKI1/2/3 期患者依治疗流程治疗无应答后复合HRS-AKI标准即可诊断,故本文研究的对象 为急性肾损伤患者,即包括AKI1/2/3/期和HRS-AKI四型。

近几年来,基于新标准建立的研究颇多,譬如肝硬化并AKI在不同诊室的发 病及诊疗情况、发病相关因素、发病机制、早期标志物、预后相关因素分析等, 但是针对肝硬化并AKI预后相关影响因素的研究分析相对来说较少。本研究以 2015ICA-AKI新标准为基础,目标人群为包括肝硬化腹水并发AKI患者 (AKI1/2/3期及HRS-AKI),旨在了解本院肝硬化腹水病人患AKI的发病情况 及其确诊后90天的预后相关影响因素,为AKI的早期诊治提供临床参考依据。

第2章资料与方法

  1. 1研究对象

通过调阅电子病历以及电话咨询随访,对2017年7月至2019年8月南华大 学附属郴州医院消化内科感染病区收治的406名肝硬化合并腹水患者进行筛选, 收集符合纳入标准的136名患者,米集他们的入院、确诊AKI及治疗后的相关临 床资料并记录其确诊AKI后90天的生存状态,建立病例资料数据库再进行回顾 性统计分析。

  1. 2纳入标准
  2. 1 2015 年 ICA-AKI 诊断标准:

SCr在2天内升高三26. 5umol/L,在1周内SCr水平比基线值升高250%。可 以的话SCr基线值取近3个月内可获得最近期的值,否则则以患者入院时的SCr 水平作为基线值。分期:I期:SCr^26. 5umol/L,或SCr升高至1. 5~2. 0倍基 线值;II期:SCr升高〉2. 0^3. 0倍基线值;III期:SCr升高>3. 0倍基线值,或 者SCr升高^353. 6umol/L且急性升高三26. 5umol/L,或开始血液净化。各分期 患者治疗无应答需鉴别HRS-AKI,标准如下。

  1. 2 2015 年 ICA 的 HRS-AKI 诊断标准

确诊肝硬化、腹水;符合ICA-AKI诊断标准;连续2d暂停使用利尿剂并输 注白蛋白(lg/血)扩血容量,患者无应答;无休克;目前或最近未使用肾毒性药 物(如非笛体类药物、氨基糖昔类药物、碘化造影剂等);无肉眼可见的结构性 肾损伤征象:无蛋白尿(>500mg/dl)、无微量血尿(>50红细胞/高倍镜)、 肾脏超声检查正常。

2.2.3肝硬化病因诊断标准

肝硬化病因诊断符合《2015年中国HBV型肝炎防治指南》;《2010年酒 精性肝硬化防治指南》、和《2015年版HCV型肝炎防治指南》、《2015原发 性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)诊断和治疗共识》、《2015原发 硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)诊断和治疗专家共识》、《2016

肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》。

  1. 2. 4排除标准

肝硬化无腹水患者;近段时间存在肾毒性药物使用史、患者本身存在肾损害 (继发性:心衰、糖尿病、高血压等慢性病)及其它器质性肾脏疾病;尿常规检 查发现蛋白尿、血尿(初步排除泌尿系本身结构性病变);其他系统如心、肺、 脑等严重器质性疾病、恶性肿瘤患者。

  1. 3观察指标
    • 1 一般人口学资料

年龄、性别、既往史、肝硬化病因、诊断肝硬化时长(下文称病程)。

  1. 3. 2实验室数据

住院患者无特殊情况常规为5天更新一次常规、生化指标。本研究收集患者 入院前/时的SCr值(基线值)、确诊及治疗后/出院时SCr值,根据患者诊疗应 答最终确定患者AKI的分型。再选取患者诊断AKI时相应的指标:如血白细胞计 数(white blood cell,WBC)、血小板计数(platelet,PLT)、总胆红素(total bilirubin,TBil) > 血钠(natrium,NA) > 血钾、尿素氮(blood usea nitrogen,BUN)、 尿酸(Uric acid,UA)、血肌酉干(serum creatinine,SCR)、INR> 白蛋白(albumin,Alb)> 凝血酶原时间(prothrombin time ,PT)建立数据库进行统计的分析。由于AKI及 HRS的治疗(除外缩血管药物的使用且本院缩血管药物使用率较低)基本手段相 同,且治疗方案制定受主观客观影响较大,为避免影响结果准确性,故本研究未 将具体治疗方案作为指标纳入统计分析。实验室数据来源仪器及设备主要为:血 液分析使用Sysemex全自动流水线,凝血功能应用Sysemex全自动分析仪,试剂 均为配套试剂。

  1. 3. 3并发症及其他评分

并发症包括:肝性脑病、腹水、消化道出血、感染;其他评分包括:肝硬化 分级、肝脏储备功能改良分级(Child-Pugh分级)、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,Meld)评分

  • 1肝性脑病

无肝性脑病:患者认知功能正常,神经系统体征及心理测试正常;轻微肝性 脑病:潜在肝性脑病,没能察觉的人格或行为异常,神经系统体征正常,心理测试 异常;肝性脑病1级:患者有轻微临床征象,如轻微认知障碍、注意力减弱、睡 眠障碍、欣快或抑郁,可有扑翼样震颤;心理测试异常;肝性脑病2级:患者有 明显行为性格变化,如嗜睡或冷漠、轻微定向力异常、计算能力下降、运动障碍、 言语不清等,扑翼样震颤易引出,无需心理测试;肝性脑病3级:患者有明显定向 力障碍,行为异常,半昏迷到昏迷,有应答,扑翼样震颤常无法引出,踝阵挛、肌张 力增高、腱反射亢进,无需心理测试;肝性脑病4级:患者昏迷(对言语和外界 刺激无反应),肌张力增高或中枢神经系统阳性体征,无需心理测试。

  1. 3. 2腹水分级

1级腹水:少量腹水,无明显临床症状,仰卧位B超示腹水深度径线<3cm;

2级腹水:中等量腹水,有腹胀不适,体查移动性浊音(+ ),仰卧位B超示腹水深 度径线>3cm, <10cm; 3级腹水:大量腹水,患者明显腹胀,体查移动性浊音( + ), 液波震颤(土),仰卧位B超示腹水深度径线大>10cmo

  1. 3. 3. 3肝硬化分级

肝硬化I期:无静脉曲张,无腹水;肝硬化II期:有静脉曲张,无腹水或出血; 肝硬化III期:有腹水,无出血,静脉曲张(土);肝硬化IV期:有出血,腹水(土); 肝硬化V期:脓毒血症。

  1. 3. 3. 4肝脏储备功能改良分级(Child-Pugh分级)

随着得分递增分为A、B、C三级,预示着三种不同程度的肝损害,分数越高 肝脏储备功能越差。A级:5-6分,手术危险度小,预后最好;B:7-9分,手术 危险度中等;C级:三10分,手术危险度大,预后最差。

2.1肝功能储备功能改良分级

  1分 2分 3分
肝性脑病 1-2级 3-4级
腹水 轻、中度 重度
TBil (umol/L) <34 34-51 >51
Alb (g/L) >35 28-35 <28
PT延长时间(s) <4 4-6 >6

注:PBC 或 PSC 的 TBil(umol/L) : 17-68 为 1分,68-170 为 2 分,>170 为 3 分

  1. 3. 3. 5终末期肝病模型(Meld)评分

Meld评分系常用于分配肝病终末期患者移植器官的先后顺序,也可用评价 失代偿期肝病患者病情严重度,其计算公式⑷为MELD评分=9.6Xln (肌酊 mg/dl) +3. 8Xln (胆红素 mg/dl) +11.2Xln (INR) +6. 4X病因(病因:胆汁 淤积性和酒精性肝硬化为0,病毒等其他原因肝硬化为1),计算结果取整数。 Meld积分越高,患者预后越差。

  1. 4治疗方法

基本治疗:AKI诊断明确以后,参考2015ICA管理意见推荐流程进行个体化 治疗。治疗原发肝病、抗肝炎病毒、护肝、利尿、抗感染级营养支持;应减少或 停用利尿药物,停用可能有肾毒性药物、血管扩张剂或非笛体抗炎药;适量使用 晶体液、人血白蛋白或血制品扩充血容量。

  1. 5患者资料

肝硬化合并腹水患者共计406名,符合2015年ICA-AKI纳入标准的患者共 136名,将其分为2组,观察90天内死亡的为死亡组,其余为生存组。

  1. 6随访

通过电子病历系统调阅患者原始病历资料,电话联系患者本人或其家属,以 诊断AKI的诊断时间为随访起始时间,随访时长为期90天。记录患者诊断AKI90 天后的生存状态。

  1. 7统计分析

应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析,所有计量资料行单样本 Kolmogorov-Smirnov检验,正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两 组比较采用t检验;非正态分布计量资料采用中位数和四分位数范围M (P25〜P75)表示,组间比较采用非参数检验的Mann-Whitney U秩和检验;计数 资料比较采用/检验;AKI90天预后相关影响因素分析先采用二分类Logistic回 归行单因素分析,把有意义的指标行共线性诊断分析,剔除干扰因素,将剩余有意 义指标纳入多因素Logistic分析。取P <0. 05为差异有统计学意义。

第3章结果

  1. 1 —般情况

3.1.1性别及年龄

肝硬化腹水患者并发AKI患者共计136例,男性111例(81. 6%),女性25 例(18.4%),见表3.1。入组年龄最小者25岁,最大者82岁,40岁以下患者8 人(5. 88%),年满40岁不满60岁患者67人(49. 27%) , 60岁及以上患者61人 (44.85%),平均年龄:57. 35土 12. 3 岁,见表 3. 2。

3. 1性别分布表

性别 例数(例) 构成比
111 81. 6%
25 18. 4%
3. 2年龄分布表
年龄(岁) 例数(例) 构成比
<40 8 5. 88%
40-60 67 49. 27%
260 61 44. 85%

2病因

入组患者按肝硬化病因分4类,其中病毒性肝硬化61人(乙型肝炎病毒感染 者59人、丙型肝炎病毒感染者2人),占44. 85%;酒精性肝硬化36人,占26. 47%; 混合型肝硬化16人,占11. 77%;胆汁淤积及不明原因型23人,占16. 91%,见表

  1. 3o
  2. 3病程

肝硬化病程1年及以内患者68人(50%) ,1年以上5年以内患者46人 (33. 82%),占5年以上10年以内患者18人(13. 24%), 10年以上患者4人(2. 94%),

见表3.4O 3. 3病因分布表
病因 例数(例) 构成比
病毒性 61 44. 85%
酒精性 36 26. 47%
混合型 16 11. 77%
胆汁淤积及不明原因 23 16.91%
3. 4病程分布表
病程(年) 例数(例) 构成比
1年以内 68 50%
1-5年 46 33. 82%
5T0年 18 13. 24%
10年以上 4 2. 94%

 

  1. 2发病率

肝硬化腹水患者共406例,符合纳入标准肝硬化腹水并发AKI患者136

例,AKI发病率为33. 50%,其中AKI I期患者67名,发病率为16. 5%,居第一位,

在临床中最为常见;AKIII期患者20名,发病率为4. 93%; AKI III期患者8名, 发病率为1. 97%; HRS-AKI患者41名,发病率为10. 10%,见表3. 5。

3. 5发病率

分类 例数 发病率
AKI I 期 67 16. 5%
AKIII 期 20 4. 93%
AKI III 期 8 1.97%
HRS-AKI 41 10. 10%

 

  1. 3死亡率

肝硬化腹水并发AKI患者136例,死亡45例,死亡率为33. 09%。其中AKI I

期患者67人有6人死亡,死亡率为8. 96%; AKIII期期患者20人有2人死亡,死
亡率为10%; AKIIII期患者8人有3人死亡,死亡率为37. 5%; HRS-AKI患者41 人有34人死亡,死亡率为82. 93%,见表3. 6。

3. 6死亡率

分类 总例数 死亡例数 死亡率
AKI I 期 67 6 8. 96%
AKIII 期 20 2 10%
AKI III 期 8 3 37. 5%
HRS-AKI 41 34 82. 93%

 

3.4生存、死亡组患者实验室指标比较

两组患者钾、PLT、UA比较差异均无统计学意义(均P>0. 05)见表3. 7。 生存组与死亡组NA、WBC、BUN、TBil、INR、PT、SCr> Meld评分比较差异 有统计学意义(均P<0. 05),且死亡组各指标值均高于生存组患者,见表3. 8。

3. 7生存、死亡组患者钾、AlbPLTUA比较

指标 生存组 死亡组 尸值
[mmol/L, x s] 4. 03 土 0. 71 4. 44 土 0. 80 0. 350
PLT[*109/L,M (P25, P75) ] 63. 00 (4245) 53 (35 106) 0. 475
UA[umol/L, M (P25, P75) ] 398 (289. 70~521. 30) 449. 60 (331. 05 523. 05) 0. 505
3. 8生存、死亡组患者NAWBCBUN TBi 丨、INRPTSCr Meld评分比较
指标 生存组 死亡组 P值
NA[mmol/L, X 土 S] 136.31+4. 67 137.40±8. 34 <0.001
WBC[*109/L,M (P25, P75)] 4.71(3.017 34) 12. 20 (5.9348.84) <0.001
BUN[mmol/L,M(P25, P75)] 10.05 (7. 2345.00) 15. 51 (12. 73-34. 85) <0.001
TBil[umol/L,M 38.4 (17.00 78.30) 124. 00 (40.45-355. 90) <0.001
(P25, P75)]      
INR[M (P25, P75)] 1. 34 (1. 184.63) 1.84 (1.432 88) <0.001
PT[s,M (P25, P75)] 16.00 (14. 0049.00) 21. 70 (16.95^33.80) <0.001
SCr[umol/L,M(P25, P75)] 122. 40 (97. 70450. 50) 212. 20 (121.85-327. 05) <0.001
Meld 评分[M (P25,P75)] 16.00 (14. 0049.00) 29. 00 (21.00-38. 50) <0.001

3.5生存、死亡组患者肝硬化分期、并发症及Child分级比较

肝硬化3期患者死亡率30. 38%,肝硬化4期患者死亡率36. 84%。无消化道出 血患者死亡率29. 67%,有消化道出血患者死亡率46. 67%O少量/中等量/大量腹水 的死亡率分别为31.03%、35.44%、40%。患者肝硬化分期、消化道出血、不同程 度的死亡率比较差异均无统计学意义(均P>0. 05),见表3. 9。说明肝硬化分 期、是否合并消化道出血及不同程度腹水与患者死亡无显著关系。

3. 9生存、死亡组患者肝硬化分期、消化道出血、腹水程度比较

指标类别 生存组 死亡组 卡方值 P
肝硬化分期 3级 55 (52. 9) 24 (26. 1) 0. 625 0. 464
  4级 36(38. 1) 21 (18.9)    
消化道出血 64(58. 9) 27(32. 1) 3. 809 0. 051
  24(29. 1) 21(15. 9)    
腹水 少量 20 (19.4) 9 (9.6) 0. 511 0. 774
  中等 51 (52.9) 28 (26. 1)    
  大量 20 (18. 7) 8 (9. 3)    

 

未合并感染患者死亡率分别为13. 33%,合并感染患者死亡率39. 05%o无肝性 脑病患者死亡率28. 69%,有肝性脑病患者死亡率71. 43%o未合并低蛋白血症患者 死亡率22. 22%,并低蛋白血症患者死亡率45. 31%o Child分级A/B/C及的死亡率 分别为0%、19.67%、56. 90%o是否感染、有无肝性脑病、是否有低白蛋白血症、 Child分级的死亡率比较差异均有统计学意义(均PV0. 05),见表3. 10o提示患 者合并感染、低蛋白血症、肝性脑病后死亡率增加。

3. 10生存、死亡组患者感染、有无肝性脑病、低白蛋白血症、Child分级比较

指标 生存组 死亡组 卡方值 P值
感染 26(20. 1) 4(9. 9) 6. 785 0. 009
  65(70. 9) 41(35. 1)    
肝性脑病 87 (81.6) 35 (40.4) 10. 362 0. 001
  4 (9.4) 10 (4.6)    
续表
指标 生存组 死亡组 卡方值 P值
Alb <30 35 (42.8) 29 (21. 2) 8. 159 0. 004
  >30 56 (48. 2) 16 (23. 8)    
Child分级 A级 17 (11.4) 0 (5.6) 28. 215 <0. 001
  B级 49 (40. 8) 12 (20. 2)    
  C级 25 (38.8) 33 (19. 2)    

 

3.6肝硬化腹水AKI患者预后的危险因素分析

单因素分析结果显示 WBC、钾、BUN、SCr> TBil、Alb、PT、INR、HE、 感染、Child分级、Meld评分与肝硬化腹水患者急性肾损伤90天死亡有关(均P <0. 05),其比值比(odds ratio,OR)分别为 1. 185、2. 121、1. 115、1.014、1.861、 1.151、1.007、0.876、1.035、0.161、6.331、0. 244,余指标(性别、年龄、病 因、病程、血小板、钠、尿酸、腹水程度、有无消化道出血、肝硬化分期)与之 无关(均P>0. 05),见表3. llo

3. 11肝硬化腹水AKI患者预后危险因素单因素分析

变量 B P值 OR 值(95%C7)
WBC 0. 169 <0. 001 1. 185(1. 101, 1. 274)
0.752 0. 004 2. 121 (1.269, 3. 545)
BUN 0. 109 <0. 001 1. 115 (1.059, 1. 174)
SCr 0.014 <0. 001 1.014 (1.008, 1.020)
INR 0. 621 0.018 1.861 (1. 112,3. 112)
MELD评分 0. 141 <0. 001 1. 151 (1.093, 1.212)
TBil 0. 007 <0. 001 1.007 (1.003, 1.010)
Alb -0. 132 0. 001 0. 876 (0.810, 0. 948)
PT 0. 034 0. 046 1. 035 (1.001, 1.071)
HE 1.827 0. 003 0. 161 (0.047,0.547)
Child分级 1.846 <0. 001 6. 331 (2. 996, 13. 382)
感染 -1.411 0.014 0. 244 (0. 079, 0.750)
续表
变量 B P值 07?值(95%C/)
性别 0. 061 0. 898 1.062 (0.420, 2. 689)
年龄 -0. 010 0. 505 0. 990 (0. 962, 1.019)
病因 -0. 174 0. 302 0. 840 (0. 603, 1. 170)
病程 -0. 108 0. 636 0. 897 (0.573, 1.406)
血小板 0. 000 0. 887 1.000 (0. 996, 1.005)
0. 029 0.331 1.029 (0. 971, 1.091)
尿酸 0. 000 0.439 1.000 (1.000, 1.001)
腹水 -0. 053 0. 851 0. 948 (0. 546, 1.647)
消化道出血 -0. 730 0. 053 0. 482 (0.230, 1.009)
肝硬化分期 -0. 290 0. 430 0. 748 (0. 364, L 538)

为了了解众多因变量之间有无相关性及变量间的共变趋势,将上述差异有统 计学意义的变量进行共线性分析,以方差膨胀因子(Variance Inflation Factor,VIF) 作为共线性诊断指标,常以小于10为参照依据,值越大,相对而言其共线性问题 越明显,将指标纳入多因素分析时干扰越大,影响多因素分析结果的准确性。

INR、PT、Meld 评分的 VIF 值分别为 124.509、104.458、14.715,均 VIF>10,见 表 3.12o

3. 12肝硬化腹水AKI患者AKI预后危险因素共线性诊断分析

变量 B t sig VIF
WBC 0.016 2.806 .006 1.599
0. 061 1.400 .164 1.272
BUN 0. 003 .756 .451 1.890
SCr 0. 000 .861 .391 3.796
INR -0. 001 005 .996 124. 509
Meld评分 0.012 1. 115 .267 14. 715
TBil 0. 000 1.076 .284 3.889
Alb -0. 014 -2. 175 .032 1.308
续表
变量 B t sig VIF
PT (秒) 0. 000 020 .984 104. 458
HE 0. 249 2.348 .021 1. 120
感染 0. 006 .077 .939 1. 172

将INR、PT、Meld评分这三个因变量剔除,将剩余有意义的协变量(除外BUN 及SCr)行纳入多因素分析,发现WBC、钾、TBil、Alb、肝性脑病是肝硬化腹水 0患者急性肾损伤90天死亡的独立危险因素,见表3.13o

3. 13肝硬化腹水AKI患者AKI预后危险因素多因素分析

变量 B 尸值 OR 值(95%CZ)
WBC 0. 130 0.017 1. 139 (1.024, 1.266)
0. 839 0. 041 2. 3139(1. 035, 5. 173)
TBil 0. 009 <0. 001 1.009 (1.005, 1.014)
Alb -0. 204 0. 001 0. 815 (0.719,0.924)
HE -2. 009 0. 027 0. 134 (0. 023,0. 793)

第4章讨论

  1. 1 —般情况

4.1.1性别及年龄

肝硬化是常见的消化系统慢性疾病,由各类型肝病逐渐进展至终末期常需历 经数年至数十年时间不等,故患者诊断为肝硬化时已为中老年患者,正如本研究 所示,入组病人大于40岁以上者占94. 12%,患者平均年龄57. 35±12. 3岁。在性 别方面,本研究纳入肝硬化患者男女比例为4. 4:1,男性居多,我们猜测肝硬化发 病率存在性别上的差异。Terry等研究显示男性患者乙肝阳性率及滴度明显比女 性高,携带者HBV载量也是如此囚。而张水军等通过观察该院肝病患者性别分布情 况并建立了肝损伤模型,该研究显示HBV易感性及其免疫应答与性别及性激素关 系密切⑹。这两项研究初步说明肝硬化患者在性别上的确有差异表现,但一直以来, 此种差异产生的机制仍有待进一步研究。汪杰等研究指出内质网应激信号通路不 协调激活可能与肝病性别差异相关⑺。另外,男女性患者酒精摄入量差异也可能会 导致这一结果。

  1. 2病因

肝硬化的病因较多,有病毒性、酒精性、胆汁淤积、血吸虫及隐源性等,本研 究中乙型肝炎病毒感染者占43. 38%,位居第一,而第二位病因酒精性肝病占 26. 47%O研究结果与赵治凤等⑻对1400例肝硬化患者的病因研究情况一致,均提 示肝硬化最常见病因为乙型肝炎病毒感染,其次为酒精性肝硬化。原因分析如下: 第一、我国一直以来都是乙肝大国,自1992年起才全面推行疫苗接种,在此之前 的病毒感染患者基数大,因此现阶段进展为肝硬化患者的主要病因仍旧是乙型肝 炎病毒感染。第二、近年来,我国经济水平不断上升,居民消费水平提高、生活习 惯改变、含酒精饮品摄入增加,均使得酒精性肝病在肝硬化病因中的地位较既往 上升。患者长期酒精摄入过量或者一次性饮酒过量导致肝细胞损伤坏死、肝功能 损伤,机体防御机制破坏最终发展为肝硬化。这提示我们在临床工作中,不仅要加 强对于病毒携带者的长程管理,同时也不能忽视酒精性肝病患者的综合管理。

  1. 3病程

肝硬化患者均可发生AKI,本研究所示肝硬化确诊肝硬化时间1年以内患者 占50%, 1-5年患者占33. 82%, 5-10年患者占13. 24%, 10年以上患者占2. 94%,显 示肝硬化病程5年以内患者常见(83.82%) ,5年上患者少见(16. 18%)。欧洲 肝病协会⑼一项调查显示,肝硬化代偿阶段的5年生存率为84%,而进入晚期失代 偿后,其生存率大大减低,仅为14%〜35%。与本研究结果较为一致,这提示我们,肝 病患者应规律治疗、定期行健康筛查,早期发现肝硬化对提高其5年生存率也有 帮助。

  1. 2发病率及死亡率

AKI是终末期肝病患者最常见并发症之一,本研究显示住院肝硬化腹水患者 的AKI发病率33.50%,90d死亡率为33.09%。各分类:AKI I期、AKIII期、AKIIII 期及HRS-AKI的发病率和90d死亡率分别为:16.5%、4.93%、1.97%、10.10% 和8.96%、10%、37.5%、82.93%o HRS死亡率明显高于普通AKI患者,且随着 AKI分期越高死亡率越高。Vaz等人^的研究显示诊断符合ICA-AKI标准的AKI 患者中HRS占10.11%,该研究为前瞻性研究,其结果与本研究结果接近。而Arora 等印度学者2研究显示AKI的患病率为40.6%,其中HRS为23.8%。该研究纳入 T 175名失代偿肝硬化患者,其发病率高于本研究。原因可能是因为本研究纳入 失代偿期患者仅为肝硬化合并腹水病人,不包括无腹水失代偿肝硬化患者。 Gessolo等人血研究结果显示肝硬化相关AKI患者90d累计死亡率为27.7%。与 本研究的死亡率相比较而言稍低,可能与患者的肝硬化病因构成情况、并发症情 况、国内外医疗水平等差异相关。另有研究e表明肝硬化失代偿期患者HRS病 死率高达52%〜90%,未经治疗病死率高达100%o死亡率与本研究结果接近。由 此可见,肝硬化患者并发AKI后更容易引起死亡,我们在临床工作中要注重其预防 和早期诊治。

4.3生存与死亡患者实验室数据、各项评分及并发症的组间比较

两组临床资料比较结果显示血钠、WBC、BUN、Ser、TBil、INR、PT、 Meld评分、合并感染、Child分级、肝性脑病、低蛋白血症分别是肝硬化并AKI 的死亡危险因素,死亡组患者WBC、BUN、SCr> TBil、INR、PT、Meld评分、 Child分级显著高于生存组患者,合并感染、肝性脑病及低蛋白血症的AKI患者死 亡风险更高。史冬梅等人的研究丽显示肌酹值、低钠血症及Meld评分与AKI患 者预后相关。结果与本研究相似。将所有差异显著指标分类:白细胞计数代表是 否合并感染;NA、尿素氮与肌酹代表肾功能及水电解质平衡功能;总胆红素、 Meld评分、Child分级及有无合并肝性脑病反映肝功能;INR、PT代表凝血功能。 这说明患者的肝肾功能、NA代谢、凝血功能以及是否合并感染均会影响患者 AKI的预后。

4.4肝硬化腹水并AKI90天预后危险因素单因素分析

  1. 1单因素分析P<0. 05的协变量

本研究对所有可能对肝硬化腹水AKI患者预后造成影响的因素逐一进行回 归分析,其中有12项指标:白细胞、感染、钾、肌酉干、尿素氮、INR、PT、总胆 红素、肝性脑病、Child分级、Meld评分、低白蛋白血症,均PV0.05,提示这些协 变量均会对AKI患者90d预后造成影响。我们可以将上述指标分为俩大类,一 类为患者肝脏功能指标,如TBil、Alb、Child分级、Meld评分;另外一类则为 患者并发症情况,如感染、肝性脑病。具体分析如下:进入肝硬化中晚期后,患 者肝细胞各种功能显著下降,如蛋白合成、凝血因子合成、胆红素代谢紊乱以及 解毒功能下降等。患者胆红素代谢紊乱,血管内胆红素淤积,流经肾脏时易结晶 集合在肾小管,使得肾脏滤过及重吸收功能平衡破坏,出现肾损伤。此外,患者 发生肝硬化后,本身免疫力减低,加之脾亢至粒细胞减少易合并感染,且患者门 脉高压至腹腔细菌屏障作用下降、细菌移位,腹腔积液引流可能导致操作相关性 感染,这一系列的并发症及其之间的协同效应均会影响肝硬化腹水患者患AKI 的发生及发展,是该类患者90天预后的相关影响因素。徐强等人"研究发现以 下指标与肝硬化相关急性肾损伤30d死亡有关:原发性肝癌、白细胞计数、谷草 转氨酶、总胆红素、胆碱酯酶、INR、尿素氮、肌酊、肝肺综合征、去甲肾上腺 素、Meld、平均动脉压。与本研究结果有不同的地方,分析原因如下:1.患者纳 入标准不同,本研究入组患者为肝硬化腹水并发AKI患者,且不包括原发性肝癌患 者;2:观察指标设置不一样,如平均动脉压、肝脏酶学指标、肝肺综合征、去甲 肾上腺素均未纳入协变量;3.随访时间不同。

  1. 4. 2单因素分析P>0. 05的协变量
  2. 2. 1性别及年龄

本研究显示肝硬化腹水患者的性别、年龄均与AKI预后无明显相关。结果 与雷蕾和常晓红两项关于肝硬化AKI的研究一致呻9】。原因可能是:一、单中心 研究,入组样本量少;二、AKI患者机体应答或许在性别及年龄上有不同表现,但 对其预后的影响关键还是在于患者发病后的免疫功能。

  1. 4. 2. 2原发病因及肝硬化病程

原发病以乙肝肝硬化、酒精性肝硬化多见,与我国肝炎国情及酒精摄入情况 相关。入组患者肝硬化病程最长者30年,为母婴传播导致HBV感染。本研究并 未证明原发病及肝硬化病程与AKI预后相关,若将肝硬化病程这一指标改为患者 失代偿肝硬化的时长可能结果会不一样,但涉及到患者回忆偏倚,可能存在误差。

  1. 4. 2. 3血小板

PLT参与了炎症损伤过程,在其中发挥的作用是引导中性粒细胞活化,血小板 减低是慢性肝炎患者短期死亡的独立危险因素㈤叫 但本研究显示血小板计数与 AKI预后无关,可能是由于肝硬化晚期脾亢,PLT过多破坏,患者长期呈低血小板血 症状态,患者耐受性较强,从而对其预后无明显影响。

  1. 4. 2. 4 钠

本研究未能得出NA离子浓度影响肝硬化AKI患者预后这一结论。而Lee 等人図研究认为低钠血症与肝性脑病的发展及门脉高压的严重程度正相关。 Bossen等人⑹研究发现血清NA每降低lmmol/L,肝性脑病发生的风险就会上升8 个百分点。Janicko等人旳提出在失代偿期肝硬化患者中,血NA水平可作为急性肾 损伤最强的预测因子。上述研究与本研究所显示结果有所不同,原因考虑为:本 研究AKI的随访时间为期90天,低钠血症虽然会诱发AKI,但其预后与我们在临 床治疗过程中对于低渗状态纠正的积极性及应答情况关系更加紧密。

  1. 4. 2. 3 尿酸

Komendarek及Jala两项研究均提示:高尿酸血症与肾脏病的进展关系密 切"。王妍等人国对高尿酸血症(HUA)与AKI相关性的研究指出HUA是AKI 的独立危险因素。而本研究显示生存组与死亡组的尿酸值差异不显著,单因素分 析也显示尿酸水平对AKI预后无明显影响。可能与本研究实验设计相关,本研究 仅统计了患者的尿酸水平,未对高尿酸血症患者进行统计分析。

  1. 4. 2. 4 腹水

此次研究结果发现腹水程度、有无消化道出血以及肝硬化分期对肝硬化AKI 预后无显著影响。李耀威等研究阴发现腹水量与肝硬化HRS预后有关,可能作为 它的保护因素存在。这一结论于本研究结果不一致,原因可能是:第一、腹水分 类时有主观因素干扰,存在偏差;第二、李耀威的研究中患者71.43%是顽固性腹 水患者,本研究中仅对腹水进行了量的分类,为不足之处,这也提示我们在往后的 研究中对腹水分类不应单单考虑量,也应将其治疗是否应答纳入统计分析。

  1. 4.2.5消化道出血

本研究显示消化道出血对肝硬化患者AKI预后无显著影响关,原因可能是: 消化道出血主要是通过影响体循环灌注导致肾损伤。一般来说,未危及生命的消 化道出血,经过临床综合治疗后常得以纠正,而严重威胁生命的出血其本身就可能 导致患者死亡,统计学上不能与AKI所导致死亡进行区分,因此没有得出阳性结 论。

4.5肝硬化腹水并AKI90天预后危险因素多因素分析

多因素分析表明WBC、钾、TBil、Alb、HE是影响肝硬化腹水患者并发AKI90 天预后的重要因素。尹伟的研究呦发现INR、AKI有无治疗应答、总胆红素、白 蛋白均为AKI预后影响因素。王泽敏研究^发现TBil、血白蛋白、血钠浓度、 MELD评分、Child-Pugh评分均是影响肝硬化合并AKI预后的重要因素。本研 究与这两项研究结果大体一致,但WBC、INR、Meld评分及Child分级这四项指 标结果不同。原因如下:第一、WBC提示患者是否合并感染。Kakazu研究指出 肝硬化患者发生AKI与感染与否有着密切关系昭。机体免疫力降低、门脉高压肠 道通透性增加、细菌移位、炎症因子释放促进炎症反应等机制均参与其中。而尹 伟及王泽敏两项研究未纳入该指标。第二、INR、Meld评分为阴性:由于Meld 评分由患者病因、肌酹值、INR、胆红素等指标计算得来,在与这些指标一同纳入 共线性分析时提示存在互相干扰,对结果会有影响,故未在纳入多因素分析。第三、 血NA单因素分析为阴性,原因前文已说明,不再赘述。

综上所述,影响肝硬化AKI预后的因素可分为以下几类:一、炎症指标:白 细胞;二、肝功能指标:胆红素、低白蛋白血症;三、凝血功能指标:PT、INR。 四、并发症:肝性脑病、消化道出血;五:综合评分:Child分级、Meld评分。 肝硬化患者发生AKI尤其是HRS-AKI,预后差,生存率较肝硬化患者明显减低,因 此我们在临床工作中,不能单一的选择某一个指标评估肝硬化腹水合并AKI患者

预后,需联合多个指标进行综合评估O

 

第5章结论

  1. 肝硬化腹水患者,急性肾损伤发病率为 5%,并且AKI分期越高、 死亡率越高。
  2. 白细胞、钾、尿素氮、肌酹、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、 国际化标志值、肝性脑病、感染、Child分级、Meld评分等因素是肝 硬化并AKI患者90天预后的重要影响因素。
  3. 白细胞、钾、总胆红素、白蛋白、肝性脑病等因素是肝硬化并AKI 患者90天预后的独立危险因素。

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综述

肝硬化并AKI早期诊断的研究进展

摘要:肝硬化,单一或多个病因长期或多次反复作用引起的弥漫性肝损害,对人 体多系统均可能造成危害,患者会因其产生的严重并发症而死亡,急性肾损伤 (acute kidney injury,AKI)为失代偿肝硬化病患的常见并发症,死亡率高,且不同 病因引起的AKI需给予针对性的治疗,故而进一步了解肝硬化并急性肾功能损伤 的流行病学与发病机理,认识肝硬化并急性肾功能损伤的早期诊断生物学标志在 疾病治疗中意义重大,而本文则对相关内容进行综合阐述。

关键词:肝硬化并急性肾功能损伤;早期诊断;研究进展

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)-种肝硬化失代偿期患者常见的严重 并发症匕发病主要是由于血流动力学紊乱、肾毒性损伤与炎性反应,肾小管部位的 上皮细胞受损,从而降低GFR O肝硬化并AKI对其预后造成不良影响,30天病死 率是无急性肾损伤患者的10倍,早期诊断与治疗对降低患者病死率⑶,改善其预后 有着积极的影响,故而临床有必要更深入理解与认识肝硬化并AKI \

一、AKI的定义与分型

早在1996年就已提出了肾衰竭的定义后改称急性肾损伤,经过不断的临床实 践,其定义及分期数次更改,最新的2015年ICA管理意见未纳入尿量作为参照标 准,其定义为:2天内肌酉干值升高>0.3mg/dl (26.5umol/L);肌酉干值在1周之内较 基线值升高50%以上。AKI各分期诊断标准为:1期患者SCr升高 0.3mg/dl(26.5umol/L)以上或升为基线值的1.5-2.0倍以上2期:与基线相比血肌 酹值激增2・3倍;3期:与基线相比,SCr ±升3倍以上或肌酹值>4.0mg/dl (353.6umol/L)同时激增>0.3mg/dl (26.5umol/L)或作肾脏替代治疗。各分期治 疗无应答均需鉴别而HRS-AKI,其标准即:(1)确诊肝硬化、腹水;(2)符合 ICA-AKI诊断标准;(3)暂停利尿剂使用且输注白蛋白(lg/kg) 2天效果不显 著;(4)无休克;(5)当前或最近无应用肾毒性药物;(6)未发现结构性肾 损伤特征(包括:①无镜下血尿(>50个红细胞/高倍视野);②无蛋白尿 (>500mg/d);③肾超声检查正常;)囚。

通常情况下,AKI的种类按部位分主要有3类,即:①肾实质性:间质性肾炎、 肾小球肾炎、肾小管坏死(缺血或肾毒物)等引起AKI;②肾前性氮质血症:肾 灌注不足引起肾损害,小球或小管并未受损伤;③肾后性:病因为泌尿道梗阻心。 肝硬化病患任一分期AKI,均可能为肝肾综合征(HRS)。一直以来,HRS为被认 为是一种可逆、特殊的AKI,患者确诊肝硬化后,其全身动脉极度扩张引起肾血管 收缩,肾脏灌注减低,属于肾前性AKI⑼。传统观点认为它无肾脏组织结构损伤,故 而界定成功能性病变叫但最近Angeli11]提出HRS不可完全排除无潜在肾脏病变, 可能存在结构性的损伤,不局限于功能受损。肝肾综合征是排除性诊断,目前临床 诊断缺乏特异的实验室检查或体查症状。按其症状表现及病情进展的轻重缓急, 可分为急进型、渐进型,但新标准弱化了分型。

二、 流行病学

住院患者,已接受治疗的肝硬化病人仍有19%的概率发生AKI,而引起这种现 象最关键的诱因是肾前性AKI,可高达68%-o机体容量不足(过度利尿或腹泻、 胃肠道出血)、感染、应用血管扩张剂与其他引起肾血管收缩的现象(典型的即 非类固醇类抗炎药(NSAID)与静脉用造影剂均属于肝硬化患者继发AKI的关 键原因血。患者并发AKI严重影响预后,马来西亚马来西亚一中心的研究显示,合 并AKI的肝硬化患者,他们在住院期间的死亡率为13.3%,—年死亡率为34.8% AKI会随着肝硬化病程的发展,从而进一步发展或成为肝肾综合征^

住院肝硬化患者中,肝肾综合征(HRS)占比约17%-o 一项随访研究显示, 典型的病症多继发出现在出血或严重脓毒血症容量不足等现象之后「化肝硬化患 者合并HRS后,生存受严重影响,三个月的死亡率可高达80%〜100%^

三、 肝硬化患AKI的危险因素

住院肝硬化病患出现急性肾损伤(AKI)的概率高达20%・80%,同时相较于 非肝病者更易转变为肾衰竭,威胁到患者性命。现今肝硬化并急性肾功能损伤 (AKI)的危险因素探索始终是研究热点。其中王文娟^通过调查发现慢加急恂 亚急性肝衰竭、合并感染、糖尿病为肝硬化病患出现AKI的独立危险因素,且随 着病情的进展,进入AKI III期后死亡率更高,而I期并发了 AKI的患者经积极有 效治疗后恢复率可高达71.88%o宋平如在研究中认为肝硬化病患出现AKI并发 症的独立危险因素较多,主要包括低NA血症、疾病失代偿期、ACEI/ARB药物 使用、低白蛋白血症、感染等,在这些因素中,低钠血症使得肝硬化患者更易合并 AKI,原因是此类病患的精氨酸加压素分泌量激增,精氨酸加压素使得集合管主细 胞中水通道蛋白AQP2与细胞管腔膜相融,加大对水的重吸收,使得大量水储存于 患者体内得不到有效的排泄,引起稀释性低钠血症。康玮玮等凶通过研究发现肝硬 化病患需要根据病情进行钠摄入量控制,故而更容易产生低钠血症,低钠血症使得 有效循环血容量低下,为肾脏灌注造成影响,引起AKI。

四、肝硬化并AKI的生物标志物研究

全新AKI生物标志物来自一切能量化的参数,如尿液、血清或影像学资料, 因其取材便利,尿液变成可靠标志物寻找的有效来源。现今已找到众多生物标志 物,而中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C (Cystatin C,Cys・C)、 肾损伤分子(kidney injury molecule, KIM-1) > 卩・2微球蛋白(P-2 microglobulin,P2M) > N■乙駄■卩■氨基葡萄糖昔酶(N-acetyl-P-glucosaminidase, NAG)、白细胞介素・ 18(interleukin-18, IL-18)> 视黄醇结合蛋白((Retinolbinding protein, RBP)、al■微球蛋白(a 1 -microglobulin,a 1M)均属于其中较典型的生物标志 物,以下对此展开简要阐述:

(―)NGAL

NGAL是产生自中性粒细胞的一种蛋白质,它可以与明胶酶结合,其分子 量小,此蛋白主要为粒细胞于骨髓里逐渐成熟的这一过程所合成,能够在尿液内得 到释放。机体正常状态下,肾脏组织较少表达NGAL,肾缺血损伤后,一般在2h内, 肾小管升支粗段对其分泌激增,使得NGAL在尿液中的浓度上升他。因此,NGAL 作为预测因子,在AKI相关研究中常有出现。赵炜等人研究显示在肝硬化患者中, 患者发生急性肾损伤的NGAL浓度显著咼于未患病患者旳。张莹等研究称 NGAL的升高即预示AKI的发病「叫万敏婕等人的一项前瞻性研究指出中性粒细 胞明胶酶相关载脂蛋白是AKI进展、甚至是28d病死率的独立预测因素,该研究 纳入的是320名肝硬化患者丽。目前,由于其检验高特异度、灵敏度及可操作性, 在临床研究及应用较为广泛。

(二)Cys-C

Cys-C属于细胞外相当关键的半胧氨酸蛋白酶抑制剂,血清内胱抑素C浓度 不易受性别、年龄或肌肉含量等影响。CysC经肾小球滤过后,到达近曲小管被分 解与重吸收,但无分泌。正因如此,它比SCr更可以准确反映GFR,且不易受其他因 素干扰。目前该标志物与肾功能的关系研究较为全面、深入。王莉等人研究结果 显示血清胱抑素C浓度与肝硬化患者AKI病情严重程度正相关宓。童运涛等人 的研究显示在肝硬化合并AKI的病患中,CysC是可以被认为是一种评估AKI患 者病情、预后的标志物国内一项关于CysC诊断肝硬化患者AKI和HRS的 meta分析,纳入了 27个相关研究,合计2861例肝硬化患者,该研究分析结果显示, 在临床诊断肝硬化的患者中,胱抑素C可作为诊断AKI或HRS的可靠和有效指 标⑺。

(三) KIM-1

KTM-1属于一种I型细胞膜糖蛋白,主要是从近曲小管向尿液里分泌。有肾 损伤现象出现后,和其它已知肾损伤基因水平相比,KIM-1中mRNA水平升高更明 显,和NGAL相比更具特异性,和Cys-C相比检测效果更优,进行尿液里KIM-1检 测在早期AKI诊断中属于非常适宜的生物检测指标。研究显示外周血KIM-1在 肾损害的早诊及预测中有重要地位,能灵敏反映肝硬化患者早期肾损伤圖。易元杰 等人研究发现肝硬化患者,可以联合检测尿NGAL和肾损伤因子,用以预测患者早 期肾损伤叫

(四) B2M

卩2M为轻链主要组织相容性复合体I,存在极小分子量(11.8x103)的特点,所以 此蛋白可随意经肾小球过滤与基本上完全重吸收且得到肾近曲小管细胞的分解 代谢。对GFR反映灵敏。但因尿液里[32M含量并不稳定,所以处于PH低于6.0 以及室温下则会即刻降解,所以把卩2M含量作为AKI诊断生物标志物的研究准确 性仍有待论证,一般不单独使用其作为参考指标。目前R2M常与其他指标联合检 测,的研究中,联合检测患者的CysC及[32M,证明这俩者结合检测,可灵敏反映肾小 球滤过率,作为肾损伤检测指标昭。

(五)IL-18

IL-18主要为IL-1转变裂解酶形成的成熟的18 xlO3的蛋白质,属于了干扰 素诱导因子。IL-18经近曲小管分泌,存在于炎症、自身免疫性肾病、缺血再灌注 损伤、顺钠引起的肾毒性等一系列肾脏疾病里。康晓征等人的研究发现:L-FABP 和IL-18是失代偿肝硬化患者诊断AKI的新指标「叫 目前,IL-18与AKI的相 关研究较多,但肝硬化患者中的研究较少。因为IL-18在其他疾病中也有的不同程 度的升高,如:炎症性肠病、肺气肿、自身免性疫病、代谢综合征等昭。故IL-18 指标作为肝硬化患者AKI的早期诊断生物标志物,仍需有待全面深入研究。

(六)其他标志物

NAG、alM、RBP及其他生物标志物的与AKI相关的研究相关研究也是当 前的热点。但这些指标在临床应用中不同程度受限。NAG敏感性高但特异性差, 尿液里NAG活性容易受大量肾毒性物质、内源性尿素与重金属的抑制。alM在 尿液中相对稳定,一旦近曲小管功能出现异常现象,即便是无组织学损伤的早期同 样可将(I1M准确的检测出来,但其不足之处在于特异性有所欠缺。RBP易受体内 VitA不足的影响,被认定是肝硬化并AKI早期诊断的次选指标。

五、小结

AKI属于肝硬化失代偿期病患的常见并发症,肝硬化并AKI预后不佳,早诊断 早治疗相当关键。认识肝硬化并急性肾功能损伤病因、分期、早期诊断生物学指 标利于临床进行该疾病的治疗。在未来临床实践里,我们仍需需强化对肝硬化 AKI的认识,进行大样本、前瞻性、多中心临床研究,从而为肝硬化AKI病患进行 个性化诊治方案治疗供给更多参考依据。

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致谢

花开叶落时更替'童去老成知渐多。漫长而又短暂的研究生生活即将结束‘回 望这三年的求学历程,心中充满无限的感激之情,此刻更是生出不少的留恋。我 由衷的感谢一路上遇到的人'是他们指引我前行、帮助我认清自己、激励我继续 上进。

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