温清调肠方结合灌肠治疗寒热错杂型溃疡性结肠炎临床疗效观察论文

2021年1月19日17:01:08温清调肠方结合灌肠治疗寒热错杂型溃疡性结肠炎临床疗效观察论文已关闭评论

温清调肠方结合灌肠治疗寒热错杂型溃疡性结肠炎临床疗效观察论文

摘要

目的:观察温清调肠方结合灌肠治疗寒热错杂型溃疡性结肠炎的疗效。方法: 选择符合标准的60例UC患者,随机分为观察组30例,对照组30例,对照组予美 沙拉秦缓释颗粒口服(艾迪莎),观察组在西医基础治疗上加用温清调肠方结合灌 肠内外兼治,观察治疗8周后两组患者的改良Mayo评分、IBDQ量表、中医症状评 分的差异。结果:1)总有效率:经治疗后观察组总有效率100.0%,对照组总有效率 83.3% (才=3.491, FV0.05) ; 2)改良Mayo评分:治疗后观察组、对照组两组改

良Mayo评分、中医症状积分均小于治疗前(FV0.05),观察组改良Mayo评分小 于对照组(冬・3.803, 7=0.000),前后差值观察组显著高于对照组(/訣=8.41, P沪0.000) ; 3)中医症状积分:治疗后观察组中医症状积分低于对照组(冬・3.422, PV0.001),前后差值观察组高于对照组(/葩=7.558,尸差沪0.000) ; 4) IBDQ量 表评分:治疗后观察组IBDQ量表评分大于对照组(尸5.46, P=0.000),前后差值 观察组高于对照组(/塞沪・5.335,尸差沪0.000),观察组治疗效果优于对照组;5)复 发率:追踪随访3个月后温清调肠方结合灌肠联合美沙拉秦缓释颗粒组复发人数1 人少于单纯口服美沙拉秦缓释颗粒组复发人数4人,观察组复发率3.57%低于对照组 复发率13.79%O结论:温清调肠方结合灌肠联合西医基础治疗寒热错杂型UC临床 疗效显著,可显著降低改良Mayo评分、中医症状积分,降低复发率,在改善UC患 者临床症状,提高患者生活质量方面具有显著优势。

关键词:温清调肠方结合灌肠,寒热错杂型溃疡性结肠炎,UC

Clinical efficacy observation of wen qing tiao chang fang
combine enema in the treatment of cold and hot
complicated syndrome of ulcerative colitis

Postgraduate: Tutor Xue Jianxia Supervisor:Prof.Zeng Binfang

Abstract

Objective:To evaluate the clinical effect of wen qing tiao chang fang combine enema in the treatment of cold and hot complicated syndrome of ulcerative colitis. Methods: Sixty patients meeting the diagnostic criteria of ulcerative colitis were sele cted to participate in the trial,and were randomly divided into the observation grou p(30 cases)and the control group(30 cases).The control group received oral treatmen t with mesalamine sustained-release granules,and the observation group received trea tment with wenqingtiaochang prescription combined with enema on the basis of we stern medicine.The differences of modified Mayo score,IBDQ scale and TCM symp tom score between the two groups were observed after 8 weeks of treatment.Resul ts:l)total efficiency:After treatment,the total effective rate of the observation group was 100.0%,while the total effective rate of the control group was 83.3%(才=3.491, P<0.05);2)modified Mayo score:After treatment,the modified Mayo score and TCM symptom score of the observation group and the control group were all lower than before treatment(P<0.05) .The modified Mayo score of the observation group was 1 ower than that of the control group(Z=-3.803,P<0.001),the difference between the f ormer and the latter was significantly higher than that of the control group(/协回《 =・8.41,F必呦ce=0.000);3)TCM symptom score: After treatment,the TCM symptom s core was lower than that of the control group(Z=-3.422?P<0.001)?and the difference between the two groups was higher than that of the control group(/协558, Pece=0.000) 4)the IBDQ scale:After treatment,the IBDQ scale score was greater than that of the control group(戶5.46f=0.000),and the difference between the two groups was higher than that of the control group(^^re^=-5.335,尸必切ce=0.000).T o sum up,the treatment effect of the observation group was better than that of the control group.5)recurrence rate:After three months of follow-up,the number of relaps es in the wenqingtiaoechang formula combined with enema and mesalazine sustaine d-release granules group was 1 less than that in the simple oral mesalazine sustain ed-release granules group,and the recurrence rate in the observation group was 3.5 7% lower than that in the control group, 13.79%.Conclusion:Wen qing tiao chang p rescription combined with enema combined with basic western medicine in the trea tment of mixed cold and heat type UC has a significant clinical effect,which can s ignificantly reduce the modified Mayo score, TCM symptom score, reduce the recu rrence rate, and has a significant advantage in improving the clinical symptoms an d improving the quality of life of UC patients.

Key words:Wen qing tiao chang prescription combined with enema;cold and hot complicated syndrome of ulcerative colitis;

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种长期慢性疾病,为炎症性肠病 (Inflammatory bowel disease, IBD)的一种类型,病变部位局限于结直肠粘膜及粘 膜下层,结肠粘膜呈弥漫性、连续性慢性炎症性、溃疡性改变。近年来UC在全球 的发病率日渐增高,UC在欧洲、美国等地区发病率较高,约220万欧洲人和140 万美国人确诊患有该病⑴,由于发展中国家受工业化、城镇化发展的影响亚洲各国家 UC的患病率、发病率也在逐年增长⑵,我国UC的患病率大约为11.6/10万⑶,全球 UC发病率呈现快速增长的趋势,给社会带来沉重的经济负担。全球针对UC发病 的基础实验及临床研究众多,但该病目前病因尚不十分清楚,发病机制十分复杂, 多数专家认为与患者易感基因、生活环境、肠道菌群失调、免疫失调等密切相关, 尤其与肠道菌群失调及肠道免疫失调有密切关系,多项研究成果显示UC患者的粪 便微生物多样性、肠道微生物菌群的稳定性显著低于健康人群⑷。

UC患者以持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便、腹痛及里急后重感为临床特征, 临床治疗效果欠佳,临床转归多样,病人预后差。就目前文献⑸所报道的并发症 有关节炎、皮肤粘膜及眼部病变、中毒性巨结肠、消化道穿孔、血栓栓塞性疾病、 下消化道大出血甚至癌变等,更有大量研究用]表明UC患者结肠粘膜持续、反复 的炎症反应是结肠癌的危险因素,且结肠癌发生危险与UC病程和炎症侵犯的肠段 数量呈正相关⑹,结肠粘膜受炎症浸润区域内,任何类型的异型增生均可发展至 更高级别肿瘤,甚至进一步恶化形成癌症。

鉴于UC发病机制的不完全明确,目前临床治疗UC仅是对症治疗,无根本治疗 且疗效确切的药物,故UC目前的治疗目标仅是临床症状的诱导并维持缓解,针对 目前可能的发病机制衍生出的现代医学治疗方案包括:5-ASA.糖皮质激素、免疫抑 制剂、肠道菌群调节剂、生物制剂及手术切除治疗,还有最近研究火热的间充质干 细胞治疗等等,其中5-ASA因作用机制广泛,疗效较好作为UC治疗的基础用药。 UC的治疗方案在不断更新,但仍有许多UC患者达不到临床症状缓解及内镜缓解, 且UC—旦确诊,病人终身罹患难愈,需长期口服药物维持治疗,UC相关的临 床研究表明上述药物长期服用存在不同程度的副作用,如长期服用美沙拉秦会引 起患者肝肾功能的损害、粒细胞减少及再生障碍性贫血⑺;糖皮质激素长期服用 容易产生激素抵抗和激素依赖性,甚至造成库欣综合征、肾上腺皮质功能不全、 免疫力低下等问题冬 免疫抑制剂更是存在大量副作用和不良反应,如腹痛腹泻、 恶心呕吐等胃肠道反应,骨髓抑制,甚至引起胰腺炎等问题,间充质干细胞移植 治疗也存在移植排斥反应、临床安全性尚不稳定等方面的问题⑼。

近年来中医药治疗UC的基础实验及临床研究越来越多,许多临床研究表明中 医药能使UC患者的临床症状达到明显的临床缓解,且中医药治疗方法多样,疗效 肯定,毒副作用相对较小,中西医联合治疗更能协同西药增效减毒,甚至于长期服 中药调理后可暂停西药维持治疗。中医药治疗UC在提高UC患者生存质量、降低患 者住院率及手术率、预防并发症、延缓病情发展进度等多方面具有显著优势。2017 年《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见》中指出:中医药诱导轻中度UC达到 临床缓解的临床疗效与美沙拉秦制剂相当,且能明显改善患者腹痛、腹泻、黏液血 便及里急后重等临床症状,诱导临床症状缓解,促进黏膜愈合,提高患者生活质量; 中医治病注重整体观念和辨证论治原则,故中医药治疗UC患者注重根据病人证型 辨证论治讲究个体化治疗。

中医认为,UC病位在大肠,与脾、肾、肝三脏相关。UC患者发病非一朝一夕 之由,乃长期恣食膏粱厚味、酒食烧烤等辛辣刺激之品而饮食失节,又因生活工作 节奏快速而日夜作息规律紊乱、生活工作压力大,久而久之致使脾胃受损,水谷失 于运化酿生湿热,湿热积滞于大肠而发病,以脾肾亏虚为本,湿热瘀滞为标,治当 以寒热平调、辛开苦降、行气调血为准则,即苦燥寒凉之品清湿热,辛温之品温阳 通络,活血化瘀之品逐瘀通络,辛开苦降,行气调血,恢复气机枢纽脾胃的功能使 脾升胃降,从而使三焦气机通畅,恢复大肠传导功能。中医药临床治疗UC方法多 样,因UC病位在大肠,多数医家认为内服中药配合中药灌肠,使药物直达病所, 内外兼治更能快速诱导临床症状缓解,减轻肠道炎症反应,促进粘膜溃疡愈合。

UC在不同国家、种族、地区之间发病率不一,以欧美UC患病率最高,据 流行病学调查发现,我国以东南沿海、新疆为UC高发地区⑶,新疆是UC高发 地区这可能与新疆是多民族聚居地区及新疆常住居民独特的饮食习惯、生活环境 等多种因素有关[⑼。高峰[1°]等通过回顾分析新疆地区维汉两族UC患者的临床资 料表明新疆地区维吾尔族UC结肠镜检出率、全结肠炎发病率较高,且中重度 UC患者明显多于汉族。阿依努尔[11]采用病理对照研究用基因测序分析新疆维吾 尔自治区维吾尔族、汉族UC患者u(l, 2)岩藻糖转移酶Fucosyltransferase2(FUT2) 基因分布的差异性,结果表明等位基因A385T、G428A与UC发病有相关性,而 A385T在维吾尔族群体中与UC发病相关,G428A在汉族群体中与UC发病有相 关性。卢加杰等["I行问卷调查分析后发现新疆维吾尔族人群经常的牛奶摄入、油 腻的饮食习惯可能是UC发病的危险因素。

综上所述,UC因其发病机制复杂、无根本治疗药物、临床转归多样、病人 预后差、较高的癌变风险等因素是消化系统难治性疾病之一,已被欧洲结肠炎和 克罗恩病组织(ECCO)循证共识g认为其为终身性疾病,并且已经成为世界范围 内的公共卫生问题;此外UC —旦确诊终身服药维持治疗,UC治疗药物价格昂贵、 副作用多且存在耐药性,昂贵的治疗费用及身体的痛苦这种双重打击下久而久之会 导致患者精神心理状态的异常。新疆因其独特的人文地理环境是UC高发地区之一, 本地区UC患者众多,亟需疗效确切且经济的治疗方案,故而进行此次试验,采用 中西医结合治疗UC,使UC患者快速达到临床及内镜缓解,维持临床症状缓解,降 低复发率。导师曾斌芳教授根据多年临床经验、科研研究,总结了溃疡性结肠炎的 辨证论治思路,通过实践取得了较好的临床效果。本研究针对导师曾斌芳教授应用 温清调肠方结合灌肠联合基础西医治疗方案对寒热错杂型UC患者临床有效性和安 全性进行研究,为中西医防治UC提供临床数据,开辟更多的辨证思路。

研究内容与方法

1研究对象

收集2018年12月-2019年12月期间就诊于新疆医科大学第四临床医学院行肠 镜、病理检查确诊为溃疡性结肠炎且符合中医寒热错杂型证候的患者60例,按照随 机信封抽签分为观察组、对照组各30例。

2诊断标准

2.1西医诊断标准

(根据2019年美国胃肠病学院发布的成人溃疡性结肠炎指南《ACG Clinical Guideline:Ulcerative Colitis in Adults》⑹、2018年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意 见(2018年•北京)》网诊断标准),UC主要结合临床、实验室检查、影像学检查、 内镜和组织病理学表现进行综合分析,在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础 上做出诊断,结肠镜检查并黏膜活组织检查是UC诊断的主要依据。

(1) 持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身 症状,比如关节炎、虹膜炎、贫血等,病程多在4〜6周以上;

(2) 肠镜改变:UC病变从直肠开始,呈连续性、弥漫性分布的溃疡及糜烂, 镜下炎症表现分为轻、中、重度。轻度:红斑、黏膜充血和血管纹理减少;中度: 明显红斑、血管纹理消失,易脆糜烂接触性出血;重度:黏膜自发性出血、溃疡形 成;病程较长者,黏膜萎缩可导致结肠袋形态消失、肠腔狭窄,以及炎(假)性息肉。 伴巨细胞病毒感染者,内镜下可见不规则、深凿样或纵行溃疡,部分伴大片状黏膜 缺失。

(3) 病理表现(活动期):①固有膜内有弥漫性、急性、慢性炎性细胞浸润,上 皮细胞间有中性粒细胞浸润(即隐窝炎);②隐窝结构改变;③黏膜表面糜烂、浅溃疡 形成和肉芽组织;

(4) 领剂灌肠:①黏膜粗乱和(或)颗粒样改变;②肠管边缘呈锯齿状或毛刺样 改变,肠壁有多发性小充盈缺损;③肠管短缩,袋囊消失呈铅管样。

2.2中医诊断标准

溃疡性结肠炎根据其临床特点中医病名多归属于“久泻”、“肠潞”等,系脾 肾不足,湿热瘀滞大肠引起反复腹泻、黏液血便、腹痛及里急后重为主要临床表现 的病症。参照中华中医药学会脾胃病分会制定的溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意 见(2017)、消化系统常见病溃疡性结肠炎中医诊疗指南(基层医生版)(2019)[⑸。

诊断依据:参照泄泻《中医内科病证诊断疗效标准》[问

1)大便稀薄或如水样,次数增多,粘液脓血便,下利稀薄,夹有黏冻,可伴腹 胀腹痛等症;2)起病缓慢,病程较长,反复发作,时轻时重;3)饮食不当、受寒 凉或情绪变化可诱发。

寒热错杂证候:

1)大便稀薄,夹有赤白黏冻,反复发作;2)肛门灼热,腹痛绵绵,畏寒怕冷; 3)舌质红,苔薄黄,脉弦或细弦。

3病例选择标准

3.1纳入标准

  • 符合西医活动期UC诊断标准;
  • 符合中医辨证属寒热错杂证;
  • 年龄介于18・65岁之间,性别不限;
  • 参与试验患者知晓本次试验并志愿参加。

3.2排除标准

  • 有肠穿孔、中毒性结肠扩张等严重并发症的患者;
  • 合并严重的心脑血管疾病、结肠癌、直肠癌及肛门疾病发作的患者;
  • 重要临床资料与影像资料不全的患者;
  • 哺乳或妊娠期妇女、精神病患者;
  • 缺乏依从性的患者及未签署知情同意书的患者;

3.3剔除标准

  • 不能按知情同意书及医生医嘱规律服药的患者;
  • 被误诊为UC的患者;

3.4脱落标准

  • 参与本试验过程中出现严重并发症的患者,根据消化科副主任医师临床经 验判断需终止试验的患者;
  • 因受试患者个人原因导致资料记录不全、自动退出本试验的患者;
  • 参与本试验过程中自行购买并服用其他药物影响本试验疗效观察的患者;

4内容与方法

4.1研究方法

方法按照随机、平行对照试验设计。

4.2分组方法

观察组、对照组的治疗方案由新疆维吾尔自治区中医药研究院统计教研室按 excel随机数据编号装入信封由纳入本研究的60例患者抽签分成对照组、观察组。

4.3治疗措施

4.3.1对照组

美沙拉秦缓释颗粒:(500mg*10袋 商品名:艾迪莎Mesalamine Sustained Release Granules,注册证号H20100063),服用方案:口服,每日4次,每次lOOOmg,连 续服用8周。

4.3.2观察组

西医治疗基础上,联合温清调肠方结合灌肠:

温清调肠方:乌梅6g细辛3g桂枝9g黄连6g黄柏9g当归10g党参30g川椒3g 干姜3g制附子4g白头翁10g马齿觅30g仙鹤草30g阿胶10g (悻化)丹参30g

灌肠方:生大黄3g生牡蛎30g肉桂3g红花6g白头翁10g阿胶10g (丈羊化)

灌肠方中诸药材浓缩煎至200ml,药液温度与肠腔温度接近,约38°C左右,每 晚保留灌肠1次,灌肠时患者需注重体位,UC左半结肠的患者灌肠体位为左侧卧位, 全结肠患者需更换体位,先左侧卧位,后抬高臀部,改为胸膝位趴在床上,最后为 右侧卧位。灌肠注入药液时,最好使用类似于静滴方式,减轻对肠道的刺激,延长 药液在肠道保留的时间。

温清调肠方由新疆医科大学第四临床医学院药剂科应用免煎颗粒包装统一配制 成,早、晚2次餐后30min服用,灌肠方由药剂科应用自动煎药包装机统一煎制, 取汁200ml包装成袋,灌肠日一次。

4.3.3注意事项

嘱受试者治疗期间禁止服用有可能影响临床疗效观察的抗生素及其他治疗UC 的中西医药物,嘱患者保持心情愉悦,规律作息,嘱咐患者饮食方面禁忌火锅、川 菜、烟酒等辛辣之品,禁忌海鲜、冷饮、牛奶等寒凉之品,禁忌路边摊等不干净的 食品。

4.4观察指标

4.4.1观察指标评分判定标准

主要结局指标:UC主要症状及镜下粘膜表现评分即改良Mayo评分(《溃疡性 结肠炎中西医结合诊疗共识意见2017年》)

改良Mayo评分标准:

腹泻:0分-正常;1分-每天三3次;2分-每天3〜5次;3分-每天N6次;

脓血便:0分-无;1分-少量脓血;2分-中等量脓血;3分-多量脓血或便新鲜 血;

腹痛(VSA疼痛评分):0分-无痛;3分以下-轻微疼痛,能忍受;4〜6分- 疼痛并影响睡眠,尚能忍受;7〜10分-强烈的疼痛,疼痛难忍,影响食欲,影响睡 眠。

里急后重:0分-无;1分-轻度,便后消失;2分-中度,便后略减轻;

3分-重度,便后不减;

粘膜充血水肿:0分-正常;1分-轻度;2分-中度;3分-重度;

粘膜糜烂:0分-正常;1分-轻度;2分-中度,可伴岀血,周边明显红肿;3 分“重度,触之有明显出血,周边显著红肿;

粘膜溃疡:0分-正常;1分-散在分布,数量V3个,周边轻度红肿;2分-散 在分布,数量>3个,周边明显红肿;3分-分布多,表面布满脓苔,周边显著红肿;

次要结局指标:①中医症状积分;②IBDQ量表(《溃疡性结肠炎中西医结合诊 疗共识意见2017年》):评价UC患者的生活质量,是涉及UC患者全身、肠道症 状、社会及情感能力四个方面的32个问题调查量表,每个问题有7个备选答案,分 值范围介于32〜224分,IBDQ量表评分越高说明UC患者生活质量越高。

中医症状积分评价标准:

根据《胃肠疾病中医症状评分表》(中国中西医结合学会消化系统疾病专业委 员会,2010,苏州)切制定:

腹痛:0分-无;3分-轻微疼痛,发作次数少,1小时以内缓解;5分-疼痛频 繁,每日数次,3小时内可缓解,尚能忍受;7分-反复疼痛,持续时间大于3小时, 疼痛多呈绞痛,须口服止痛药。

腹泻:0分-正常;3分-大便稀软或稍澹,每天M次;5分-便澹,每天4〜5 次;7分-黏液便,每天>6次。

粘液血便:0分-;3分-偶见,量少(出血<50 ml),色微黑;5分-时见,量 中等(出血约50〜300 ml),柏油样;7分-常见,量较多(出血> 300ml),柏油样、质 稀烂。

里急后重:0分-无;3分:偶有里急后重,不影响情绪和生活;5分-经常有里 急后重,轻度影响情绪和生活;7分-每日持续有里急后重,严重影响情绪和生活。 4.4.2疗效评价标准

计算方法:疗效指数二[(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分]><100%; 临床疗效评定:参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年•北京)》 完全缓解:临床症状消失,内镜复查肠道黏膜基本正常或改良Mayo评分减少 >95%;

显效:临床主要症状基本消失,内镜复查肠道粘膜病变明显减轻或改良Mayo 评分减少>70%;

有效:临床症状有改善,内镜复查肠道粘膜病变有减轻或改良Mayo评分减少

>30%;

无效:经治疗后临床症状、内镜检查结果均无改善或病情加重或改良Mayo评分 减少V 30%;

5质量控制

参与本试验的60例UC患者均行电子结肠镜检查、大肠活组织病理检查及由本 专业医师结合患者临床症状体征、实验室检查确诊溃疡性结肠炎,由导师指导设计 试验流程,详细记录患者一般资料及试验治疗前后症状积分、肠镜表现、IBDQ评分 变化情况。

6研究流程图

1本试验研究流程图

Figure 1 The experimental study on the flow chart

7统计学方法

本试验所收集的临床数据用SPSS21.0统计学软件分析,计量资料先判断是否符 合正态分布、方差齐,若满足上述条件组间比较选择两独立样本/检验分析,若不满 足则选择两独立样本秩和检验即Wilcoxon检验、Mann-Whitney U检验;所有定性双 向无序数据采用才检验分析,定性单向有序数据采用非参数检验分析即Wilcoxon检 验、Mann-Whitney U检验;两组间比较分析结果若FV0.05则认为差异具有统计学 意义。

1患者基本情况比较

观察组、对照组男女例数经才检验分析才=0.268, H0.605,两组年龄经独立样 本t检验分析尸0.991,尸=0.326,两组病情轻重程度经Wilcoxon检验、Mann-Whitney U检验分析W=872, P=0.495,以上三组数据F均大于0.05提示两组在年龄、性别、 病情轻重程度方面无统计学差异具有可比性。

1两组患者一般临床资料比较

Table 1 Comparison of basic information of patients

组别 例数 年龄(岁) 性别 病情轻重程度
(兀 土s ) 轻度 中度 重度
观察组 30 46.37±11.71 17 13 10 15 5
对照组 30 43.27±12.51 15 15 9 13 8
p 0.326 0.605 0.495

2研究结果分析

2.1两组患者改良Mayo评分比较

观察组、对照组改良Mayo评分前后差值经独立样本/检验分析,观察组治疗前后 的差值显著高于对照组治疗前后的差值(/差值=8.41,尸差沪0.000);治疗后观察组改 良Mayo评分经独立样本Mann-Whitney U检验分析小于对照组(Z二3.803,7=0.000), 差异有统计学意义,表明观察组治疗效果优于对照组。

2两组患者改良Mo评分比较(x±s)

Table 2 Comparison of modified Mayo score between two groups ( x±s)

组别 改良Mayo评分 差值 统计值
治疗前 治疗后 t差值 P差值
观察组(n=30) 18.97±4.74 4.37±2.79 14.60±2.94 -8.41 0.000
对照组(n=30) 1& 10±4.94 9.30±5.38 8.77±2.40
Z -0.928 -3.803
P 0.354 0.000

观察组、对照组治疗前各症状积分及结肠镜下表现评分经Wilcoxon检验、Mann-Whitney U检验分析,尸均>0.05,差异无统计 学意义,说明两组数据有可比性,两组患者治疗后各症状积分及结肠镜下表现评分经检验分析尸均小于0.05,两组患者治疗前后各 症状评分差值经检验分析尸均V0.05,差异有统计学意义,表明观察组治疗效果优于对照组。

3两组患者各症状评分比较

Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups

症状 观察组(n=30) 对照组(n=30)
治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 W差值 P差值
腹泻 2.00 [1.00,3.00] 0.00 [0.00, 1.00] 2.00[1.00,2.00] 2.00[1.75,3.00] 1.00[0.75,2.00] 1.00[1.00,1.00] 717.0 0.001
便血 2.00 [2.00, 3.00] 0.00 [0.00, 0.00] 2.00[2.00,2.00] 2.00[1.00,3.00] 1.00[0.00, 1.25] 1.00[1.00,1.00] 609.5 0.000
腹痛 6.00 [5.00, 7.00] 2.00 [1.00, 2.00] 4.00 [3.75, 5.00] 6.00[4.00,7.00] 2.50[2.00,3.25] 3.00[2.00,3.00] 581.5 0.000
里急

后重

2.00 [2.00, 3.00] 0.00 [0.00, 1.00] 2.00 [2.00, 2.00] 2.00[2.00,2.00] 1.00[0.75,2.00] 1.00[1.00,1.00] 559.0 0.000
充血
水肿 3.00 [2.75, 3.00] 1.00 [1.00, 1.00] 2.00 [2.00, 2.00] 3.00[2.00,3.00] 1.50[1.00,2.00] 1.00[1.00,2.00] 709.5 0.001
糜烂 2.50 [2.00, 3.00] 0.50 [0.00, 1.00] 2.00 [1.00, 2.00] 2.00[2.00,3.00] 1.00[1.00,2.00] 1.00[1.00,1.00] 641.0 0.000
溃疡 2.00 [1.00,2.25] 0.00 [0.00, 0.00] 1.50 [0.75, 2.00] 1.00[1.00,2.00] 1.00[0.00, 1.00] 0.00[0.00,1.00] 727.5 0.003

2.2两组综合疗效

观察组、对照组治疗均对寒热错杂型UC有效,两组总体西医有效率为100.0%、

83.3%,两组疗效经才检验分析才=3.491, H0.026,尸小于0.05有统计学差异,即观 察组疗效优于对照组。

4两组患者西医综合疗效比较

Table 4 Comparison of comprehensive western medicine effect between two groups of patients

组别 例数 完全缓解 显效 有效 无效 有效率 Z2 P
观察组

对照组

30

30

1

0

22

5

7

20

0

5

100.00%

83.33%

3.491 0.026

观察组■对照组

2西医两组患者临床疗效程度对比图

Fig. 2 Comparison of clinical efficacy between two groups of Western Medicine

2.3两组患者中医症状积分比较

观察组、对照组中医症状积分前后差值经/检验分析,观察组治疗后的差值显著 高于对照组治疗后的差值(/差值二7.558,尸差值 =0.000);治疗后观察组中医症状总积 分经 Wilcoxon 检验、Mann-Whitney U 检验分析小于对照组(Z—3.422, P=0.001), 差异有统计学意义,观察组效果优于对照组。

5两组患者中医症状积分比较(x±s)

Table 5 Comparison of TCM symptom scores between the two groups

组别 中医症状积分 差值 统计值

治疗前 治疗后 t差值 P差值
观察组(n=30) 21.30±4.86 5.27±4.20 16.03±3.17
-7.558 0.000
对照组(n=30) 20.43±5.21 11.10±6.79 9.33±3.69
Z -0.553 -3.422
P 0.580 0.001

观察组、对照组治疗前中医各症状积分经Wilcoxon检验、Mann-Whitney U检验分析,尸均>0.05,差异无统计学意义,说明两组 数据有可比性,两组患者治疗后中医各症状积分经检验分析尸均小于0.05,且两组患者治疗前后中医各症状评分差值经检验分析户 均V0.05,差异有统计学意义,表明观察组治疗效果优于对照组。

6两组患者中医各症状积分比较

Table 6 Comparison of TCM symptom scores between the two groups

症状 观察组(n=30) 对照组(n=30)
治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值 W差值 P差值
腹泻 5.00[3.00,7.00] 0.00[0.00,3.00] 3.50[3.00,5.00] 5.00[4.50,7.00] 3.00[2.25,5.00] 2.00[2.00,3.00] 663.0 0.000
便血 5.00[5.00,7.00] 0.00 [0.00, 3.00] 5.00[4.00,5.00] 5.00[3.00,7.00] 3.00[0.00,3.50] 2.00[2.00,3.00] 609.0 0.000
腹痛 5.00[5.00,7.00] 3.00 [0.00, 3.00] 4.00[2.00,5.00] 5.00[5.00,7.00] 3.00[3.00,3.00] 2.00[2.00,3.00] 693.5 0.000
里急后重 5.00[5.00,7.00] 0.00 [0.00, 3.00] 5.00[4.00,5.00] 5.00[5.00,5.00] 3.00[0.00,5.00] 2.00[2.00,3.00] 597.5 0.000

2.4两组患者治疗前后IBDQ量表评分

观察组、对照组IBDQ得分治疗前后差值经/检验分析,观察组IBDQ评分差值 显著高于对照组(行沪5828, F差沪0.000),治疗后观察组IBDQ评分经独立样本 /检验分析高于对照组(尸5.335,尸=0.000),差异有统计学意义,表明温清调肠方 结合灌肠联合西医基础治疗比单纯西医治疗在提高UC患者生活质量方面更具优势。

7两组患者IBDQ评分比较(x±s)

Table 7 Comparison of IBDQ scores between the two groups

组别 IBDQ量表评分 差值 统计值
治疗前 治疗后 t差值 P差值
观察组(n=30) 148.2±17.64 186.80±13.50 38.60±13.76
-5.828 0.000
对照组(n=30) 149.6±19.57 167.30±14.74 17.73±13.97
统计量&) 0.291 -5.335
P 0.772 0.000

2.5两组患者病情复发情况

电话跟踪随访3个月,随访过程中观察组因受试者工作变动无法复诊造成失访2 人,对照组因受试者个人原因无法复诊造成失访1人;随访过程中观察组达到临床 缓解的UC患者复发1例,临床表现为大便频次轻度增加伴少量粘液,2・4次/天;对 照组达到临床缓解的UC患者复发4例,临床主要症状为大便频次明显增加伴少量 粘液血便,5・6次/天,时有腹胀、肛门坠胀感。如表8所示温清调肠方结合灌肠联合 美沙拉秦缓释颗粒口服连续治疗3个月后复发人数1人少于单纯口服美沙拉秦缓释 颗粒复发人数4人,观察组复发率3.57%低于对照组复发率13.79%,提示温清调肠 方结合灌肠联合美沙拉秦缓释颗粒口服更能维持UC病情缓解,降低复发率。

8治疗后复发情况

Table 8 Recurrence of the disease in the two groups

组别 例数 复发例数 复发率
观察组 28 1 3.57%
对照组 29 4 13.79%

3安全性指标

在温清调肠方结合灌肠治疗寒热错杂型UC的试验过程中,受试者生命体征相 对平稳,试验过程中无不良反应事件发生。

讨论

1现代医学治疗UC的困境

1.1研究背景

溃疡性结肠炎(UC)是全球难治的消化性肠道疾病之一,ECCO循证共识[⑶认 为其为终身性疾病。近年来UC在全球的发病率日渐增高,在欧洲、美国等地区发 病率高,大约为10〜20/10万,患病率可达100〜200/10万,约220万欧洲人和140 万美国人确诊患有该病[绚,由于亚洲发展中国家受工业化、城市化发展及受西方国 家饮食、生活方式等改变的影响,亚洲国家的年发病率大约为1.0〜2.0/10万,患病 率为4.0〜44.3/10万,我国UC的患病率、发病率也在逐渐增长Hl,我国的患病率大 约为11.6/10万㈤]。目前全球针对UC的基础实验及临床研究众多,但该病目前病因 尚不十分清楚,发病机制十分复杂,故目前临床治疗UC仅是对症治疗,治疗目标 是诱导并维持缓解,针对目前可能的发病机制衍生出的治疗方案包括:5-ASA.糖皮 质激素、免疫抑制剂、肠道菌群调节剂、生物制剂及手术切除治疗等等。

UC —旦确诊,终身罹患难愈,治疗效果难以预测,临床转归多样,就目前文献 所报道的并发症有关节炎、皮肤粘膜及眼部改变、中毒性巨结肠、消化道穿孔、血 栓栓塞性疾病、下消化道大出血甚至癌变。目前报道的文献中有多项基础实验及临 床试验提及UC患者凝血指标异常,某研究试验证明我国UC患者静脉血栓发生率高 达41.45/10万PH,其中提及ACUC患者血栓形成风险较高,故专家提出对住院患者 应行静脉血栓栓塞症VTE防治QI。故2018年2月中华医学会颁布《中国住院炎症 性肠病患者静脉血栓栓塞症防治的专家共识意见》㈡],鉴于此共识意见,众多专家 建议住院的UC患者视病情轻重程度予以低分子肝素预防静脉形成。此外UC还可进 一步进展为结肠癌,有研究表明UC患者结肠粘膜持续、反复的炎症反应是结肠癌 的危险因素,且结肠癌发生危险与UC病程和炎症侵犯的肠段数量呈正相关0],结 肠粘膜受炎症浸润区域内,任何类型的异型增生均可发展至更高级别肿瘤,甚至进 一步恶化形成癌症。

UC以交替发作缓解为临床特征,即该病结肠粘膜炎症、溃疡反复发作,并发症 多,复发率极高且存在一定的癌变风险故必须长期服用药物以稳定临床疗效,延缓 疾病的发展进度,目前UC的治疗药物虽能在一定程度上短期内缓解UC患者临床症 状,但却也存在不同程度的副作用,长期应用易出现耐药性等问题,且药物费用颇 高,这种身体痛苦及经济压力的双重打击必然会导致患者精神心理状态的异常。研 究发现UC患者更容易出现焦虑抑郁等双向情感障碍,也会出现睡眠障碍,严重影 响UC患者的生活质量。鉴于UC反复发作的慢性炎症性、溃疡性结肠粘膜变化、较 高的癌变风险、UC治疗药物价格的昂贵、副作用及耐药性等种种因素,使UC成为 了全球消化领域内棘手的疾病[25]。

1.2 UC的现代医学治疗

因UC发病机制的不完全明确,目前临床治疗UC仅是对症治疗,目前的治疗方 案包括:5-ASA,糖皮质激素、免疫抑制剂、肠道菌群调节剂、生物制剂及手术切除 治疗等等,UC的治疗方案随着医学、科技的进步在不断更新,但仍有许多患者达不 到临床症状缓解,且长期口服上述药物存在不同程度的副作用及易出现耐药性等问 题。此外,长期的腹痛黏液血便不仅使患者身体承受痛苦也给心理造成一定程度的 影响,高昂的治疗费用也给患者经济和心理造成巨大压力。

1.2.1药物治疗

(1) 氨基水杨酸制剂

氨基水杨酸类制剂是临床用于治疗UC的主要药物,临床最常用的药物有柳氮 磺胺毗噪(SASP)、美沙拉嗪(5-ASA)、巴柳氮、奥沙拉嗪,SASPa]是以前传统 治疗UC的药物,由磺胺毗噪和5-ASA经偶氮键组合而成,但因其含有磺胺类抗生 素易导致患者过敏和严重的胃肠道反应临床已很少应用;5-ASA不仅可抑制前列腺 素、白三烯等炎性介质的形成,还具有较强的清除氧自由基的作用,因其作用机制 广泛、疗效稳定而受到临床医生和患者的广泛青睐,ECCO组织发布的循证共识和 2018年我国炎症性肠病诊断与治疗共识意见均举荐5-ASA为治疗活动期轻中度UC、 维持缓解期UC的一线治疗用药,但长期服用5-ASA存在一定程度副作用0]如引起 肝肾功能损害、粒细胞减少症及再生障碍性贫血。曾有一项针对UC的Meta分析联] 表明口服5-ASA治疗活动期轻中度UC,近41.3%的UC患者临床症状得到缓解,但 却有33.0%的患者发生了不良反应。

(2) 糖皮质激素

糖皮质激素是急性重症性溃疡性结肠炎(ASUC)的一线用药,也是对5-ASA 治疗无效的UC患者的第二选择,其代表药物有:泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙、 布地奈德泡沫剂等各类激素,其他类型全身作用激素的服用剂量按相当于泼尼松剂 量折算0.75〜lmg/(kg d)o但众所周知长期应用糖皮质激素容易产生激素抵抗和激素 依赖性,造成库欣综合征、肾上腺皮质功能不全、免疫力低下等等问题。William^9] 等针对布地奈德泡沫剂灌肠治疗UC的一项研究表明应用布地奈德泡沫剂灌肠治疗 的UC患者近45.9%的人发生了不良反应。

(3) 免疫抑制剂

免疫抑制剂是糖皮质激素治疗UC患者无效或糖皮质激素依赖型UC患者的主要 用药。临床常用免疫抑制剂有:硫卩坐卩票吟、6■毓基卩票吟、环磷酰胺、环抱菌素、他克 莫司。临床常用药物硫卩坐卩票吟或6■毓基卩票吟等免疫抑制剂是难治性UC或激素依赖 性UC的备选治疗方案,其作用机制是溶解免疫活性细胞,阻断特异性免疫细胞的 分化,从而调节UC免疫失调。但有关UC的一项Meta分析显示硫卩坐瞟吟(AZA)、 6■毓基卩票吟(6-MP)治疗难治性UC的临床疗效范围为42%〜79%,且存在大量副作用 和不良反应卩1],如腹痛腹泻、恶心、呕吐等消化道反应,骨髓抑制、甚至引起胰腺 炎。

  • 肠道菌群调节剂

多项研究成果显示UC患者存在普遍性的菌群失调卩习,UC患者的粪便微生物多 样性、肠道微生物菌群的稳定性显著低于健康人群,鉴于此机制将肠道菌群调节剂 用于治疗UC取得了一定疗效。肠道菌群调节剂包括益生元、益生菌和合生元。这 些微生态制剂可增加正常菌群,抑制致病菌,阻止肠源性内毒素的产生和吸收,促 进正常营养物质的消化吸收。临床常用的药物有:双歧杆菌三联活菌胶囊、双歧杆 菌乳杆菌三联活菌片、乳果糖、地衣芽鞄杆菌活菌胶囊、双歧杆菌活菌胶囊、促菌 生、醋酸梭菌活菌片、双歧四联活菌片、乳酸菌素片等。针对双歧杆菌三联活菌胶 囊治疗UC的患者临床试验卩习表明:双歧杆菌三联活菌胶囊治疗UC患者可有效调节 UC患者肠道菌群,减轻结肠粘膜炎症反应,且不良反应少,安全性高。

近年来,粪便菌群移植治疗UC患者在全球炎症性肠病领域成为热点。粪便菌 群移植可以使UC患者肠道菌群的数量、种类及菌群比例结构重建,从而使肠道内 菌群的微生态达到平衡,从而缓解UC的临床症状。粪菌移植这种治疗方式在重建 肠道菌群中取得了良好的治疗效果,国外几项针对粪菌移植临床疗效的临床试验结 果表明粪菌移植可以有效治疗UC®],且可治疗难辨梭状芽鞄杆菌感染,疗效优于抗 生素[均。

  • 生物制剂及间充质干细胞治疗

价格昂贵的生物制剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多珠单抗、托法替尼虽 给终身难愈的重度或难治性UC患者带来一线希望,但相关临床试验疗效却并不显 著,且存在机会性感染(如肺结核、球鞄子菌病)、淋巴瘤、血液系统疾病等并发 症卩6]。针对生物制剂治疗UC的一项Meta分析旳显示阿达木单抗临床治疗中重度 UC患者其临床活动期缓解率范围波动于10%〜21%,维持临床症状缓解率仅为 23% 〜3 7%。

骨髓间充质干细胞在治疗各种血液系统疾病、肝硬化及自身免疫性疾病等多个 医学领域均取得了佳绩。间充质干细胞悶主要存在于结缔组织当中,具有强大的多 方向分化能力及调节免疫的能力。近年来国内外多项研究表明旳通过体外移植骨髓 间充质干细胞使之定居到受损的结肠粘膜表面可有效促进受损结肠粘膜愈合,但间 充质干细胞移植治疗存在移植排斥反应、临床安全性尚不稳定等方面的问题,且其 治疗费用昂贵难以达到临床广泛使用。

1.2.2手术治疗

UC大部分患者经内科保守治疗后病情得到有效控制,但UC进一步发展㈤]出现 危及生命的下消化道大出血、中毒性巨结肠、肠穿孔、结直肠癌等严重并发症时则 建议患者行手术治疗,标准的UC治疗术式为结直肠切除+回肠贮袋肛管吻合术或全 结直肠切除+回肠造口术[41]。但某些学者认为[421UC患者需行多次手术方可达到终极 痊愈,且手术治疗后死亡率偏高,达27%〜57%。此外手术切除全结直肠甚至肛门, 予以回肠造痿的治疗方案使UC患者日常生活随身携带造口袋严重影响生活质量, 增加心理负担,且造痿口存在脱垂、造口旁疝、造口感染等术后并发症。

1.2.3心理治疗

由于生物■心理■社会医学模式的普及,医学领域内越来越多的疾病的发生发展与 精神心理因素密切相关。国内外众多研究问表明UC患者大多数患有焦虑、抑郁双 向情感障碍,且UC病情的复发与患者心理障碍的严重程度有密切相关性。焦虑、 抑郁负面情绪与本病互为因果,二者恶性循环屮]。陈得良、王俊珊[45]等针对UC患 者焦虑抑郁与主要症状的相关性临床试验研究以UC患者为观察组,健康人群为对 照组,观察并比较两组的焦虑自评症状量表(SAS)、抑郁自评症状量表(SDS)情 况,试验结果表明:观察组SAS、SDS得分均高于健康人群对照组,UC患者观察组 焦虑、抑郁发生率分别为20%、43%,且UC患者观察组SAS、SDS得分与UC主要 症状评分具有相关性(PV0.05)。临床需告知患者UC为一肠道慢性疾病,保持心 情愉悦、严格控制饮食、规律作息可有效控制临床症状,减少疾病复发。UC患者伴 有严重抑郁、焦虑或双向情感障碍者,可通过严格的心理测评给予相关药物来辅助 调节情绪。

1.2.4规律饮食及作息治疗

清淡饮食、规律的生活作息习惯是防治UC的必要措施。UC病变部位在结直肠, 嘱咐患者平素饮食方面禁忌火锅、川菜、烟酒等辛辣之品,应忌食辣椒、芥末等辛 辣刺激食物,禁忌海鲜、冷饮、牛奶等寒凉之品,在疾病活动期不建议喝鲜牛奶及 乳制品,禁忌路边摊等不干净的食物,禁忌质地硬粘等难消化的食物,少吃粗纤维 食物,如韭菜、芹菜、萝卜等;疾病发作期应忌食生蔬菜、水果,可制成菜泥、果 汁、果泥等;不要用大块肉烹调,可用碎肉、肉末和蒸蛋羹等形式。生活方面避风 寒,适当添加衣物,规律作息时间,避免熬夜,避免过度劳累。

2中医药治疗UC的临床研究

近年来中医药治疗UC的基础实验及临床研究越来越多,许多临床研究表明中 医药能使UC患者的临床症状达到明显的临床缓解,且中医药治疗方法多样,疗效 肯定,毒副作用相对较小或中西医联合治疗时协同西药增效减毒,甚至于长期服中 药调理后可暂停西药维持治疗,而且中医药治疗在提高UC患者生存质量、降低患 者住院率及手术率、预防并发症、延缓病情发展进度等多方面具有显著优势。李军 祥教授指出中医药可从根本上治疗UC,长期服用中药调理可以从内部改善患者体 质,逐渐舍弃美沙拉嗪制剂。

一项针对评价青黛(Indigo NaturalisIN)治疗UC患者的临床疗效和安全性的多 中心随机双盲安慰剂对照试验证明[佝:第8周各剂量IN治疗组的临床反应率及粘膜 愈合率明显比安慰剂治疗组更高,l.OgIN治疗组及2.0gIN治疗组的临床缓解率明显 比安慰剂治疗组更高,而0.5gIN治疗组、l.OgIN治疗组、2.0gIN治疗组患者的第8 周Mayo评分改善程度明显比安慰剂治疗组更好;此外试验还表明各IN治疗组患者 治疗后拟杆菌丰度与健康对照人群相似,双歧杆菌丰度明显比治疗前增高,并且恢 复到健康对照人群水平。

陈晨、雷云霞等旳实验研究显示TNBS混合剂诱导的UC大鼠模型实验中,柳 氮磺胺毗噪(SASP)、地榆七柏汤灌肠均能显著修复大鼠结肠损伤粘膜组织创面且 地榆七柏汤优于SASP;此外SASP、地榆七柏汤均能明显降低大鼠疾病活动指数 (DAI)、大鼠血清中TNF-a> IL-8水平,实验证明地榆七柏汤疗效等同SASP。

MMPs是由结肠粘膜炎症细胞、基质细胞分泌,其能降解结肠粘膜细胞外基质, 导致UC溃疡形成和细胞外基质蛋白的水解从而造成粘膜组织结构破坏。王雪梅等跑 研究发现参苓白术散联合美沙拉嗪可显著降低血清中MMP・2、MMP-9的表达,抑制 结肠粘膜炎症反应,改善结肠粘膜通透性,修复肠道粘膜屏障,阻止肠道细菌、内 毒素进入血液循环。沈洪等在比较清肠化湿方与5-ASA (美沙拉嗪肠溶片)治疗UC 的临床疗效及安全性的基础实验及临床试验中结果显示:⑷]清肠化湿方能增强TNBS 诱导的UC大鼠结肠粘膜组织上occludin、claudin-l> ZO-1表达水平,从而加强结肠 粘膜连接的紧密性,尽可能修复肠粘膜屏障;此外清肠化湿方临床试验研究其作用 靶点为抑制NF・kBP0]的活化,其抑制NF・kB入核,延缓DC的成熟分化及抗原提呈 功能,同时也可阻止JAK/STAT3信号通路激活从而阻止STAT3磷酸化,减轻结肠 粘膜次级炎症反应链[刃。

众多基础实验及临床研究表明NF+B在UC的发生发展过程中起着重要作用di, TNF-a能诱导促炎基因和免疫调节基因的表达,在TNF-a启动子上存在着NF-kB结 合位点[利,NF—kB是细胞核中重要的蛋白质复合物,是一种重要的信息传导通路, 涉及机体炎症反应、免疫应答、细胞分化及凋亡等过程。UC患者机体内TNFf、NF -kB相互作用致使NF-kB过度活化,使得炎症反应持续存在从而使肠道上皮炎症 进一步加重,破坏肠黏膜屏障功能,加剧患者病情。实验研究证明乌梅丸网可使IL-10 的表达水平显著提高,使TNF-a> IL-6> IL-8表达水平显著降低,并能抑制NF・kB 的活化,从而控制炎症反应的产生,NF・kB可能是乌梅丸干预UC炎症反应的重要 信号通路之一[呵。

3祖国医学对溃疡性结肠炎的认识

UC根据其临床症状而言属于祖国医学“泄泻”、“久痢”、“脏毒”、“大瘟 泄”、“肠潞”、“滞下”等范畴,其病因纵观古今医籍阐述大致如下:《三因极 一病证方论》中提及“风停于肌睦后,乘虚入客肠胃,或下瘀血,或下鲜血,注下无 度,湿毒下如豆羹汁,皆外所因也”;《医宗己任篇•痢疾》更有“种种痢疾,总 由湿热入胃(肠)”;《景岳全书》有言:“若饮食失节,起居不时,以致脾胃受伤, 则水反为湿,谷反为滞,精华之气不能输化,乃至合污下降,而泻痢作矣,”又言 “因热贪凉者,人之常事也,过食生冷,所以致痢”;《证治汇补•痢疾》则言其 为“七情乖乱,气不宣通,郁滞肠间也导致发积物而成”。《景岳全书•泄泻》有 云:“脾弱者,因虚所以易泄,因泻所以愈虚,盖关门不固,则气随泻去,气去则 阳衰,阳衰则寒从中生,固不必外受风寒而始谓之寒也,且阴寒性降,下必及肾…… 所以泄泻不愈,必自太阴传于少阴,由脾伤肾,势必所然”。纵观古今诸家名医名 案及临床经验荟萃认为UC病位在大肠,以脾肾阳虚为本,湿热瘀滞为标,寒热错 杂,因感受外邪、饮食不节、情志失调等因素诱发或加重病情。

UC病位于大肠,与脾、肾、肝三脏相关。UC患者发病非一朝一夕之由,乃长 期恣食膏粱厚味、酒食烧烤等辛辣刺激之品而饮食失节,又因生活工作节奏快速而 日夜作息规律紊乱、生活工作压力大,久而久之致使脾胃受损,水谷失于运化酿生 湿热而湿热积滞大肠而发病,正如《明医指掌》曰“盖平素饮食不节,将息失宜, 以致饮食停积,气血俱伤,湿热熏蒸,化为秽浊”,《症因脉治•痢疾论》中亦言 “忧愁思虑则伤脾,脾阴既伤,则传输失职,日饮水谷,不能运化,停积肠胃之中”。

脾胃为后天之本,脾主运化水湿,脾胃虚弱则水湿不运,湿蕴中焦反困脾胃进 一步导致脾虚,脾虚与湿邪相互为病,脾虚湿盛日久不化则积热,即湿蕴而化热; 湿热壅滞,夹杂糟粕积滞入大肠,阻碍大肠气机,湿邪重浊粘滞,易阻碍肠腑气机 进一步加重气血运行受阻,大肠不能正常传导糟粕则导致气滞、瘀血、痰湿、湿热 等病理产物蕴积体内日久而酿生热毒、湿毒、瘀毒;毒邪内蕴,气血壅滞,血败肉 腐成疡,化为脓血而下利赤白为粘液脓血便。UC患者病情反复发作,病程缠绵,肾 为胃门之关,开窍于前后二阴,久泻不止必损及肾,如《景岳全书》言久泻则“气 随泻去,气去则阳衰,阳衰则寒从中生,固不必外受风寒而始谓之寒也,且阴寒性 降,下必及肾”,所以日久腹泻不愈,必自太阴传于少阴,由脾伤肾;此外脾阳不足, 阳虚生内寒,寒凝气机临床见腹部冷痛绵绵,喜温喜按;脾阳虚不能温煦肌肤而见 形寒肢冷;脾阳不足脾运胃纳失职则纳呆、忌食生冷寒凉之品;脾失运化,水反为 湿,谷反为滞,水谷不化下注大肠而见腹泻;中阳不足日久及肾,肾阳不足则火不 生土,脾肾阳虚见清晨腹部冷痛,如厕大便质地偏稀,故临床UC患者以脾肾阳虚 者居多。根据中医络病学说肠络是气血、津液运行之通道,可濡养肠腑,保证大肠 传导变化功能正常的纵横交错的络脉系统。

脾肾阳虚日久而肠络阳虚,津液输布、气血运行因阳气不足无力推动而运行缓 慢渐成瘀血、水湿,临床见反复腹泻、粘液血便;肠络瘀组,气血失和,新血不生, 恶血不行留置肠络导致肠络失于濡养而坏死加重病情。近年来多项临床试验研究表 明UC患者外周血和结肠病变组织血循环流速变慢,结肠粘膜血液灌流减少,结肠 粘膜组织细胞缺血缺氧加重病情;正是由于UC患者人群血液具有浓稠、粘滞性高 等特点,其发生静脉血栓的风险高于正常人群。故UC的治疗当祛湿清热通络,使 肠络不受熏蒸之苦;行气化瘀通络使肠络气血、津液运行正常,恢复大肠传导之功; 温阳荣络以通络,温补脾肾之阳使火旺土强,使气机恢复正常升降之职能,水谷精 微得以正常输布。此外脾胃失于运化,日饮水谷停滞于肠胃之间进一步酿生湿热、 热毒,当用川军、硝石等药使糟粕积滞得以下行,荡涤肠腑,推陈致新。

导师曾斌芳教授结合多年临床经验,提出本病病位在大肠,涉及脾、肝、肾三 脏,以脾肾阳虚为本,湿热瘀滞为标,治当以寒热平调、辛开苦降为准则,即苦燥 寒凉之品清湿热,辛温之品温阳通络,活血化瘀之品逐瘀通络,辛开苦降,行气调 血,恢复气机枢纽脾胃的功能使脾升胃降,从而使三焦气机通畅,恢复大肠传导功 能,且用药须清湿热不伤中焦之阳气,温中不助热,严格遵循“凡欲治病者,必先 常顾胃气,胃气无损,诸可无虑”之组方原则,提出以温清调肠方结合灌肠内外兼 治本病。

4温清调肠方结合灌肠方的立方依据及现代药理学研究

导师曾斌芳教授为全国第五批国家级名老中医,从事临床科研等工作30余年, 治疗UC临证经验丰富。导师曾斌芳教授治疗UC能结合仲景寒热平调学说及临床实 践辨证论治,并将药理作用比较明确的中药应用于温清调肠方和自拟灌肠方中,实 现传统医学与现代医学的密切结合,缩短病程迅速达到临床缓解,有效减少UC病 情的复发。

UC患者因反复腹泻、粘液脓血便日久而导致本病以脾肾阳虚为本,湿热瘀滞为 标,病情本虚标实、寒热错杂,用温清调肠方温补脾肾、清肠化湿、活血通络恢复 大肠传导功能,配合自拟灌肠方灌肠直达病所,温阳活血通络,清热解毒通腑,敛 疮生肌止泻内外兼治,取得了满意的临床疗效。方中乌梅酸涩而平,酸涩止泻,味 酸生津入肝经酸甘化阴而补肝体,重用为君药;黄连、黄柏味苦性寒,清热燥湿除 胃肠湿热;己木湿陷,木郁化热俱陷于大肠而魄门郁热而重坠,辅用苦寒之白头翁 清风木而泻相火,凉血止痢;再用酸寒之马齿觅解毒利湿、散血消肿促进肠络损伤 修复,现代研究证明阿马齿觅富含丰富维生素A可促进损伤结肠粘膜上皮细胞修复。

“水停心下而不行,则肾气燥,肾苦燥,急食辛以润之”,制附子、细辛、干姜、 川椒辛温以温补脾肾,使火旺土强而制水止泻;此外肠腑气血受阻日久成瘀入络, 恶血不行新血不生,桂枝温通血脉可活血通络,当归、丹参活血化瘀通络,破宿血 生新血;且当归、丹参亦可补血清风润木;粘液血便日久则阴血不足,脾肾亏虚则 气血生化无源,故以党参益气健脾,仙鹤草收敛止血、补虚,阿胶补血滋阴且止血, 实验研究证明Q7]阿胶有强大的补血作用,疗效优于铁剂。温清调肠方寒热平调、辛 开苦降、活血化瘀、益气养血标本兼顾。

肠腑气滞血凝与滞留之水谷胶着酿生湿热之毒,用大黄灌肠清热解毒、荡涤肠 腑为灌肠方之君药;辅用苦寒之白头翁清热解毒、凉血止痢:恶血不行凝滞于肠络 而下脓血,用辛温之肉桂、红花灌肠温通肠络而化瘀,辅以阿胶润肠止血补血,牡 蛎涩肠止泻、敛疮生肌,灌肠使药物直达病所避免胃肠道反应的同时提高药物浓度, 使病情更快的得到缓解。

温清调肠方化裁自《伤寒论》之乌梅丸,乌梅丸乃厥阴病之主方“又主久利”, 是仲景学说之辛开苦降、寒热平调之典范,乃当今治疗寒热错杂型UC之主方,乌 梅丸在临床试验及基础实验研究中广泛有效用于UC的治疗。有研究证实乌梅丸阿 可使IL-10的表达水平显著提高,使TNF-a> IL-6> IL-8表达水平显著降低,并能抑 制NF・kB的活化,从而控制炎症反应的产生,而NF・kB可能是乌梅丸干预UC炎症 反应的重要信号通路之一a】,研究证实NF-kB在UC的发生发展过程中起着重要作 用a】,在TNF-a启动子上存在着NF-kB结合位点⑹】,TNF-a能诱导促炎症和免疫调 节基因的表达,在TNF-a启动子上存在着NF-kB结合位点而NF-kB是细胞 核中重要的蛋白质复合物,是一种重要的信息传导通路,涉及机体炎症反应、免疫 应答、细胞分化及凋亡。TNF-a可促进NF-kB 度活化。UC患者机体内TNF-a> NF-kB互相作用最终致使NF—kB过度活化,炎症反应持续存在使肠道上皮炎症进 —步加重,破坏肠黏膜屏障功能,加剧患者病情。

乌梅,味酸涩性平,入肝脾肺及大肠经,可敛肺涩肠止泻,生津安蛔驱虫。《本 草拾遗》云乌梅可“调中止渴,除冷热痢”,《日华子本草》亦言其可“消酒毒、 涩肠止痢”,且搭配“建茶、干姜为丸,止休息痢”。明代《本草纲目》明言乌梅 可“敛肺涩肠,治泻痢,蛔厥吐利”。现代药理研究也证明昭乌梅中富含枸椽酸、 苹果酸,可有效抑制肠道多种致病菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等。何爱明di 等针对TNBS诱导UC大鼠的基础实验结果证实乌梅水煎液可使大鼠结肠组织中的 SOD活性升高,使MDA含量下降,使大鼠结肠粘膜组织炎症反应明显得到控制。

黄连,味苦性寒之品,入肝、心、胃、大肠经,功善清热燥湿,泻火解毒,可 除湿热止呕止泻,清君火治心烦不寐,清热毒而止血、消痈疔疮。《名医别录》云 黄连“调胃厚肠,主治久下泄濟、脓血”;《药性赋》有云黄连“泻心火,除脾胃 湿热;主肠潞,除肠中混杂之红,疗疮疡首尾俱痛”。现代药理研究表明阿黄连有 效成分小漿碱、黄连碱等有抗菌、抗病毒、抗炎、抗溃疡等作用。实验研究跑显示 2%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的UC小鼠模型中,黄连有效成分小漿碱组小鼠结肠 粘膜上皮组织Notch-K olfm4蛋白、Hes-1蛋白和mRNA表达水平显著降低,MUC2 蛋白>Math-l蛋白和mRNA表达水平显著升高,可有效抑制小鼠结肠粘膜炎症反应。

黄柏,苦寒之品,入肾、膀胱经。功善清热燥湿止利止带下,滋阴降火除骨蒸 止盗汗,以除下焦湿热最佳。《神农本草经》曰黄柏“主五脏肠胃中结热,黄疸、 肠潞,止泄痢”;《本草新编》言黄柏能“去肠风,止血痢” o黄柏经现代药理研 究表明其化学成分包括小槃碱、黄柏碱、黄柏酮等,黄柏有效成分黄柏酮冋经实验 研究证明可降低促炎因子IL-6的含量,抑制MCP-1的转录水平,从而发挥抗炎作用。

白头翁,苦寒之品,入胃、大肠经,功善清热解毒,凉血止痢。《长沙药解》 言白头翁“味苦,性寒,入足少阳胆、足厥阴肝经,清下热而止利,解郁蒸而凉血”;

《药性论》曰白头翁可“止腹痛及赤毒痢”;《伤寒蕴要》亦曰其“热毒下痢紫血 鲜血者宜之”。古人云肾欲坚,急食苦以坚之,痢下日久则下焦虚,亦当以纯苦之 剂坚之。白头翁味苦性寒之品,其苦能下泄,其寒能除热凉血,其辛能解散,乃散 热凉血行瘀之要药。现代药理研究表明阴其化学有效成分包含白头翁皂貳、鼠李糖、 白头翁素等有效成分,具有抗菌、抗病毒、抗阿米巴原虫、抗痉挛及镇静镇痛等作 用。

马齿觅,酸寒之品,入大肠、肝、脾经,可清热解毒利湿,散血消肿治热痢脓 血。《本草纲目》言马齿觅可“散血消肿,利肠滑胎,解毒通淋”,《生草药性备 要》亦云马齿觅可“治红痢症,清热毒,洗痔疮疳疔” o现代药理研究表明[69]马齿 觅具有丰富的维生素A,可促进结肠粘膜上皮细胞恢复正常功能,可促进受损结肠 粘膜的愈合。

制附子,辛甘大热,有毒之品,入心、脾、肾经,功善回阳救逆,补火助阳。

《本草备要》中曰附子“补肾命火,逐风寒湿”;《本草正义》亦云“附子,本是 辛温大热,其性善走,故为通行十二经纯阳之要药,外则达皮毛而除表寒,里则达 下元而温痼冷,彻内彻外,凡三焦经络,诸脏诸腑,果有真寒,无不可治”。现代 药理研究表明㈤]制附子有效化学成分包含乌头碱、乌胺、去甲乌药碱等多种成分, 具有抗炎类糖皮质激素样作用,有镇痛镇静、强心升压、提高心率等作用。

细辛,辛温之品,入心、肺、肾经,兼入肝胆经,功善祛风散寒,通窍止痛, 温肺化饮。其气温而烈,为足少阴肾温经之主药,医圣仲景以麻黄附子细辛汤以发 少阴之汗。《注解伤寒论》中提及“水停心下而不行,则肾气燥,肾苦燥,急食辛 以润之,干姜、细辛之辛以行水而润肾”;《长沙药解》言:“细辛,驱寒湿而荡 浊,最清气道,兼通水源,温燥开通,驱水饮而逐寒湿”。现代药理研究表明⑺]细 辛有效化学成分包含甲基丁香油酚、细辛酮、葛缕酮等,实验研究表明细辛挥发油 有抑菌、解热镇痛及局部麻醉作用,初步体外实验证实细辛对痢疾杆菌有抑制作用。

干姜,辛热之品,入脾、胃、肺经,功善温中逐寒,回阳通脉。《神农本草经》 言干姜可“温中,止血,治肠潞下痢”;《药性论》言干姜“主温中腹痛,消胀满 冷痢,病人虚而冷”;《本草正》言“下元虚冷而腹疼泻痢,专宜温补者,当以干 姜用之”;《本草纲目》中云“干姜,能引血药入血分、气药入气分,又能去恶养 新,有阳生阴长之意,故血虚者用之;凡人吐血、鈕血、下血,有阴无阳者,亦宜 用之”。现代药理研究表明[72]干姜化学有效成分包含6■姜烯酚、6■姜醇、姜油酮等, 具有抗炎抗菌、抑制血小板凝集及抑制环脂氧合酶的合成等作用。

川椒,辛温之品,入脾、胃、肾经,功善温中散寒,除湿止痛,杀虫止痒。《本 草纲目》云川椒可“散寒除湿,解郁结,温脾胃,补右肾门,杀蛔虫,止泄泻”。 现代药理研究证明⑺]川椒有效化学成为包含犍牛儿醇、柠檬烯、枯醇等,具有双向 调节肠蠕动、抑制ADP诱导血小板聚集、驱虫抑菌、局部麻醉及镇痛作用。

桂枝,辛甘温,入肺、心、膀胱经,功善发汗解肌,温通静脉,助阳化气,平 冲降气。《长沙药解》云桂枝“入肝家而行血分,走经络而达荣郁”能“升清阳之 脱陷,降浊阴之冲逆”;《本经疏注》言桂枝能“立中州之阳气,疗脾胃虚寒而腹 痛”。现代药理研究表明[74]桂枝有效化学成分包含桂枝醛、苯甲酸汴酯等,桂枝提 取物具有抗菌、抗病毒及利尿作用。

当归,味甘辛,性温,无毒,入肝、心、脾经,功善补血活血、调经止痛、润 肠通便。《药性赋》云当归“其用有四:头止血而上行,身养血而中守,梢破血而 下流,全活血而不走”;《日华子本草》云当归“治一切风,一切血,补一切劳, 破恶血,养新血及主癥癖”;《长沙药解》言当归味苦、辛,微温,入足厥阴肝经。 养血滋肝,清风润木,起经脉之细微,回肢节之逆冷,缓里急而安腹痛,奔豚须用, 吐蛔宜加,寒疝甚良,温经最效。现代药理研究表明⑺]其有效化学成分包含亚丁基 苯酉太、邻竣基苯正戌酮、亚油酸、藁本内酯、阿魏酸等多种成分,具有双向调节子 宫平滑肌、抗心律失常、增加冠脉血流量、抑制血小板聚集及纠正贫血等作用。

丹参,苦微寒,入心、肝经,功同四物.能去瘀以生新.性平和而走血,功善 祛瘀止痛、活血通经、清心除烦。《神农本草经》云丹参“主心腹邪气,肠鸣幽幽 如走水,寒热积聚,破症除頫,止烦满,益气”;《日华子本草》亦云丹参“养神 定志,通利关脉,排脓止痛,生肌长肉,破宿血,补新生血,恶疮疥癣,瘻赘肿毒, 丹毒”。现代药理研究表明西其有效化学成分包含丹参酮、丹参新醍、丹参二醇、 丹参酮II・A磺酸钠等多种成分,具有保护缺血心肌、改善心肌收缩力、舒张冠脉、 抗血小板聚集等作用。一项针对[77]丹参注射液联合西医基础治疗方案治疗UC的临 床疗效及安全性的系统评价结果表明丹参注射液联合西医基础治疗能有效控制UC 患者的临床症状,提高有效率,且比单纯西药治疗在改善UC患者结肠患者凝血功 能、降低PLT、FIB,提高MPV等方面更具优势,且无不良反应事件。

仙鹤草,苦涩平,入心、肝、脾经,功善收敛止血、止痢、截疟、解毒。仙鹤 草味苦性平,功擅止血,能治各部位出血病症,无论寒热虚实皆可应用,作用显著 《百草镜》云仙鹤草可“下气活血,理百病,散痞满,痢,肠风下血”。现代药理 研究表明四其有效化学成分包含仙鹤草素、仙鹤草内酯、仙鹤草酚等多种成分,具 有抗肿瘤、显著杀虫、抗炎抗菌抗病毒及双向调节循环系统等等作用。

党参,甘平之品,入脾、肺经,功善补中益气,健脾益肺。《中药材手册》云 党参“治虚劳内伤,肠胃中冷,滑泻久痢”;《本草正义》亦云“党参力能补脾养 胃,润肺生津,健运中气,本与人参不甚相远,其尤可贵者,则健脾运而不燥,滋 胃阴而不湿,润肺而不犯寒凉,养血而不偏滋腻,鼓舞清阳,振动中气,而无刚燥 之弊”。现代药理研究表明卩9]其化学有效成分包含党参多糖、党参貳、党参碱及多 种氨基酸成分,具有增强免疫力、镇静镇痛、改善微血管血液循环等作用。

阿胶,味甘平,性微温,入肺、肝、肾经,功善补血滋阴,润燥,止血。《本 草纲目》云阿胶“疗肠风,下痢,和血滋阴,除风润燥”;朱震亨曾言阿胶“久嗽 久痢,虚劳失血者宜用”;成无己曾云“阴不足者,补之以味,阿胶之甘,以补阴 血”,杨士瀛曰“阿胶乃大肠之要药,有热毒滞留者,则能疏导,无热毒滞留者, 则能平安”。现代药理研究表明旳其有效化学成分为明胶蛋白水解可产生甘氨酸、 谷氨酸、精氨酸等多种氨基酸,具有显著升高血红蛋白、红细胞抗失血性休克作用, 补血作用优于铁剂;还可调节钙离子代谢等作用。

肉桂,辛甘大热之品,入肾、脾、心、肝经,功善补元阳,暖脾胃,除积冷, 通血脉。《本草经疏》云肉桂“味厚甘辛而大热,治命门真火不足,阳虚寒动于中”, 肉桂味甘辛,性热,其甘入血分,其辛能横走,其热则通行,故能行气血。现代药 理研究表明阙其有效化学成分包含桂皮油、桂皮醛、乙酸桂皮酯、乙酸苯丙酯等, 具有中枢镇静镇痛、抑制ADP诱导血小板聚集、降压、杀菌、促进肠蠕动等作用。

红花,辛温之品,归心、肝二经,功善活血通经,散瘀止痛。《本草衍义补遗》 云“红花,破留血,养血”;《珍珠囊补遗药性赋》亦云“红花,味辛,性温无毒, 阳也,其用有四:逐腹中恶血,而补虚之血,除产后败血,而止血晕之晕”;《本 草经疏》亦云“红蓝花,乃行血之要药”。《本草经解》云“腹内恶血不尽绞痛, 皆血寒不行,红花辛温活血,辛温则散而痛可解也”。现代药理研究剛表明红花有 效化学成分包含红花黄色素、红花貳、红花素、红花油等多种有效成分,具有抑制 心脏、增加冠脉血流量、扩张血管、降压、兴奋子宫、降低血清胆固醇等作用,实 验研究证实红花黄色素能显著抑制ADP诱导的血小板聚集,延长凝血酶原时间。

牡蛎,味咸平,性寒,入肝、胆、肾经,功善重镇安神、潜阳滋阴、软坚散结、 收敛固涩。《本草纲目》云牡蛎“化痰软坚,清热除湿,止心脾气痛,痢下,赤白 浊,消疝瘟积块,瘻疾结核”;《珍珠囊补遗药性赋》亦云“其用有四:男子梦寐 遗精,女子赤白崩中,荣卫往来虚热,便滑大小肠同” O现代药理阿研究牡蛎有效 化学成分包含碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氧化钙等多种有效成分,具有中和胃酸、 降低血糖、增强免疫力、保肝抗肿瘤等作用。

生大黄,苦寒之品,入脾、胃、大肠、肝、心包经,功善泻热毒、破积滞、行 瘀血通经。《神农本草经》言大黄可“下瘀血,寒热,破症瘟积聚,留饮宿食,荡 涤肠胃,推陈致新,通利水谷,调中化食,安和五脏”;《长沙药解》言大黄“入 足阳明胃、足太阴脾、足厥阴肝经,泻热行瘀,决壅开塞,下阳明治燥结,除太阴 之湿蒸,通经脉而破癥瘟,消痈疽而排脓血”,又“大黄苦寒迅利,泻热开瘀,决 壅塞而通结闭,扫腐败而荡郁陈,一切宿食留饮,老血积痰,得之即下,心痞腹胀, 胃结肠阻,饮之即通,湿热瘀蒸,非此不除,关窍梗塞,非此不开,荡涤肠胃之力, 莫与为比,下痢家之停滞甚捷”。现代药理研究表明昭大黄有效成分包含大黄酚、 大黄酸、芦荟大黄素、大黄酸蔥酮■番泻貳A等有效成分,具有增加血小板促进血液 凝固而止血作用,有促进胆汁分泌、排胆道结石、抗炎抑菌、降低血清胆固醇等作 用。

温清调肠方及自拟灌肠方从现代药理学研究分析入手方中诸药具有抑制炎症反 应、抑制血小板聚集、调节免疫应答等多方面作用,诸药共同发挥抗炎、抑制血小 板聚集、调节免疫应答、促进粘膜愈合等作用;而中医辨证认为UC寒热错杂,脾 肾阳虚为本,湿热瘀滞为标,上述诸药苦燥寒凉之品清湿热,辛温之品温阳通络, 活血化瘀之品逐瘀通络,辛开苦降,行气调血,寒热平调,恢复气机枢纽脾胃的功 能使脾升胃降,从而使三焦气机通畅,恢复大肠传导功能。

从现代医学的角度分析,本病发病与结肠粘膜反复炎症、肠道免疫调节紊乱有 关,故在运用中药清热燥湿,温补脾肾的基础之上,联合美沙拉秦缓释颗粒抗炎, 快速缓解症状,中医辨证论治结合西医达标治疗,既发挥西药抗炎、调节免疫对症 治疗又发挥中药制剂多组分、多靶点的特点,根据UC病情严重程度、范围变化, 辨证论治,更能达到深度缓解的治疗目标,且中西医结合治疗能减少患者一定的经 济压力和社会的经济负担,节约社会医疗资源。

5本次研究结果分析

本试验研究共招募60例患者志愿参加,按照随机信封抽签分为对照组、观察组, 每组各30人,两组受试患者一般资料经统计学软件分析后无统计学差异,基线水平 相同具有可比性。连续治疗8周后观察组、对照组改良Mayo评分、中医症状积分均 低于治疗前,而观察组改良Mayo评分、中医症状积分较对照组低,IBDQ量表得分 则高于对照组,表明温清调肠方结合灌肠联合美沙拉秦缓释颗粒比单用美沙拉秦缓 释颗粒在改善UC患者临床症状、镜下表现、生活质量等方面更卓越。治疗结束后 随访患者3月余,随访过程观察组病情再次发作者1人,复发率3.57%,对照组病情 复发者4人,复发率13.79%远远高于观察组,表明温清调肠方结合灌肠联合美沙拉 秦缓释颗粒比单用美沙拉秦缓释颗粒复发率更低。

中医辨证认为UC寒热错杂,脾肾阳虚为本,湿热瘀滞为标,温清调肠方及自 拟灌肠方用苦燥寒凉之品清湿热,辛温之品温阳通络,活血化瘀之品逐瘀通络,辛 开苦降,行气调血,寒热平调,恢复气机枢纽脾胃的功能使脾升胃降,从而使三焦 气机通畅,恢复大肠传导功能。温清调肠方结合灌肠清热燥湿,温阳活血通脉,联 合美沙拉秦缓释颗粒抗炎,快速缓解症状,中医辨证论治结合西医达标治疗,既发 挥西药抗炎、调节免疫对症治疗又发挥中药制剂多组分、多靶点的特点,根据UC 病情严重程度、范围变化,辨证论治,更能达到深度缓解的治疗目标,且中西医结 合治疗能减少患者一定的经济压力和社会的经济负担,节约社会医疗资源。

本研究中西医联合治疗UC取得显著疗效,但由于时间和条件的限制,在本次 研究中,病人的样本量小,来源单一,仅能以临床疗效作为评判标准,不能更加准 确地从药物动力学方面来评价温清调肠方结合灌肠方的疗效,期望在以后的研究中 能进行基础实验研究成果以进一步明确温清调肠方结合灌肠的作用靶点及相关的信 号转导通络。故着重从临床研究和基础研究两个方面来探索其机制与疗效成为我以 后努力研究的方向。

小结

1温清调肠方结合灌肠联合美沙拉秦缓释颗粒比单用美沙拉秦缓释颗粒在改善 UC患者临床症状、镜下表现、生活质量等方面更卓越,复发率更低。

2临床上UC患者以寒热错杂证居多,本试验所用温清调肠方衍生自经方乌梅 汤,延续仲景寒热平调、辛开苦降之组方思想来治疗寒热错杂型溃疡性结肠炎,取 得了令人满意的疗效。中医辨证论治结合西医达标治疗,既发挥西药抗炎、调节免 疫对症治疗又发挥中药制剂多组分、多靶点的特点,且中西医结合治疗能减少患者 一定的经济压力和社会的经济负担,节约社会医疗资源。

致谢

时光如梭,三年的时光匆匆流过,在此期间收获和成长良多,感慨万千,发现 在这研究生求学的道路上需要感谢的人有很多。首先我要衷心的感谢我的导师曾斌 芳教授,三年期间的言传身教,让我更加深刻体会到作为一位医务工作者的责任和 担当,导师的悉心教导和谆谆教训,让我在对中医辨证思维方面有了深入的理解! 其次感谢新疆医科大学第四临床医学院给了我理论联系实际的机会,让我有丰富的 实践机会。让自己不仅在学术上有所突破外,还在专业技能上得到了很大锻炼和提 咼。

感谢我亲爱的同门们:项玉、邓密琴、吴杨、刘志奎等人平时对我生活中各方 面的帮助和理解,同时感谢同学们:常春雷、王丽、雷明红、任红红、任小军、古 丽、海琳娜等同学给我很大鼓励,俗话言三人行必有我师,与他们相处的三年时光 让我变得愈发优秀与卓越,更快的提升自己。

同时在生活上,也要感谢我的朋友隋学佳的包容与理解,因为你对我的关心, 让我度过了很多难关,在论文写作上也给了很大的帮助。

最后感谢我的父母和家人,正是有了你们的无私奉献和全力支持,才能使我在 求学路上坚定不移的前进。感谢你们多年来对我的理解和付出。

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体温:口 °C 呼吸:□□次/分 静息心率:□口□次/分 心律:口

齐□不齐 血压:□□□/□□□ mmHg

系统体格检查是否已做?是请填写下表 否请立即补作体检
正常 异常(请详述)
头颅
心肺
肝脏、腹部
皮肤
四肢
其他阳性体征
如以上任何一项异常具有临床意义,请再记录于诊断项“其它疾病”

诊断

西医诊断:UCD 其他:□无 □有(请详述)
1
2
中医诊断:大痕泄口

寒热错杂型

其他证候:□无 □有(请详述)
1
2
病变范围
病程
严重程度分型

 

中医证候评分表(表2・1)

症状 无(0) 轻度⑶ 中度(5) 重度(7) 分值 合计
大便稀澹 □大便稀软或稍 澹,每天W3次。 EI便澹,每天4 —5次。 □粘液便,每天>6 次。
黏液血便 □偶见。 □时见,量少。 □常见,量多
腹部疼痛 或不适 □每天偶有腹胀 满或疼痛,1小时 内可自行缓解。 □每天经常腹 胀满或疼痛,程 度可忍受,持续 1-3小时才缓 解。 □明显感腹胀满 或疼痛,每次持 续>3小时,程度多 不能忍受,服药后 才能缓解
里急后重 □每日偶有里急 后重,不影响情绪 和生活。 □每日经常有 里急后重,轻度 影响情绪和生 活。 □每日持续有里 急后重,严重影响 情绪和生活。

临床疗效评价表表2-2

受试者改良Mo评分观察表

项目 1分 2分 3分
腹泻 <3 次/d 3-5 次/d <6 次/d
脓血便 少量脓血 中等量脓血 多量脓血或便新鲜血
里急后重 轻,便后消失 中等,便后略减轻 重,便后不减
充血水肿 轻度 中等度 重度
中等度,可伴有出血,周 重度,触之有明显岀血,
糜烂 无或轻度 边明显红肿 周边显著红肿
无或散在分布,数量V3 散在分布,数量〉3个, 分布多,表面布满脓苔,
溃疡 个,周边轻度红肿 周边明显红肿 周边显著红肿
强烈疼痛难以忍受7〜10
腹痛(VAS评分) 轻微疼痛,口分 疼痛并影响睡眠4〜6分

 

项目 结果 临床意义判定

1 2 3

血常规 RBC (xlO12/L) □ □ □
PLT(x109/L) □ □ □
HB (g/L) □ □ □
WBC (xlO7L) □ □ □
GRA(%) □ □ □
LYN (%) □ □ □
尿常规 □ □ □
便常规 □ □ □
心电图 □ □ □
肝功能 ALT (U/L) □ □ □
AST (U/L) □ □ □
肾功能 BUN(mmol/L) □ □ □
Cr(umol/L) □ □ □
出凝血

时间

PT(S) □ □ □
TT(S) □ □ □
其他 CRP(mg/L) □ □ □
ESR(mm/h) □ □ □

综述

大痕泄研究进展

薛建霞综述 曾斌芳审校

“大瘟泄”病名首次见于《难经》,即指大肠结聚(瘟通结)所致的泄泻,与 西医病名溃疡性结肠炎(以下简称溃结)的临床表现基本相似,本文研究大瘟泄病 名由来,参考历代医家对其病因病机的认识及临床辨证论治,得出大頫泄即溃结对 应的中医病名,该病迁延难愈,临床辩证以寒热错杂证多见,临床治疗效果以乌梅 丸最佳。

1病名由来

“大瘟泄”病名首次见于《难经》云:“大瘟泄者,里急后重,数至囿而不能 便,茎中痛”,即指大肠结聚(瘟通结)而引起的泄泻,临床可见腹中痛、里急后 重、多次如厕而排便不爽等,与西医病名溃疡性结肠炎(以下简称溃结)的临床表 现基本相似,历代多数医家将溃溃结之中医辨证多归属于“泄泻”“痢疾”“脏毒” “肠疡”等范畴,如沈洪教授认为溃结反复发作、缠绵难愈故对应中医病名应为“久 痢”叫叶柏教授则认为溃结患者结肠黏膜大多反复出血、糜烂,甚至溃疡,与“肠 痈”临床表现相似,但肠痈概指阑尾炎,故溃结中医病名应为“肠疡”以与之区分⑵。 在详细翻阅典籍仔细考究后国医大师任继学教授认为溃结之中医病名应为“大瘟泄” ⑶,“大”指明病位之所在即大肠;“頫者,结也,少腹有结,而有下利者是也”, 《诸病源候论.卷二十》又云“疝者痛也,瘟者假也,其病虽有结瘟而虚假可推移, 故谓之疝瘟也”。上述均指出溃结腹痛、里急后重,似泄非泄,似痢非痢的临床特 点。故在《中医临床诊疗术语》中,亦将其以“大瘟泄”命名,故大瘟泄即溃结对 应的中医病名。

2病因病机

邓松华等⑷总结王行宽教授的临床经验认为本病病因为素体元气不足,或情志内 伤,或进食不节(洁),或过度劳累导致脏腑功能障碍,致使气滞、湿热、血瘀内 生而发病,故脏腑功能失调是本病的发病基础,气滞湿热血瘀为本病之标。国医大 师任教授⑸则指出大頫泄者乃泄泻或痢疾迁延日久、失治误治使邪气潜伏肠腑脂膜, 湿、热、瘀三者互结致使脾肾日渐虚损不复。张浩彬等⑹总结叶柏教授治疗大瘟泄临 床验方认为该病乃脾胃元气不足,升降失司,水湿不能输布周身蕴阻胃肠而化火, 此乃阴火内生,治当用甘温之品健脾升清阳,甘寒之品以滋阴降火。沈洪教授⑺认为 肠道湿热日久蕴而化热成毒,肠毒动血迫血则导致血液离经成瘀,肠毒炽热而炼阴 血则成瘀,瘀热胶着致使本病迁延不愈,治当清肠解毒,凉血化瘀。综上所述笔者 认为大瘟泄多因感受外邪、进食不节(洁)、情志内伤、劳逸过度或禀赋不足导致 脏腑功能障碍引起人体气血津液运行受阻,最终致使大肠传导失司而发病。肺主治 节、主皮毛,经经络相连与大肠互为表里,故肺气宣发肃降正常,不受外邪侵袭则 津液输布正常,大肠气机正常则传导糟粕下行,反之则大肠传导失司。又肝为刚藏, 体阴而用阳,脾胃为气血生化之源,脾气健旺则气血充沛,肝血得以蓄而柔润,肝 气条达则脾胃运化水谷精微、升清降浊功能才能更好发挥,故肝失疏泄条达则脾失 运化,水谷精微滞留中焦蕴而化热下流大肠。故肺失于宣发肃降,肝失于疏泄条达, 导致大肠气机阻滞不通而见腹痛;肺主水通调水道功能失调,脾运化水湿、升清降浊 功能失调,致使水湿下趋肠间,水湿停聚,而发生泄泻。肠腑气滞湿阻,气滞则血停, 血行不畅而致瘀;湿郁化热,阻滞脉络,湿热瘀毒互结,损伤肠膜血络,壅而化为脓 血而发本病。腹泻日久引起脾肾阳虚,脾虚则水湿内停,谷物精微滞留;肾虚则命 门火衰,不能温煦脾土,致使阴寒内生、水谷不化,凝滞肠间,湿蕴化热成毒,气 血运行失常而致肠道脂膜血络受损导致大便夹杂赤白黏液而下,即大瘟泄病位在大 肠,脾胃虚损为本,与肺肝肾关系密切。

3辨证论治

中医辨证是临床之精华,遣方用药之关键所在。溃结之中医辨证分型各医家各 抒己见。闫清海⑻根据溃结不同阶段的不同临床表现将溃结急性期辨证为热毒炽盛 证,活动期为湿热蕴阻证,缓解期为脾虚湿蕴证、脾肾阳虚证。朱世楷[9】根据溃结病 理因素及其发展演变过程分为脾胃虚弱、肝郁脾虚、湿热蕴阻、阴血亏虚、气滞血 瘀、脾肾阳虚等6个证型。2017年溃结专家诊疗共识意见[10]结合病因病机及各专家 意见认为溃结辨证分型如下:(1)湿热蕴阻证,治宜清热利湿,行气和血,以芍药 汤为主方加减;(2)热毒炽盛证,治当清热燥湿,凉血解毒,以白头翁汤为主方加 减;(3)脾虚湿阻证,治当健脾渗湿,益气和中,以参苓白术散为主方加减;(4) 寒热错杂证,治当苦寒燥湿,温中健脾,以乌梅丸为主方加减;(5)肝脾不和证, 治当疏肝解郁,健脾化湿,以痛泻要方为主方加减;(6)脾肾阳虚证,治当温中健 脾,温阳利水,以附子理中丸为主方加减;(7)阴血亏虚证,治当益气养血,滋阴 生津,以驻车丸为主方加减。李军祥教授Hi]指出溃结病程长久,反复发作,故其临 床辨证以寒热错杂证居多,故多采用寒热并用、辛开苦降之法治疗。医圣仲景曾创 立多首寒热平调之经方,最经典的组方结构当属半夏泻心汤、乌梅丸、干姜黄苓黄 连人参汤,乌梅丸为辛开苦降、寒热平调之典范。同时李军祥教授g指出大瘟泄临 床证候变化复杂,病程中寒热出现胜负或转化,当根据寒热比例而进行增减药物品 类及剂量,即需“观其脉症,知犯何逆,随证治之”。

4乌梅丸治疗溃结现代药理研究

溃结病情易于反复,缠绵难愈,西医多采用5-ASA(如柳氮磺砒噪、美沙拉嗪等)、 糖皮质激素(如泼尼松、氢化可的松等)、免疫抑制剂(硫卩坐卩票吟、环抱素等)、生物制 剂(英夫利昔、他克莫司等)治疗,必要时也可手术治疗,此外益生菌、粪菌移植、干 细胞移植等新进治疗方案也是临床研究的热点,但总体而言西药治疗存在治疗费用 高、药物依赖性高、复发率高等“三高”问题。中医药治疗轻中度溃结的疗效与美 沙拉嗪制剂相当a】,能明显改善患者临床症状,诱导临床症状缓解,促进黏膜愈合, 提高患者生活质量,如临床大量研究显示葛根苓连汤、白头翁汤、黄苓汤、理中汤、 黄罠建中汤、半夏泻心汤及乌梅丸等可明显改善溃结患者临床症状及生活质量。李 军祥教授[11]指出溃结病程长久,反复发作,故其临床辨证以寒热错杂证居多,故多 采用寒热并用、辛开苦降之乌梅丸治疗溃结。

乌梅丸出自《伤寒论》,由乌梅、黄连、黄柏、细辛、桂枝、蜀椒、製附子、 人参、当归、炙甘草等药组成。乌梅丸在临床试验及基础实验研究中广泛有效用于 溃结的治疗,方中乌梅经现代药理研究证实其主要有效成分为齐墩果酸和熊果酸, 能明显对抗新斯的明所致大鼠肠运动亢进,从而达到止泻作用[⑶。现代药理研究表 明冋细辛有效化学成分包含甲基丁香油酚、细辛酮、葛缕酮等,实验研究表明细辛 挥发油有抑菌、解热镇痛及局部麻醉作用,初步体外实验证实细辛对痢疾杆菌有抑 制作用;而黄连问具有抗病毒、抗菌及免疫调节等作用。大量实验研究证明[⑹乌梅 丸具有抗炎镇痛、调节免疫机制、调节信号通路、恢复肠道菌群平衡、抗氧化应激、 抑制肠道上皮细胞凋亡等作用。大量基础实验研究证实W-22]乌梅丸可通过抑制TLR9/ NF- k B/myD88信号通路的激活,减轻炎症级联反应发生,从而抑制促炎因子TNF・ 入、TNF-a, IL-K IL-6> IL-8等释放及表达,减少结肠粘膜炎性损伤,上调抑炎因 子IL-10> IL-4等的表达,恢复促炎/抑炎因子的平衡状态。李斌、柳越冬S24]等针对 乌梅丸治疗UC大鼠的一项基础实验研究证实乌梅丸使UC大鼠血清和结肠组织中SO D、GSH-Px含量增加,从而上调抗氧化酶活性,清除氧自由基,下调丙二醛(MDA) 含量,可能起到修复氧化系统功能,恢复氧化/抗氧化平衡机制。

大痕泄因外邪反复刺激、邪正反复斗争,致使机体寒热失调,出现寒热错杂、 虚实夹杂等病变,该病病位在大肠,以脾肾阳虚为本,湿热瘀滞为标,治疗当祛湿 清热、行气化瘀通络使肠络气血、津液运行正常,恢复大肠传导之功;温阳荣络, 温补脾肾之阳使火旺土强,使气机恢复正常升降之职能,水谷精微得以正常输布。 乌梅丸乃厥阴病之主方“又主久利”,是仲景学说之辛开苦降、寒热平调之典范, 乃治疗大痕泄之主方。方中乌梅酸涩而平,酸涩止泻,味酸生津入肝经酸甘化阴而 补肝体,重用为君药;黄连、黄柏味苦性寒,清热燥湿除胃肠湿热;“水停心下而 不行,则肾气燥,肾苦燥,急食辛以润之”,制附子、细辛、干姜、川椒辛温以温 补脾肾,使火旺土强而制水止泻;此外肠腑气血受阻日久成瘀入络,恶血不行新血 不生,用当归活血化瘀通络,破宿血生新血;粘液血便日久则阴血不足,脾肾亏虚 则气血生化无源,故以党参益气健脾、当归补血滋阴且止血。乌梅丸寒热平调、辛 开苦降、活血化瘀、益气养血标本兼顾。

乌梅丸是仲景学说辛开苦降、寒热平调之典范,乃《伤寒论》厥阴篇之主方, 纵观古代各医家医案乌梅丸主治久痢、下利疗效卓越。当今乌梅丸加味治疗溃疡性 结肠炎、肠易激综合征等慢性腹泻也诸多报道,对乌梅丸作用机制研究的临床试验、 基础实验研究汗牛充栋,但因乌梅丸中中药成分繁杂、作用靶点多故其作用机制不 十分清楚,有研究人员基于网络药理学基础研究[25]乌梅丸,数据显示乌梅丸方中诸 药包含化学有效成分508个,作用靶点高达6178个,乌梅丸临床治疗慢性腹泻疗效 卓越可能与其包含多种化学成分、作用靶点多有关,故明确其作用靶点从而为进一 步阐明乌梅丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制及信号通路提供临床试验及基础试验依 据。同时溃结基础实验大鼠/小鼠模型多采用三硝基苯磺酸(2,4,6-Trinitrobenzenesulfo nic acid solution,TNBS)> 葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)等诱导造模,这 与乌梅丸主治寒热错杂证型不符合,故建立和评价“寒热错杂”证型动物模型及深 刻剖析乌梅丸多靶点作用机制也将是今后研究的重点。

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