新生儿早发型败血症预后不良的预测因素论文

2020年12月22日09:38:35新生儿早发型败血症预后不良的预测因素论文已关闭评论

新生儿早发型败血症预后不良的预测因素论文

摘要

目的:探讨新生儿早发型败血症(EOS)预后不良的预测因素。

方法:收集371例EOS新生儿的临床资料,根据预后分为预后良 好组(264例)和预后不良组(107例)。比较两组患儿的围生期特点、 临床表现、实验室指标、合并症、治疗过程等,采用多因素logistic回 归分析EOS预后不良的预测因素。

结果:(1) 371例EOS患儿中,存活324例(87.3%),死亡47 例(12.7%),好转出院264例(71.2%),出院时留有后遗症者60例

(16.1%)。后遗症包括支气管肺发育不良中重度(BPD)27例(45.0% ), 肠穿孔16例(26.6%), Glasgow预后评分(GOS)结局不良20例(33.3%)。 其中,BPD合并肠穿孔2例,BPD合并GOS结局不良1例。

  • 371例EOS患儿中,血培养阳性22例,血培养阳性率9%, 革兰阳性菌14例(63.6%),革兰阴性菌7例(31.8%),真菌1例(4.5%), EOS病原菌以凝固酶阴性葡萄球菌(CONS) (54.5%)、大肠埃希菌

(22.7%)为主。

  • 单因素分析显示,早产、低出生体重、极低出生体重、双胎、 反应差、呼吸功能低下、腹胀、惊厥、WBCv5x109/L、血小板<100xl09/L> 贫血、凝血功能障碍、肾功能损害、肝功能损害、低蛋白血症、低血 糖、病理性黄疸、呼吸窘迫综合征、肺出血、坏死性小肠结肠炎、脑 出血、化脓性脑膜炎、脑损伤、肺动脉高压、休克、机械通气、血管 活性药的使用与预后不良有关联(05)。
  • 多因素logistic回归分析显示,极低出生体重(07?=41・734, 95%CI533-119.847)、坏死性小肠结肠炎(07?二 12.669, 95%CI 3.698-43.404)、脑损伤(O7?=8・372, 95%CI2.614-26.813)、休克 (0人=5・889, 95%CI 2.157-16.078)、机械通气(O7?=5・456, 95%CI 2.783-10.698)、肝功能损害(O7?=4.075, 95%C/1.959-11.301)是新生 儿EOS预后不良的独立预测因素(P<0.05) o

结论:极低出生体重、机械通气及合并坏死性小肠结肠炎、脑损 伤、休克或肝功能损害对新生儿EOS预后不良有预测价值。

关键词:早发型败血症,预后,预测因素,新生儿

PREDICTIVE FACTORS OF PROGNOSIS IN NEONATAL
EARLY-ONSET SEPSIS

ABSTRACT

Objective: To explore the predictive factors of neonatal early-onset sepsis (EOS).

Methods: The clinical data of 371 cases of EOS admitted to our hospital from Jan. 2018 to Jan. 2019 were collected and were divided into the good prognosis group (264 cases) and the poor prognosis group (107 cases). The perinatal conditions, clinical manifestations, laboratory parameters, complications, and treatment were compared and analyzed. Logistic regression was used to analyze the risk factors for poor prognosis of EOS.

Results: (1) In the total 371 EOS patients, 324 (87.3%) patients survived while 47 (12.7%) patients died, 264 (71.2%) were discharged completely, and 60(16.1%) had sequelae. The sequelae included 27 cases (45.0%) with bronchopulmonary dysplasia, 16 cases (26.6%) with intestinal perforation, and 20 cases (33.3%) with adverse outcomes for Glasgow Outcome Scale(GOS). Among them, 2 cases of BPD combined with intestinal perforation and 1 case of BPD combined with GOS adverse outcome.

  • Among 371 children with EOS, 22 cases (5.9%) were positive for blood culture. 14(63.6%) were Gram-positive bacteria, 7(31.8%) were Gram-negative bacteria, and 1 (4.5%) was fungus. The pathogenic bacteria of EOS are mainly coagulase-negative Staphylococcus cons (CONS) (54.5%) and Escherichia coli (22.7%).
  • The result of univariate analysis shows that premature birth, low birth weight, very low birth weight(VBLW), twins, poor response, poor breathing, abdominal distension, convulsions, WBC >25 x 109/ L ,WBC <5 x 109/ L, platelets <100 x 109 / L, anemia, coagulopathy, renal dysfunction , Liver damage, hypoproteinemia, hypoglycemia, pathologic jaundice , neonatal respiratory distress syndrome(NRDS), pulmonary hemorrhage, necrotizing enterocolitis (NEC), intraventricular hemorrhage, purulent meningitis, brain injury, pulmonary hypertension, shock, mechanical ventilation and use of vasoactive drugs are related to poor prognosis in EOS.
  • Multiple logistic regression analysis shows that risk factors for EOS included the following: VLBW, NEC, brain injury, shock, mechanical ventilation, hepatic damage.

Conclusion: VLBW, NEC, brain injury, shock, mechanical ventilation, hepatic damage predict a poor prognosis of EOS. According to these factors, effective treatment should be taken to reduce the sequelae rate of EOS.

words: Early-Onset Sepsis, Prognosis, Predictive Factors,新生儿早发型败血症预后不良的预测因素

新生儿败血症(neonatal sepsis, NS)是指新生儿时期各种病原微生物侵入血 液循环,并在体内生长繁殖和产生毒素引起的全身性感染⑴。根据发生时间,分为 早发型败血症(early-onset sepsis, EOS )和晚发型败血症(late-onset sepsis, LOS ) 通常EOS指发病时间W3日龄,LOS指发病时间>3日龄⑵。引起新生儿败血症的 病原菌依发病时间不同而异,EOS主要以产前或产时感染,围产期因素如胎膜早 破、绒毛膜羊膜炎、羊水污染等是EOS发生的危险因素;LOS主要为院内感染和 社区获得性感染,早产、低出生体重、中心静脉置管、脐动脉或静脉置管、肠外 营养及机械通气等是晚发型败血症的高危因素⑶。新生儿败血症是威胁新生儿生命 的重大疾病,近年来随着新生儿诊治中心医疗水平的发展,其临床预后已有明显 改善,但同时高危新生儿的存活率增加,新生儿败血症的发生率有和病死率仍不 容乐观,根据Fleischmann等的一项全球范围的统计,新生儿败血症的发病率为 4.5%。〜9.7%。,病死率11%〜19%⑷。EOS临床表现缺乏特异性,病情变化快,寻找 对预后有指示意义的相关因素,有利于判断病情轻重,及时采取合理的治疗方案, 以降低其危害。既往文献报道多集中在对EOS发病高危因素的研究®6]。近年来 Leal等⑺的研究报道了新生儿败血症死亡的高危因素,包括早产、低出生体重、围 生期窒息、机械通气等。但目前国内外对EOS预后不良的预测因素的有关研究较 少。为此,本研究旨在探讨新生儿EOS预后不良的相关预测因素。

1资料与方法

1.1研究对象

纳入2018年1月至2019年1月我院收治的371例EOS新生儿作为研究对象, 日龄<3d,均符合2019版新生儿败血症诊断标准⑵,其中存活324例,死亡47例。 按预后分为预后良好组(264例,好转且出院时不遗留后遗症)和预后不良组(107

 

例)。预后不良包括:(1)住院期间死亡或放弃治疗自动出院3d内死亡;(2) 遗留后遗症。后遗症包括:支气管肺发育不良(BPD),采用国家儿童保健和人 类发展研究研究院(NICHD)诊断标准⑻;肠穿孔;GOS结局不良(Glasgow评 分W4分),Glasgow临床结局(GOS)评分见表1。
  1 Glasgow临床结局评分标准

Table 1 Glasgow outcome scale criteria

分值 评判标准
5分 神经系统症状、体征好转,脑脊液连续2次检查正常,炎症指标恢复

正常,无明显并发症和后遗症者

4分 脑功能障碍,存在频繁抽搐、肌张力异常、肢体活动障碍等症状体征,

脑脊液检查无好转,各种并发症无好转

3分 遗留有严重的神经系统障碍
2分 植物人状态
1分 死亡

1.2资料搜集

收集预后不良组及预后良好组患儿的临床资料,统计并比较母亲围生期情况、 患儿临床表现、实验室指标、合并症、治疗情况、出院时情况。具体包括:

1.2.1患儿一般情况

胎龄、出生体重、性别、分娩方式、是否双胎、是否生后窒息。

122母亲围产期情况

羊水粪染、胎膜早破、宫内窘迫、绒毛膜羊膜炎、产前发热情况。

1.2.3临床表现

气促、发纟甘、反应差、呼吸功能低下、发热、皮肤黄染、吐奶、喂养困难、 腹胀、血便、惊厥。

1.2.4实验室指标

血常规、CRP、PCT、肝肾功、电解质、血糖、乳酸、血培养。

125住院期间合并症

病理性黄疸、新生儿呼吸窘迫综合征、肺出血、坏死性小肠结肠炎、消化道 出血、化脓性脑膜炎、脑出血、脑损伤、动脉导管未闭、肺动脉高压、休克。

1.2.6治疗情况

住院天数、抗生素疗程、血管活性药物、持续正压通气、机械通气、出院时 情况。

1.3统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数土标准差 (x±s)表示,两组之间比较采用独立样本t检验,多组之间比较采用q检验;不 符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数间距屮50(户25, P75)]描述,两组 之间比较采用Mann-Whitney U检验,多组之间比较采用Kruskal-Wallis检验;计 数资料用例数和百分率(%)表示,组间比较采用卡方检验、Fisher精确概率检验。 采用多因素logistic回归模型分析EOS预后不良的预测因素。P<0.05为差异有统 计学意义。

2结果

2.1基本资料

2018年1月至2019年1月我院共收治EOS患儿371例,其中临床诊断349 例(94.1%),血培养阳性确诊22例(5.9%) o男性213例(57.4%),女性158 例(42.6%),早产儿 122 例(32.9%),足月儿 249 例(67.1%)。存活 324 例(87.3%), 死亡47例(12.7%),好转出院264例(71.2%),出院时留有后遗症者60例(16.1%)。 后遗症包括 BPD 27 例(45.0%, 27/60),肠穿孔 16 例(26.6%, 16/60) , GOS 不良结局20例(33.3%, 20/60)。其中,BPD合并肠穿孔2例,BPD合并GOS 不良结局1例。

47例死亡患儿中,住院期间死亡者29例,放弃治疗自动出院者3天内死亡者 18例,死亡时间0〜56d,入院后24h内死亡12例(25.5%),〜3d死亡12例 (25.5%),〜7d 死亡 8 例(17.0%),〜14d 死亡 5 例(10.6%),〜21d 死亡 3 例(6.4%),〜28d 死亡 3 例(6.4%) , >28d 死亡 4 例(8.5%)。

371例EOS患儿中,血培养阳性22例,血培养阳性率5.9%,革兰阳性菌14 例(63.6%),革兰阴性菌7例(31.8%),真菌1例(4.5%),其中凝固酶阴性 葡萄球菌占54.5%O病原检出率由高到低分别为大肠埃希菌5例,无乳链球菌4 例,表皮葡萄球菌3例,肺炎克雷伯杆菌2例,粪肠球菌2例,缓症链球菌2例, 单核细胞增多李斯特菌1例,人葡萄球菌1例,金黄色葡萄球菌1例,真菌1例。 见表2。

2 22EOS检岀菌种分布表

Table 2 The disposition of 22 pathogenic bacteria of newborns with EOS

菌种 例数(n) 构成比(%)
革兰阳性菌 14 63.7
无乳链球菌 4 18.2
表皮葡萄球菌 3 13.6
缓症葡萄球菌 2 9.1
粪肠球菌 2 9.1
单核细胞增多李斯特菌 1 4.5
人葡萄球菌 1 4.5
金黄色葡萄球菌 1 4.5
革兰阴性菌 7 31.8
大肠埃希菌 5 22.7
肺炎克雷伯杆菌 2 9.1
真菌 1 4.5
白假丝酵母菌 1 4.5

2.2EOS预后相关的单因素分析

2.2.1两组患儿一般情况的比较

本资料中共有男性213例(57.4%),女性158例(42.6%),剖宫产208例

(56.1%),自然分娩 163 例(43.9%),单胎 343 例(92.5%),双胎 28 例(7.5%), 早产儿122例(32.9%),足月儿226例(67.1%),平均胎龄256.9±23.7d ,极 低出生体重52例(14.0%),低出生体重113例(30.5%),正常出生体重235例 (63.3%),巨大儿23例(6.2%),平均出生体重2828.2±921.7g,糖尿病母亲婴 儿39例(10.5%),有围生期窒息17例(4.6%)-

预后不良组与预后良好组相比,预后不良组胎龄(234.0±38.3d VS 266.3±24.8d)、出生体重(2059.7±1009.6g VS 3121.9+687.6g)均低于预后良好组 (P<0.001);预后不良组早产(61.7% VS 21.2%)、低出生体重(62.6% VS 17.4%)、 双胎(16.8% VS 3.8%)比例高于预后良好组(P<0.001);两组在性别构成、剖宫 产出生率、糖尿病母亲婴儿比例、巨大儿比例、围生期窒息率方面的比较差异无 统计学意义(P>0.05) o见表3。

预后不良的亚组中,BPD组胎龄、出生体重均低于死亡组、肠穿孔组、GOS 结局不良组,差异有统计学意义(PvO.05) ; BPD组早产、低出生体重、极低出 生体重比例高于死亡组、肠穿孔组、GOS结局不良组(PV0.05);死亡组、肠穿 孔组、GOS预后不良组两两比较,胎龄、出生体重、早产和低出生体重比例的差 异无统计学意义(P>0.05);死亡组、BPD组、肠穿孔组、GOS结局不良组之间 两两比较,在性别构成、剖宫产出生率、糖尿病母亲婴儿比例、巨大儿比例、围 生期窒息率方面的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4、图1。

3两组患儿一般情况比较[(x±s)或〃(%)]

Table 3 Comparison of neonate-related conditions between two groups

项目 预后良好组

(n=264)

预后不良组

(n=107)

力值 P值
胎龄(d) 266.3+24.8 234.0+38.3 8.071 <0.001
出生体重(g) 3121.9+687.6 2059.7+1009.6 9.985 <0.001
男性 150(56.8) 63(58.9) 0.132 0.716
剖宫产 153(58.0) 55(51.8) 0.997 0.323
早产 56(21.2) 66(61.7) 56.503 <0.001
低出生体重 46(17.4) 67(62.6) 73.417 <0.001
极低出生体重 5(1.9) 47(3.9) 111.613 <0.001
糖尿病母亲婴儿 29(11.0) 10(9.3) 0.217 0.641
双胎 10(3.8) 18(16.8) 18.504 <0.001
巨大儿 20(7.6) 3(2.8) 2.218 0.136
窒息 11(4.2) 9(8.4) 2.690 0.101
4各预后不良组患儿一般情况比较[(x±s)或〃(%)]

Table 4 Comparison of neonate-related conditions among four groups

项目 死亡

(n=47)

BPD

(n=27)

肠穿孔

(n=16)

GOS结局不良

(n=20)

胎龄(d) 235.1+37.0& 213.3±22.9b 231.9±55.绻 254.3+31.3a
出生体重(g) 2092.3+1030.3a 1387.1+587.7b 2298.3+975.8a 2258.0+1042.8a
>2500g 19(40.4) 2(7.4) 6(37.5) 11(55.0)
~1500g 9(19.2) 3(11.1) 5(31.2) 5(25.0)
<1500g 19(40.4) 22(81.5) 5(31.3) 4(20.0)
早产 29(61.7)a 24(88.9)b 8(50.0)a 8(40.0)a
低出生体重 27(57.4)a 24(88.9)b 10(62.5)a 9(45.0)a
极低出生体重 19(40.4)a 22(81.5)b 5(31.3)a 4(20.0)a
男性 28(59.60) 12(44.4) 10(62.5) 14(70.7)
剖宫产 24(51.10) 16(59.3) 9(56.5) 8(40.0)
双胎 11(23.4) 5(18.5) 1(6.3) 1(5.0)
糖尿病婴儿 3(6.4) 4(14.8) 0(0.0) 3(15.0)
巨大儿 1(2.1) 0(0) 0(0.0) 2(20.0)
生后窒息 2(4.3) 3(11.1) 1(6.3) 3(15.0)

注:下标字母不同表示之间有统计学意义,下同。

1各预后不良组患儿一般情况比较

Fig 1 Comparison of neonate-related conditions among four groups

2.2.2两组母亲围产期情况的比较

本资料中羊水粪染102例(27.5%),胎膜早破96例(25.9%),宫内窘迫59 例(15.9%),产前发热21例(5.7%),绒毛膜羊膜炎16例(4.3%)。预后不良 组同预后良好组比较,两组羊水粪染、胎膜早破、宫内窘迫、产前发热、绒毛膜 羊膜炎的发生率差异无统计学意义(P>0.05),见表5。各预后不良组两两比较, 羊水粪染、胎膜早破、宫内窘迫、产前发热、绒毛膜羊膜炎的发生率差异无统计 学意义(P>0.05),见表6、图2。

5两组患儿母亲围产期情况比较[〃(%)]

Table 5 Comparison of mothers-related conditions between two groups

项目 预后良好组

(11=264)

预后不良组

(n=107)

/值 P值
羊水粪染 74(28) 27(25.2) 0.301 0.609
胎膜早破 67(25.4) 29(27.1) 0.118 0.731
宫内窘迫 43(6.3) 17(15.9) 0.009 0.924
产前发热 15(5.7) 6(5.6) 0.01 0.978
绒毛膜羊膜炎* 10(3.8) 6(5.6) - 0.434

注:*表示采用Fisher精确检验法。

6各预后不良组患儿母亲围产期情况比较[n(%)]

Table 6 Comparison of mothers-related conditions among four groups

项目 死亡 BPD 肠穿孔 GOS结局不良
(n=47)) (n=27) (n=16) (n=20)
羊水粪染 14(29.8) 4(14.8) 3(18.8) 7(35.0)
胎膜早破 11(23.4) 10(37.0) 4(25.0) 5(25.0)
宫内窘迫 7(14.9) 5(18.5) 3(18.8) 3(15.0)
产前发热 3(6.4) 3(11.1) 0(0.0) 0(0.0)
绒毛膜羊膜炎 3(6.4) 3(11.1) 0(0.0) 0(0.0)

2各预后不良组患儿母亲围产期情况比较

Fig 2 Comparison of mothers-related conditions among four groups

2.2.3两组临床表现的比较

本资料中临床表现有气促236例(63.6%),发纟甘145例(39.2%),反应差 112 例(30.1%),皮肤黄染 46 例(12.4%),吐奶 31 例(8.4%),发热 18 例(4.9%), 呼吸功能低下(呼吸不规则或呼吸暂停)17例(4.6%),喂养困难17例(4.6%), 腹胀13例(3.5%),惊厥11例(3.0%),血便6例(1.6%)-

预后不良组反应差、呼吸功能低下、腹胀、惊厥发生率均高于预后不良组, 差异均有统计学意义(PvO.05);两组在气促、发纟甘、皮肤黄染、吐奶、发热、喂 养困难、血便等表现方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

各预后不良亚组之间两两比较,肠穿孔组腹胀的发生率高于其他三组,GOS 结局不良组惊厥的发生率高于死亡组,差异有统计学意义(P<0.05)。四组在气促、 发纟甘、反应差、皮肤黄染、吐奶、呼吸功能低下、发热、喂养困难、血便等表现 方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表8、图3。

7两组患儿临床表现比较[n(%)]

Table 7 Comparison of clinical manifestations between two groups

项目 预后良好组

(n=264)

预后不良组

(n=107)

才值 P值
气促 163(61.7) 73(68.2) 1.382 0.240
发纟甘 93(35.2) 52(48.6) 5.717 0.17
反应差 62(23.5) 50(46.7) 19.520 <0.001
皮肤黄染 42(15.9) 12(11.2) 1.349 0.245
吐奶 27(10.2) 6(5.6) 2.005 0.157
呼吸功能低下* 4(1.5) 17(15.9) - <0.001
发热 12(4.5) 6(5.6) 0.186 0.666
喂养困难* 15(5.7) 4(3.7) - 0.442
腹胀* 6(2.3) 8(7.5) - 0.017
血便* 3(1.1) 3(2.8) - 0.361
惊厥* 5(1.9) 9(8.4) - 0.005

注:*示采用Fisher精确检验法。

8各预后不良组患儿临床表现比较[n(%)]

Table 8 Comparison of clinical manifestations among four groups

项目 死亡

(n=47)

BPD

(n=27)

肠穿孔

(n=16)

GOS结局不良

(n=20)

气促 32(68.1) 21(77.8) 11(68.8) 13(65.0)
发纟甘 25(53.2) 15(55.6) 6(37.5) 9(45.0)
反应差 22(46.8) 13(48.1) 7(43.8) 15(75.0)
皮肤黄染 3(6.4) 3(11.1) 4(25.0) 2(10.0)
吐奶 4(8.5) 0(0.0) 1(6.3) 1(5.0)
呼吸差 7(14.9) 6(22.2) 1(6.3) 4(20.0)
发热 2(4.3) 0(0.0) 3(18.8) 1(5.0)
喂养困难 0(0) 0(0) 2(12.5) 2(10.0)
腹胀 2(4.3)a 0(0.0)a 6(37.5)b 0(0.0)a
血便 2(4.3) 0(0.0) 1(6.3) 0(0.0)
惊厥 l(2.1)a 3(ll.l)a,b 0(0.0)a,b 6(30.0)b

死亡・BPD 肠穿孔结局不良

3各预后不良组患儿临床表现比较

Fig 3 Comparison of clinical manifestations among four groups

2.2.4两组实验室指标的比较

本资料EOS患儿的白细胞计数(WBC) 22.8 (11.6, 28.3) xlO9/L>中性粒细 胞计数(N) 15.0 (5.9, 21.6) x109/L,不成熟中性粒细胞/总中性粒细胞比值(I/T) 0.09 (0.07, 0.14),血小板计数(PLT) 242 (170, 301) xlO9/L, C 反应蛋白(CRP) 13 (7, 28) mg/L、降钙素原(PCT) 7.9 (1.7, 27.0) ng/Lo 发生 WBC>25xlO9/L 151 例(40.7%)、WBCv5xl()9/L31 例(8.4%)、PLTvlOOxlO^L 34 例(9.2%)、 高乳酸血症231例(62.3%)、低蛋白血症85例(22.9%)、肾功能损害83例(22.4%)、 低血糖52例(14.0%)、贫血46例(12.4%)、凝血功能障碍44例(11.9%)、 肝功能损害43例(11.6%)。

预后不良组患儿白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血小板计数低于预后良好 组,CRP高于预后不良组,差异有统计学意义(PV0.05);此外,预后不良组 WBC<5x109/L> PLT<100x109/L>贫血、凝血功能障碍、肾功能损害、肝功能损害、 低蛋白血症、低血糖的比例高于预后良好组,WBC>25x109/L发生率低于预后良好 组,差异有统计学意义(PvO.05);两组的I/T、PCT水平及高乳酸血症发生率的 比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表9。

各预后不良亚组之间两两比较,BPD组贫血、低蛋白血症的发生率高于其他 三组,差异有统计学意义(PV0.05),死亡组、肠穿孔组、GOS结局不良组两两 比较,贫血、低蛋白血症发生率的差异无统计学意义(P>0.05);四组的白细胞计 数、中性粒细胞绝对值、血小板计数、CRP值、PCT值的差异无统计学意义(P>0.05), 四组的 WBC>25x109/L> WBC<5x109/L> PLT<100x109/L> 凝血功能障碍、肾功能 损害、肝功能损害、高乳酸血症、低血糖发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。 见表10、图4。

9两组患儿实验室指标的比较[P50(P25, P75)n(%)]

Table 9 Comparison of laboratory indicators between two groups

项目 预后良好组

@=264)

预后不良组

(n=107)

才/z值 P值
WBC(x109/L) 22.8(11.6, 28.3) 12.0(6.6, 25.9) -3.738 <0.001
N(x109/L) 16.3(7.9, 22.1) 8.4(3.7, 20.0) -3.939 <0.001
I/T 0.08(0.06, 0.13) 0.09(0.07, 0.13) -1.049 0.294
PLT(x109/L) 254(181, 308) 251(140, 281) -3.272 0.001
CRP (mg/L) 12(7, 27) 21(10, 41) -2.395 0.017
PCT (ng/L) 8.5(2.1, 25.3) 5.6(0.9, 30.1) -1.318 0.188
WBC>25x109/L 120(45.5) 31(29.0) 8.571 0.003
WBC<5x109/L 27(10.2) 23(21.5) 8.291 0.04
PLT<100x109/L 27(10.2) 36(33.6) 29.618 <0.001
贫血 51(19.3) 62(57.9) 53.631 <0.001
凝血功能障碍 37(14.0) 38(35.5) 21.819 <0.001
肾功能损害 35(6.8) 48(44.9) 43.785 <0.001
肝功能损害 18(13.3) 25(23.4) 20.343 <0.001
高乳酸血症 159(60.2) 72(67.3) 1.616 0.204
低蛋白血症 76(28.8) 67(62.6) 36.785 <0.001
低血糖 27(10.2) 25(23.4) 10.904 0.02

注:[贫血]血红蛋白<145g/L;[凝血功能障碍]凝血酶原时间(PT)>17s,活化部分凝血活酶时间(APTT)>60s, 纤维蛋白原小于<lg/L;[肝功能损害]血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) >50U/L和血清天冬氨酸氨基转移酶

(AST) >55U/L;[心肌损害]肌钙蛋白(cTnl) >0.1ug/L或(和)肌酸同工激酶(CK-MB) >25ug/L;[低蛋 白血症]白蛋白<30g/L;[高乳酸血症]乳酸>2mmol/L;[低血糖]全血葡萄糖v2.2mmol/L。

10各预后不良组患儿实验室指标的比较[P50(P25, P75)n(%)]

Table 10 Comparison of laboratory indicators among four groups

项目 死亡

(n=47)

BPD

(n=27)

肠穿孔

(n=16)

GOS结局不良

(n=20)

WBC (xlO9/L) 14.8(6.9, 26.9) 7.9(6.1, 22.5) 9.8(5.5, 32.2) 14.1(9.9, 25.5)
N(xl09/L) 10.6(4.0, 21.0) 5.2(2.9, 10.6) 6.0(3.1, 21.9) 11.0(6.0, 18.0)
I/T 0.09(0.06, 0.13) 0.09(0.07, 0.16) 0.09(0.07, 0.18) 0.1(0.08, 0.18)
PLT(x109/L) 202(151, 265) 233(140, 296) 240(51, 283) 205(121, 276)
CRP (mg/L) 23(10, 38) 15(7, 27) 12(3, 36) 12(4, 29)
PCT (ng/L) 11.0(2.7, 69.6) 0.9(0.6, 9.6) 3.4(1.1, 27.5) 5.4(1.5, 15.7)
WBC>25xlO9/L 16(34.0) 5(18.5) 6(37.5) 5(25.0)
WBC<5xl09/L 12(25.5) 5(18.5) 8(34.8) 2(10.0)
PLT<100x109/L 17(36.2) 7(25.9) 9(39.1) 5(25.0)
贫血 22(46.8)a 24(88.9)b ll(47.8)a 10(50.0)a
凝血功能障碍 18(38.3) 8(29.6) 11(47.8) 6(30.0)
肾功能损害 23(48.9) 13(48.1) 10(43.5) 8(40.0)
肝功能损害 8(17.0) 5(18.5) 5(21.7) 8(40.0)
高乳酸血症 31(66.0) 17(63.0) 17(73.9) 14(70.0)
低蛋白血症 26(55.3)a 25(92.6)b 9(56.3)a 10(50.0)a
低血糖 11(23.4) 8(29.6) 5(21.7) 5(25.0)

100.0%

90.0%

80.0%

7OM

60.0%

50.0%

40.0%

30.0%

20.0%

10.0%

0.0%

Fig 4 Comparison of laboratory indicators among four groups

2.2.5两组合并症的比较

住院期间合并病理性黄疸230例(62.0%),动脉导管未闭156例(42.0%), 新生儿呼吸窘迫综合征82例(22.1%)、肺动脉高压62例(16.7%),消化道出 血61例(16.4%),脑出血61例(16.4%),肺出血55例(14.8%),休克31例

(8.4%),坏死性小肠结肠炎26例(7.0%),化脓性脑膜炎25例(6.7%),脑损 伤 19 例(5.1%)-

预后不良组新生儿呼吸窘迫综合征、肺出血、坏死性小肠结肠炎、脑出血、 化脓性脑膜炎、脑损伤、肺动脉高压、休克发生率高于预后良好组,病理性黄疸 发生率低于预后良好组,差异有统计学意义(PV0.05);两组消化道出血、动脉导 管未闭发生率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表11。

各预后不良亚组之间两两比较,死亡组休克的发生率高于其他三组,差异有 统计学意义;BPD组呼吸窘迫综合征的发生率高于其他三组,差异有统计学意义; 肠穿孔组坏死性小肠结肠炎的发生率高于其他三组,差异有统计学意义;GOS结 局不良组脑损伤的发生率高于其他三组,化脓性脑膜炎的发生率高于死亡组,差 异有统计学意义;四组的病理性黄疸、呼吸窘迫综合征、肺出血、消化道出血、

脑出血、动脉导管未闭、肺动脉高压发生率的差异无统计学意义。见表12、图5。 表11两组患儿合并症发生率的比较[n(%)]

Table 11 Comparison of the incidence of complications between two groups

项目 预后良好组

(n=264)

预后不良组

(n=107)

/值 尸值
病理性黄疸 182(68.1) 49(45.8) 17.759 <0.001
呼吸窘迫综合征 36(13.6) 48(44.9) 42.386 <0.001
肺出血 20(7.6) 35(32.7) 38.094 <0.001
消化道出血 36(13.6) 25(23.4) 5.425 0.22
坏死性小肠结肠炎 8(3.3) 19(17.8.8) 26.659 <0.001
脑出血 31(11.7) 30(28.0) 14.716 <0.001
化脓性脑膜炎 14(5.3) 13(12.1) 5.289 0.021
脑损伤 8(3.0) 15(14.0) 15.810 <0.001
动脉导管未闭 103(39.0) 53(49.5) 3.456 0.063
肺动脉高压 28(10.6) 34(31.8) 24.515 <0.001
休克 9(3.4) 22(20.6) 29.250 <0.001

注:[病理性黄疸]足月儿血清总胆红素>221umol/L,早产儿血清总胆红素>257umol/L;[脑损伤]头颅超声或头 颅磁共振提示的脑损伤病变,包括脑白质软化、脑梗死、脑萎缩等。

12各预后不良组患儿合并症发生率的比较[n(%)]

Table 12 Comparison of the incidence of complications among four groups

项目 死亡

(n=47)

BPD

(n=27)

肠穿孔

(n=16)

GOS结局不良

(n=20)

病理性黄疸 19(40.4) 15(55.6) 10(62.5) 6(30.0)
呼吸窘迫综合征 22(46.8)a 22(81.5)b 3(18.8)a 4(20.0)a
肺出血 23(48.9) 7(25.9) 1(6.3) 4(20.0)
消化道出血 10(21.3) 11(40.7) 3(18.8) 3(15.0)
坏死性小肠结肠炎 7(14.9)a 2(7.4)a 12(75.0)b 0(0.0)a
脑出血 10(21.3) 13(48.1) 2(12.5) 7(35.0)
化脓性脑膜炎 3(6.4)a 4(14.8)a,b 0(0.0)a,b 7(35.0)b
脑损伤 4(8.5)a 2(7.4)a 0(0.0)a 9(45.0)b
动脉导管未闭 24(51.1) 17(63.0) 5(31.3) 8(40.0)
肺动脉咼压 19(40.4) 10(37.0) 3(18.8) 4(20.0)
休克 20(42.6)a 0(0.0)b l(6.3)b l(5.0)b

Fig 5 Comparison of the incidence of complications among four groups

2.2.6两组治疗情况的比较

本资料EOS患儿住院天数为11.0 (8.0, 21.0) d,使用抗生素天数10.0 (7.0, 15.0) d,机械通气天数4.0 (2.0, 8.0) d,使用持续气道正压通气(CPAP) 113 例(30.5%)、机械通气129例(34.8%),使用血管活性药物117例(31.5%)。

预后不良组住院天数、抗生素天数及机械通气天数大于预后良好组(P<0.05); 预后不良组使用机械通气和血管活性药物比例高于预后良好组(PV0.001);两组 使用CPAP比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表13。

各预后不良组之间两两比较,BPD组住院天数大于死亡组、肠穿孔组、GOS 结局不良组,肠穿孔组、GOS预后不良组的住院天数大于死亡组,差异有统计学 意义,肠穿孔组与GOS结局不良组间住院天数的比较差异无统计学意义;BPD组 使用抗生素天数大于死亡组、肠穿孔组,肠穿孔组、GOS预后不良组使用抗生素 天数大于死亡组,BPD组与GOS结局不良组、肠穿孔组与GOS结局不良组之间 使用抗生素天数的比较差异无统计学意义;BPD组使用机械通气天数高于死亡组, 差异有统计学意义,余各组之间机械通气天数的比较差异无统计学意义;BPD组 CPAP比例高于死亡组、GOS预后不良组,余各组之间CPAP比例的差异无统计学 意义。BPD组机械通气比例高于肠穿孔组、GOS结局不良组,死亡组机械通气比 例高于GOS预后不良组,死亡组与BPD组、死亡组与肠穿孔组、肠穿孔组与GOS
预后不良组间机械通气比例差异无统计学意义;死亡组使用血管活性药比例高于 其他三组,差异有统计学意义,其他三组间使用血管活性药比例差异无统计学意 义。见表14、图6。

13两组患儿治疗情况比较[(x±s)n(%)]

Table 13 Comparison of treatment methods between two groups

项目 预后良好组

(n=264)

预后不良组

(n=107)

才/z值 P值
住院天数(d) 11.0(8.0, 16.0) 32.0(8.5, 58.5) -5.662 <0.001
抗生素天数(d) 9.0(8.0, 12.0) 21.0(8.5, 37.5) -5.846 <0.001
机械通气天数(d) 4.0(3.0, 6.0) 6(4.0, 17.5) -2.625 0.01
CPAP 74(28.0) 39(36.4) 2.574 0.110
机械通气 57(21.6) 72(67.3) 70.108 <0.001
血管活性药 57(21.6) 60(56.1) 41.935 <0.001

14各预后不良组患儿治疗情况比较

Table 14 Comparison of treatment methods among four groups

项目 死亡

(n=47)

BPD

(n=27)

肠穿孔

(n=16)

GOS结局不良

(n=20)

住院天数(d) 3.0(1.0, 10.0)a 59.0(50.0, 73.0)b 22.0(17.0, 40.0)c 26.5 (16.0, 49.0)b,c
抗生素天数(d) 2.0(1.0, 5.0)a 37.0(30.0, 52.0)b 18.0(15.0, 31.0)c 20.5(9.5, 36.5)b,c
机械通气天数(d) 3.0(1.0, 9.5)a 6.0(3.5, 17.0)b 5.0(3.0, 18.0)a,b 5.0(1.0, 8.0)a,b
CPAP 10.(21.3)a 20(74.1)b 6(37.5)a,b 6(30.0)a
机械通气 36(76.6)a,b 25(92.5)b 7(43.8)a,c 7(35.0)c
血管活性药 39(83.0)a 9(3.3)b 4(25.0)b 8(40.0)b

100.0%

6两组患儿治疗情况比较

Fig 6 Comparison of treatment methods among four groups

2.3 EOS预后预测因素的多因素分析

将单因素分析有统计学意义的因素(极低出生体重、双胎、反应差、呼吸功 能低下、WBC>25x109/L> WBC<5x109/L> PLT<100x109/L> 贫血、凝血功能障碍、 肝功能损害、肾功能损害、低蛋白血症、低血糖、病理性黄疸、呼吸窘迫综合征、 肺出血、坏死性小肠结肠炎、化脓性脑膜炎、脑损伤、脑出血、肺动脉高压、休 克、机械通气、血管活性药的使用)纳入多因素logistic回归分析,以预后不良为 因变量,logistic回归分析结果显示:极低出生体重、坏死性小肠结肠炎、脑损伤、 休克、机械通气、肝功能损害是EOS预后不良的独立预测因素,见表15。

15 EOS预后预测因素的多因素分析

Table 15 The predictive factors for EOS prognosis after logistic regression analysis

变量 回归系数 标准误 Wald^2 P OR 95%CI
极低出生体重 3.731 0.538 48.062 <0.001 41.734 14.533 〜119.847
坏死性小肠结肠炎 2.539 0.628 16.335 <0.001 12.669 3.698 〜43.404
脑损伤 2.125 0.594 12.801 <0.001 8.372 2.614 〜26.813
休克 1.773 0.512 11.972 0.001 5.889 2.157 〜16.078
机械通气 1.697 0.344 24.396 <0.001 5.456 2.783 〜10.698
肝功能损害 1.549 0.447 11.998 0.001 4.705 1.959〜11.301

3讨论

新生儿败血症是新生儿期威胁新生儿生命的重大疾病,其发病率高,起病隐 匿,病情变化快,可很快发展为感染性休克及多脏器功能衰竭。根据美国进行的 一项全国研究,EOS总体发病率为0.98%。,其发病率随着出生体重的降低而增加, VLBW中EOS发生率明显升高,约为正常体重新生儿的10倍〔9]。新生儿败血症的 死亡率高,是新生儿死亡的三大原因之一[⑹。

血培养是新生儿败血症诊断的金标准,但其培养阳性率低,培养时间至少需 要48小时,且敏感度低。据报道,在疑似EOS患儿血培养阳性率仅为4%[11】,本 研究中血培养阳性率为5.9%,与既往报道相似。EOS病原菌存在地区差异,据美 国的对新生儿的统计与调查,EOS最常见的病原体为GBS (43%)、大肠埃希菌 (29%),其中,GBS感染常见于足月儿(73%),而大肠埃希菌感染常见于早产 儿(81%) 9 12]。而国内缺乏对EOS病原学的大规模调查,且不同地区不同中心 细菌感染的类别存在差异。一项对国内16篇文献的统计显示,EOS病原菌前3位 分别为CONS (21.50%)、大肠埃希菌(21.50%)、肺炎克雷伯杆菌(12.30%)〔⑶。 本研究中EOS病原菌以CONS (54.5%)、大肠埃希菌(22.7%)为主,检出率前 三位的为大肠埃希菌(22.7%)、无乳链球菌(18.1%)、表皮葡萄球菌(13.6%), 与既往多数研究类似。

Fleischmann等⑷的系统性综述显示,全球EOS病死率为11%〜19%。本研究 中EOS病死率为12.7%,与该报道相近。本研究中EOS患儿死亡时间主要在入院 后1周内(68.1%),尤其是3天内(51.0%),表现以呼吸和循环系统障碍为主, 故EOS患儿尤其在前3天需警惕病情迅速进展。对疑似EOS或诊断EOS的患儿, 有条件者建议在前3天密切动态监测感染指标。

现有研究表明,EOS发生的高危因素包括早产和低体重出生儿、胎膜早破、 绒毛膜羊膜炎、围生期窒息等Ml。本研究多因素logistic回归分析显示,围产期因 素中,极低出生体重对EOS预后不良具有独立预测价值,与既往报道一致⑺;而 绒毛膜羊膜炎、羊水粪染、胎膜早破、宫内窘迫、生后窒息等EOS发生的围产期 高危因素则与预后预测无明显关联。极低出生体重儿是新生儿期死亡及严重并发 症发生的主要群体,更容易发生新生儿败血症、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发 育不良、脑室内出血等[⑸。极低出生体重儿全身器官发育不成熟,尤其是免疫系 统发育不完善,中性粒细胞动员能力有限且功能不足,免疫球蛋白水平低下,粘 膜免疫屏障功能差,且住院时间长,在院期间不免各种有创或无创操作,导致患 儿感染风险增加。感染发生后不但产生的中性粒细胞的数量及功能不足以满足机 体防御需要,还容易发生中性粒细胞减少及功能受损,病情容易迅速进展,更容 易死亡及各种严重并发症。例如,极低出生体重儿胃肠道发育不成熟,败血症更 易并发坏死性小肠结肠炎,感染进一步扩散则更易发生肠道穿孔;极低出生体重 儿大脑及血脑屏障发育不完善,败血症更易并发化脓性脑膜炎,而极低出生体重 儿最易遭受大肠埃希菌感染,其毒力及致病性强,荚膜抗原具有抗吞噬作用,细 菌耐药性强,更倾向于发生脑室管膜炎等并发症,甚至导致患儿死亡[⑹,极低出 生体重儿患脓毒症时还易发生脑室周围-脑室内出血及脑室周围白质软化等脑损伤 疾病,故极低出生体重儿合并EOS神经系统预后不良的可能性大。极低出生体重 新生儿是BPD发生的高危人群,机械通气、感染是公认的BPD发生的高危因素。 一项对超未成熟儿BPD危险因素的研究表明,感染是超未成熟儿中重度BPD的危 险因素[⑺。据国内一项多中心研究的调查与统计[⑻,极低出生体重儿中BPD的发 生率为24.9% (191/768),而本研究的EOS患儿中,极低出生体重儿的BPD发 生率为51.9% (27/52),远远高于既往报道,可见极低出生体重儿合并EOS后大 大增加了 BPD的发生率。

临床表现方面,EOS临床症状缺乏特异性,早产儿通常表现为呼吸暂停、心 动过缓、活动过少,足月儿通常表现为呼吸窘迫[⑼。本研究中,对比两组患儿临 床特点,预后不良组患儿反应差、呼吸功能低下、腹胀、惊厥的发生率高于预后 良好组,余多数临床表现无明显不同,与既往研究结果类似[200],故对反应低下、 呼吸功能低下、腹胀、惊厥的新生儿应当密切观察,警惕病情进展,积极采取治 疗措施。

实验室检查方面,白细胞是机体防御系统重要的组成部分,在机体发生感染 时可引起白细胞总数及各种白细胞百分比的变化。在轻度感染及感染早期,由于 毒素及炎性因子的刺激,骨髓中及边缘池中的白细胞进入循环池,可导致白细胞 尤其是中性粒细胞升高。而在严重感染下,骨髓贮备池有限,粒细胞生成减少及 破坏增多,进而出现白细胞及中性粒细胞计数低下,可使病情进一步加重,甚至 迅速进展为感染性休克和多器官功能衰竭。Kim等Bl的研究表明,白细胞减少是 EOS预后不良的危险因素。由于细菌毒素引起血小板的破坏增加,免疫机制参与 血小板抗体的形成及弥散性血管内凝血对血小板的消耗等原因,均可导致血小板 计数减少。越来越多的研究表明,血小板计数可反映败血症的严重程度,血小板 水平同新生儿败血症病死率呈负相关,血小板下降提示病情严重,是预后不良的 危险因素©I。本研究中,预后不良组的白细胞计数、中性粒细胞绝对值及血小板 计数低于预后良好组,预后不良组 WBC<5x109/L ( 25.0% VS 10.2% )、 PLT<100x109/L (43.8% VS 10.2%)的发生率高于预后良好组,提示白细胞减少、 血小板减少与预后不良有关,跟既往研究相符。CRP、PCT是判断新生儿败血症 最常用的临床指标。CRP是由肝脏产生的急性反应蛋白,为一种全身性炎症标志 物。CRP在生后48小时内有生理性升高,且CRP能穿过胎盘,故母亲产前感染 状态也会引起新生儿体内CRP升高,同时,CRP水平还受到新生儿胎龄、日龄及 分娩方式等的影响,故刚出生新生儿的初始CRP水平灵敏度较低[2324],此外,对 于早产儿,肝脏合成蛋白质的功能不成熟,能生成CRP的水平有限,故CRP水平 不高也不能完全排除感染。近年来研究表明,PCT灵敏度更高、升高更快,在全 身感染性疾病的早期诊断和感染严重程度评价中具有重要作用,对于病情预后的 判断也有一定价值师26],但新生儿在生后72小时内PCT有明显的生理性升高, 19〜36时龄可高达10ng/L[27],故诊断阈值需考虑日龄。本研究中,两组患儿入院 时 CRP 均值分别为 31.68mg/L> 20.38mg/L, PCT 均值分别为 22.60ng/L, 18.91ng/L, 均超过传统临界值10mg/L、2隔/口26,2叫 预后不良组CRP升高较明显,而两组患 儿入院时的PCT值差异并无统计学意义,提示早期PCT值难以预测EOS预后。

张瑾等的研究发现,暴发性死亡的败血症新生儿中,其PCT值有明显升高(力.66〜 200ug/L) al,本研究中,死亡组的PCT均值为32.5ng/L, BPD组为12.3ng/L,肠 穿孔组为17.6ng/L, GOS结局不良组为17.5ng/L,死亡组的PCT值明显高于预后 良好组及其他后遗症组,故对于PCT显著升高的情况,亦应得到临床医生的高度 重视。临床工作中,对存在EOS高危因素的患儿,需动态随访外周血象,联合CRP、 PCT等指标,有利于监测病情。本研究还发现,EOS预后不良者更易发生贫血、 凝血功能障碍、肝功能损害、肾功能损害、低蛋白血症、低血糖等,这些实验室 指标可以作为预测患儿病情的判断指标。新生儿病情变化快,出现以上实验室指 标异常时,应密切观察病情,积极对症处理,遏制病情进展。本研究多因素logistic 回归分析得出肝功能损害是EOS预后不良的独立预测因素,与既往研究呪]早期肝 功能损害是脓毒症患者死亡的独立预警因素一致。败血症合并肝功能损害往往提 示多器官功能受损,预后不良,监测EOS患儿的肝功能对评估其预后具有一定预 示作用,应对肝功能损害的患儿加强监护、及时采取干预,尽早改善肝功能有助 于改善预后。

在合并症上,本研究单因素分析显示,新生儿呼吸窘迫综合征、肺出血、坏 死性小肠结肠炎、脑出血、化脓性脑膜炎、脑损伤、肺动脉高压、休克与EOS预 后不良有关,多因素logistic回归分析显示,坏死性小肠结肠炎、脑损伤、休克可 作为EOS预后不良的独立预测因素。EOS合并坏死性小肠结肠炎时,肠黏膜屏障 及肠壁被破坏,感染不易控制,发生外科并发症的可能性较大,预后较差。存活 患儿由于自身肠道炎症等及相关治疗措施,营养状况较其他患儿差,常伴有生长 发育落后,可影响生存质量及神经系统发育[29】。国外有研究显示,败血症新生儿 较正常新生儿更易发生脑损伤[迥。免疫细胞及全身炎性因子介导的多环节的炎症 反应是脑损伤特别是脑白质损伤的主要机制,同时败血症常伴有循环功能衰竭, 可导致脑缺血缺氧、代谢性酸中毒、低血糖及高热,均可参与到脑损伤的发病机 制中。脑损伤是新生儿期死亡和儿童神经系统后遗症的重要原因之一,存活患儿 常遗留脑瘫、精神运动发育迟滞、听觉或视觉障碍。本研究显示休克是预后不良 的独立预测指标,与Giannoni等时的研究一致。感染性休克病死率及致残率高, 救治难度大,死亡风险高,常常预示着预后不良。因此早期识别、有效的液体复 苏、积极的器官支持治疗,是防治患儿感染性休克的关键,有利于改善预后。

在治疗方面,本研究多因素logistic回归分析显示,机械通气是EOS预后不良 的预测因素,与Leal等⑺的报道一致,气管插管破坏了患儿气管黏膜屏障,增加 了感染风险,机械通气过程中还易出现呼吸机相关肺炎、肺出血、气胸、颅内出 血、脑损害等呼吸机相关并发症,可进一步加重病情,影响患儿预后,且缺少有 效治疗措施。严格的无菌操作、规范正确的使用呼吸机、尽量缩短有创机械通气 时间等措施,可有效降低机械通气相关并发症的发生,提高机械通气成功率并改 善预后。

4结论

极低出生体重、坏死性小肠结肠炎、脑损伤、休克、机械通气及肝功能损害 是EOS预后不良的独立预测指标。医护人员应重视这些预测因素,密切观察患儿 病情变化,早期采取相应措施,降低EOS的预后不良率。

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文献综述

新生儿败血症的免疫治疗

摘要:新生儿败血症是威胁新生儿生命的严重疾病,其发病率和死亡率均高。 尽管有合理的抗生素治疗及一些有效的预防措施,目前新生儿败血症仍然是造成 新生儿死亡的主要原因。随着医学理论和技术的发展,为了克服抗生素治疗的局 限,改善新生儿败血症的转归,一些理论上能够提高机体防御力(即免疫球蛋白、 粒细胞输注、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)或改善机体免疫应答(即乳铁蛋白、 褪黑素、矿物质、己酮可可碱、益生菌、谷氨酰胺、重组人活性蛋白C等)的措 施被提出,本文针对近年来新生儿败血症的免疫辅助治疗进展进行系统综述。

关键词:败血症,免疫治疗,系统评价,新生儿

IMMUNOLOGIC THERAPY IN NEONATAL SEPSIS

Abstract: Neonatal sepsis is a major disease threat newborn's life, its high morbidity and mortality. Despite antibiotic treatment and a reasonable number of effective preventive measures, the current neonatal sepsis remains a major cause of neonatal deaths. With the development of medical theory and techniques, in order to overcome the limitations of antibiotic therapy to improve outcome of neonatal sepsis, some theoretical possible to improve the body's defense force (i.e., an immunoglobulin, granulocyte transfusion, granulocyte / macrophage colony stimulating factor) or to improve the body's immune response (ie minerals, melatonin hormone, pentoxifylline, probiotics) measures have been proposed, the paper systematically reviewed for progress in recent years, the immune adjuvant treatment of neonatal sepsis.

Key words: Sepsis, Immunologic therapy, Systematic review, Neonate

新生儿败血症(neonatal sepsis, NS)是指新生儿时期各种病原微生物侵入血 液循环,并在体内生长繁殖和产生毒素引起的全身性感染⑴。根据发生时间,分为 早发型败血症(early-onset sepsis, EOS)和晚发型败血症(late-onset sepsis, LOS)。 通常EOS指发病时间W3日龄,LOS指发病时间>3日龄。新生儿败血症是威胁 新生儿生命的重大疾病,其发病率为4.5%。〜9.7%。,病死率11%〜19%⑵。除常规的 抗生素疗法外,国外还提出了有效的预防措施,如GBS产前筛查和产前抗生素预 防等,迄今为止NS仍然是新生儿死亡的三大原因之一。本文旨在检索近年来免疫 疗法在NS的临床证据并对其进行系统综述。

1粒细胞集落刺激因子/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 是一组具有多种潜能的造血细胞生长因子,对粒细胞和巨噬细胞增殖、分化及功 能成熟有促进作用,从而提高机体的防御能力。新生儿特别是早产儿免疫功能不 成熟,粒细胞巨噬细胞集落形成单位数量不足,中性粒细胞储备池有限,骨髓中 性粒细胞动员能力低,产生中性粒细胞的能力不足⑶,NS发生时产生的中性粒细 胞的数量及功能不足以满足机体防御需要,还容易发生中性粒细胞减少及功能受 损,故新生儿易发生感染且感染不易控制。因此,学者们提出了给予外源性 G-CSF、GM-CSF增强粒细胞功能,提高机体免疫力,从而预防和辅助治疗新生儿 败血症。

2003年Cochrane协作网发布了关于G-CSF或GM-CSF治疗及预防新生儿败 血症的系统评价⑷。通过对7项随机对照试验(RCT)的257例新生儿的分析,评 价了 G-CSF或GM-CSF用于治疗及预防NS的干预效果,结果表明无确切证据证 明G-CSF或GM-CSF可降低NS患儿14天的死亡率,也不能降低NS发生率。然 而对97例伴有中性粒细胞减少的败血症患儿进行亚组分析,发现该试验组败血症 死亡率有显著下降。2009年Cmr等⑸对280名早产儿进行随机对照研究,结果得 出早产儿生后早期预防性使用GM-CSF可纠正中性粒细胞减少,但不能减少败血 症的发病率和早产儿的死亡率。国内有研究⑹表明在早发型败血症合并中性粒细胞 减少症的早产儿中使用重组人粒细胞刺激因子(riiG-CSF),可明显提高粒细胞的 数量,降低炎症因子水平,从而提高抗感染效果,减少并发症发生。

G-CSF/GM-CSF的安全性较高,副反应少且轻微,常见为发热、胃肠道反应、 骨痛、头痛和皮疹等,现有研究暂未发现新生儿短期使用G-CSF出现明显不良反 应⑺9】。目前G-CSF或GM-CSF用于预防和治疗NS尚缺乏足够依据,对有中性粒 细胞明显减少的患儿可能有一定效果,未来需要更大样本量的关于 G-CSF/GM-CSF辅助治疗NS的研究。

2粒细胞输注

新生儿尤其是早产儿,体内中性粒细胞的数目有限,粒细胞的趋化、杀伤作 用均较弱,容易发生感染,而感染的发生又导致粒细胞的减少,从而进一步加重 感染。在伴有中性粒细胞减少的是新生儿中采用粒细胞输注,从理论上可以降低 败血症的发生率及病死率。

有研究表明粒细胞输注可能降低NS的死亡率,而合并粒细胞减少症的NS的 死亡率高于没有合并粒细胞减少症的NS〔i。]。2011年Cochrane协作网发表了一篇 关于粒细胞输注辅助治疗NS的系统评价Mi],分析了 4项随机对照研究,其中3 项试验的44名败血症伴中性粒细胞减少症患儿被随机分为试验组和对照组,在均 使用抗生素疗法情况下,试验组输注粒细胞治疗,对照组则不输注粒细胞/输注安 慰剂,结果显示同对照组相比,各组患儿的死亡率无显著统计差异,即输注粒细 胞并不能降低败血症患儿的死亡率。1项试验[⑵将35名败血症伴中性粒细胞减少 症的新生儿随机分为输注粒细胞组(21例)和输注丙种球蛋白组(14例),结果 显示输注粒细胞组患儿的死亡率低于输注丙种球蛋白组。试验中共有4名输注粒 细胞的患儿出现了肺部并发症。

据报道,粒细胞输注增加有潜在的严重并发症发生的危险,如循环负荷过重、 输血相关性移植物抗宿主病(TA-GVHD)、输血相关传染病、输血相关性肺损伤 等。目前国内缺少输注粒细胞治疗NS的临床研究,其有效性和安全性需要更多数 据的支持。

3静脉用免疫球蛋白

IgG是血清中主要的免疫球蛋白,是唯一能通过胎盘的抗体。婴儿在生后6月 左右才开始合成内源性免疫球蛋白,故新生儿主要靠胎传的IgG抵御感染。IgG经 胎盘向胎儿转移在主要妊娠32周后才出现,故早产儿从母体获得的保护性抗体少, 更容易发生感染。免疫球蛋白作为一种免疫增强剂,静脉用免疫球蛋白(IVIG) 被提出用于NS的预防和治疗。

Ohlsson等[⑶的一项系统评价纳入了 7项随机对照研究,评价了 IVIG用于经 培养确诊的NS (262例)的疗效,结果表明应用IVIG可以降低败血症患儿的病死 率。国外一项多中心随机对照研究[⑷显示,纳入9个国家3493例疑似或确诊NS 的新生儿,随机分为免疫球蛋白组及安慰剂组,结果表明两组在病死率、并发症 发生率以及致残率等方面的差异无统计学意义。该研究得出,IVIG并没有使NS 的病死率和并发症发生率减少。

国内学者[⑸的研究表明,同对照组相比,IVIG能够下调IL-6、CRP、TNF-a 等炎症因子的水平,缩短血培养转阴时间,提高抗感染疗效,降低病死率及并发 症发生率。近年来国内多项小样本临床随机对照试验表明IVIG对于NS有一定疗 效,但缺乏多中心、大样本的随机对照试验。且国内外使用丙种球蛋白的类型、 剂量、疗程等各有差异,丙种球蛋白在NS中的应用尚需进一步研究。

4乳铁蛋白

乳铁蛋白(lactofeirin, LF)是存在于乳汁中的一种重要的乳清蛋白,不仅作 用于调节铁吸收,还具有有抗菌抑菌、抗氧化、调节机体免疫、平衡肠道菌群及 促进肠道细胞增殖分化等多种功能。母乳中的乳蛋白浓度生后随时间下降,普通 配方奶份中则含量更少。在极早早产儿生后的数天至数周内,摄入奶量较少,故 额外补充LF可能有益于早产儿预防新生儿感染。

Pammi等〔⑹报告了一项大规模、多中心的临床研究,该研究包括了 6项随机 对照试验,共纳入1041名早产儿,评价了补充LF对预防早产儿败血症及坏死性 小肠结肠炎(NEC)的有效性及安全性。结果显示,补充LF可以降低早产儿LOS 及NEC的发生率,对早产儿死亡率则没有影响。LOS发病率在给予LF的极低出 生体质量儿(VLBW)中明显降低,在出生体质量小于1000g的超低出生体质量 儿(ELBW)中更为明显。亚组分析得出,LF可降低细菌性败血症、真菌性败 血症、早产儿视网膜病变(ROP)、尿路感染的发生率。同时补充LF和益生菌可 以降低LOS、真菌性败血症、NECII/III期的发生率,对死亡率、慢性肺部疾病发 生率、尿路感染发生率、机械通气时间及住院天数没有影响。即LF添加或不添加 益生菌均可降低细菌或真菌败血症发生率,但并没有降低患儿死亡率、慢性肺疾 病的发生率和住院天数。

LF对预防早产儿LOS的发生有一定效果,目前为止尚未发现明显短期不良反 应,长期不良反应还处于临床试验研究中。由于纳入的研究证据质量较低及样本 量较小,仍需要大样本、高质量RCT加以论证。LF的类型选择(人或牛)、最佳 使用剂量、疗程及长期用药安全性等还需进一步研究。

5褪黑素

褪黑素 (Melatonin , MT ),即 N-乙酰-5-甲氨基色胺

(N-acetyl-5-methoxytryptamine),是由大脑的松果体合成的一种内源性卩引卩朵胺, 具有调节正常生物节律、调控下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能、调节免疫应答、对 抗氧化应激等生理功能。活性氧自由基(ROS)、活性氮自由基(RNS)参与了 NS的发病机制,褪黑素及其代谢产物具有能够降低脂质过氧化作用及消除ROS 和RNS等的抗氧化活性"I。褪黑素还能间接刺激抗氧化酶例如超氧化物歧化酶, 谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性和表达[⑻。补充褪黑素理论上有利 于减少NS的氧化应激,减少炎症对机体的损害。

Renesha等〔⑼发表了一篇meta分析,评价了褪黑素辅助治疗NS的治疗效果。 该研究包括3项研究120名新生儿,主要研究指标为CRP、全血细胞数、血培养、 感染评分等。结果表明,在诊断NS后的24小时内使用褪黑素可以降低炎症标志 物CRP的水平,使用褪黑素治疗3天能够改善NS临床效果。褪黑素可能对NS 有一定效果,目前只有少数小规模的临床研究探索了褪黑素在NS中的应用,需要 开展更高质量、更大规模的研究,以证明该疗法的明确的临床益处。

6矿物质

6.1

锌是人体必须的微量元素之一,几乎参与人体内所有代谢过程,如DNA合成、 骨骼生长、伤口愈合等,对人体的生长发育具有关键作用。另一方面,锌参与T 细胞、中性粒细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞等免疫细胞的免疫应答过程,在免 疫系统的形成、稳定调节及维持机体正常免疫功能方面发挥了重要作用。近年来, 锌对免疫系统的影响引起了学者们的广泛关注。有动物试验证明,预防性补充锌 能够改善患脓毒症小鼠的存活率㈤]。还有研究表明锌缺乏的患者患感染性疾病的 风险增加,预防性补锌可以降低肺炎和腹泻相关的发病率和死亡率〔"I。Tang等Qi 一项meta分析评价了锌对NS的作用,包含4项随机对照试验的986名NS患儿。 结果表明,补充锌能够降低NS的病死率,但对住院天数无显著影响。该研究所纳 入的试验及样本量少,3项纳入的RCT报告补锌的天数仅为10天,补锌的效果长 期持续时间有待进一步研究。补充锌辅助治疗NS可能有效,锌在NS的应用需要 更多RCT进一步明确。

6.2

硒是人体重要的微量元素,与重大代谢功能、免疫系统、甲状腺激素代谢、 男性不育、肿瘤和心血管疾病有关。硒是谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)的必要成 分,对机体抗氧化防御至关重要。硒缺乏和低GSH-Px能够影响中性粒细胞和巨噬 细胞的活性,可影响其抗菌功能。硒缺乏还可影响T细胞和B淋巴细胞的增殖和 免疫应答。有证据报道,补充硒可以增强抗体相关免疫应答,增加细胞毒性T细 胞和自然杀伤细胞活性。早产儿生后硒含量不足,补充硒可能通过调节免疫应答 从而防止败血症的发生。Darlow[23]和Aggarwal[24]的2项RCT均得出,生后补充硒 可以降低极低出生体重儿(VLBW)的NS发病率,但不能改善VLBW的存活率。 目前硒用于新生儿败血症的临床研究甚少,其疗效和安全性还需更多更大规模的 临床试验进一步证实。

7己酮可可碱

己酮可可碱(pentoxifylline, PTX)为甲基黄卩票吟衍生物类生物碱,是一种非 选择性磷酸二酯酶抑制剂,可阻断cAMP转变为AMP,抑制前列腺素、血栓素等 生成,具有保护微循环、改善血黏度等作用[绚。临床上可用于治疗心脑血管疾病、 糖尿病及糖尿病肾病、周围血管病变、性功能障碍、结缔组织病、感染性疾病等。 PTX的免疫调节作用表现为能够增强白细胞的趋化作用,降低肿瘤坏死因子 (TNF-a)、白细胞介素-1 (IL-1)生成,抑制T、B淋巴细胞活化,降低自然杀 伤细胞活性等,理论上对NS有一定辅助治疗作用。

2019年Tian等发表了一篇有关PTX辅助治疗NS的meta分析说,纳入7项 RCT, 439例NS患儿,随机分为使用PTX组、安慰剂组。同安慰剂组相比,PTX 可以缩短NS住院天数,但对NS病死率、TNF-a、CRP等指标没有显著影响,且 不产生明显不良反应。值得注意的是,7项研究中剔除AKdag的试验后,对剩下6 项研究进行分析,得出结果为PTX可以降低NS病死率。PTX辅助治疗NS可能 具有一定效果,但研究的样本数量小,其有效性、安全性仍需更多临床研究和循 证医学证据论证。

8益生菌

益生菌是指给予一定数量的、有益于宿主健康的活的微生物0]。正常的肠道 微生物群对建立新生儿肠道黏膜免疫系统至关重要。新生儿出生后肠道定植的乳 酸杆菌、双歧杆菌等益生菌,和肠黏膜构成一道保护屏障,阻止细菌和毒素的入 侵,益生菌还可以增加巨噬细胞活性、增强NK细胞功能、刺激slgA分泌等,从 而发挥特异性免疫及固有免疫作用[绚。同正常新生儿相比,早产儿或低出生体重 儿的免疫系统和肠道屏障不成熟,肠道优势菌群改变,大肠埃希菌、肺炎克雷伯 杆菌等革兰阴性菌更易在肠道粘附和移位,进一步穿过屏障,导致肠源性败血症 发生。补充益生菌可以调节肠道菌群、限制潜在病原菌的转移定植,理论上对NS 具有预防作用。2017版的我国益生菌儿科临床应用循证指南中,益生菌被推荐用 于NEC、新生儿高胆红素血症、早产儿喂养不耐受等新生儿疾病。

2014年AlFaleh等凹对24项临床研究进行系统评价,以评估口服益生菌对预 防早产儿NEC和(或)NS的效果和安全性。结果显示,益生菌可以显著降低NEC (三11级)的发生率和病死率,但没有显著减少NS的发生率。2017年Aceti等的 meta分析表明,补充益生菌可以降低早产儿和低出生体重儿LOS的发生率[30]o2019 年Bi等的meta分析指出,补充益生菌可以降低早产儿NEC、NS的发病率和病死 率卩1]。补充益生菌对NEC、NS具有一定预防作用,还需要大量临床试验进一步明 确益生菌制剂的选择、使用疗程和不良反应等。

9谷氨酰胺

谷氨酰胺(glutamine, Gin)是人体含量最多的氨基酸,约占游离氨基酸总量 的20%o它不仅参与卩票吟、卩密噪、谷胱甘肽、蛋白质、核酸等重要物质的合成, 还可促进肠黏膜细胞的增殖,对维持肠道功能的完整性有重要作用。有研究认为, 血清中谷氨酰胺浓度降低可导致肠源性败血症的发生[辺,故有学者提出补充谷氨 酰胺可能在NEC、NS等感染性疾病中具有潜在的积极作用。

2016年一篇Cochrane综述国]发布了补充谷氨酰胺对早产儿患病率及死亡率的 影响,分析了 12个优质的随机对照试验(6个试验为肠内补充谷氨酰胺,6个试 验为肠外补充谷氨酰胺),共纳入28力名早产儿。结果表明补充谷氨酰胺对早产 儿的死亡率和侵袭性感染发生率没有影响。故现有临床试验数据没有足够证据证 明补充谷氨酰胺对辅助治疗NS的益处。

10重组人活性蛋白C

重组人活性蛋白C (rhAPC)是内源蛋白C (PC)的糖蛋白类似物,是人工合 成的活性蛋白C (APC) o APC是炎性反应中重要的调节介质,具有抗凝、促纤 溶和抗炎活性。研究发现,脓毒症伴有低水平的蛋白C表达的患者具有更高的死 亡率。2001年的一项多中心、安慰剂对照的III期临床试验表明rhAPC可显著降 低成年人严重败血症的死亡相关风险[河,rhAPC得到越来越多研究者的广泛关注。 后来,随着临床研究的深入和循证医学的证实,rhAPC的应用并不能改善脓毒症 的病死率,还可能增加患者出血的风险,增加患者的死亡率厲1, rhAPC于2011年 10月宣布从市场上撤回并终止进一步的临床试验o2012年一项Cochrane系统评价 指出〔殉,没有足够的证据证明可将rhAPC用于重症NS的治疗,并建议应该禁止 该药在NS的临床试验。

综上所述,免疫疗法用于辅助预防和治疗NS有一定前景。但迄今为止,循证 分析得出有明显疗效的极少。基于以上研究可知,补充乳铁蛋白、益生菌、锌硒 等矿物质和己酮可可碱对预防NS可能有一定效果,褪黑素辅助治疗NS可能有效。 没有足够证据表明G-CSF/ GM-CSF可以降低NS的发病率和死亡率,仅对合并中 性粒细胞减少症的败血症患儿可能有一定疗效。输注粒细胞不能降低败血症患儿 的死亡率,且有发生循环容量超负荷、TA-GVHD、输血相关传染病、输血相关性 肺损伤等不良反应的风险。使用IVIG不能改善NS病死率及减少并发症发生率。 补充谷氨酰胺对NS没有明确好处。rhAPC不能改善NS患儿的存活率,且具有脑 出血的高风险,不建议进行进一步的临床试验。大部分研究的样本数量小、研究 质量低,无法提供治疗效果的可靠证据,难以得出完全、准确的评价,NS的免疫 治疗的安全性和有效性仍需更多临床研究和循证医学证据证实。

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致谢

八年医学生涯即将落下帷幕,回首校园和临床的点点滴滴,感谢所有引导我、 启发我、帮助我的老师、同学和朋友。

衷心感谢我的导师余加林教授,感谢您在研究生期间对我的栽培与教诲。从 开始的论文选题、研究设计、论文的修改到最后论文完成,各个阶段都离不开导 师的悉心指导和鼓励。余老师丰富的临床经验、渊博的专业知识、严谨的学术态 度、精益求精的科研精神是我一直以来的学习榜样。在研究生期间取得的每一次 进步,都离不开余老师的帮助,值此毕业之际,感恩之情溢于言表,衷心感谢余 老师这三年来的悉心关照。

感谢重庆医科大学附属儿童医院新生儿诊治中心为我们提供了一个如此优越 的学习环境。感谢重医儿童医院的所有上级医师、护士老师还有师兄师姐在临床 轮转期间对我的无私的指导。

感谢病案科老师和检验科老师在临床资料搜集上提供的无私帮助。

感谢重医儿童医院研究生处各位老师在我研究生阶段的学习和生活方面给予 的帮助和指导。

感谢我的同窗、挚友们八年来的陪伴和关心及共同留下的美好回忆。

感谢的我的家人,感谢他们二十多年来对我的养育之恩,感谢他们一直以来 对成长之路上的我的默默付出和支持。

最后衷心感谢各位评审专家在百忙之中抽出时间来对本论文进行评阅,感谢 您们对本论文进行指导和提出意见。