儿童室间隔缺损经导管介入封堵术与外科直视修补术论文

2020年12月21日16:18:59儿童室间隔缺损经导管介入封堵术与外科直视修补术论文已关闭评论

儿童室间隔缺损经导管介入封堵术与外科直视修补术论文
摘要

目的:比较经导管介入封堵术与外科直视修补术治疗儿童室间隔 缺损(VSD)的有效性和安全性。

方法:回顾2014年1月1日至2019年1月1日重庆医科大学附 属儿童医院收治的VSD患者的临床资料,根据手术方式分为经导管介 入封堵术(介入组)和外科直视修补术(外科组),比较两组患儿术前心 脏超声、心电图,手术成功率、术后并发症的发生及转归等资料。

结果:共收集VSD患者875例,介入组559例,男297例,女262 例,年龄(3・75±2.27)岁,体重(15.39±5.62)kg,心脏超声下VSD直径 (5.96±2.10)mm,心胸比值(0.54±0.04),外科组 316 例,男 187 例,女 129例,年龄(2.62±2.28)岁,体重(12.25±5.40)kg,心脏超声下VSD直 径(8.14±3・01)mm,心胸比值(0.56 土 0.05);介入组成功封堵556例 (99.46%),其中术后早期发生III度房室传导阻>(III°AVB)1例,激素保 守治疗无效转外科开胸手术,严重主动脉瓣返流和三尖瓣返流转外科 开胸手术各1例,外科组成功率为100%,术中发生III。AVB 2例,立 即置入临时起搏器,两组患儿手术成功率无显著差异(P>0.05);介入 组与外科组手术时间分别为(44.01±18・24)min、(137.73±28.83)min,住 院时间分别为(7.34±1.45)天、(16・50±4.65)天,术中输血外科组92例 (29.11%),介入组无一例输血,术后PICU监护介入组2例(0.36%),外 科组40例(12.66%),组间对比均有显著性差异(FV0.001)。介入组术前 心脏超声测左心室射血分数(LVEF)为(66.78土4.94)%,左心室短轴缩短 率(LVFS)为(36・28±3.94)% ,左心室舒张末期内径(LVEDD)为 (35.72±3.64)mm,左心室收缩末期内径(LVESD)为(22.68±2.77)mm,术 后 24 小时分别为(66.72±5・09)%, (36.23±4.02)%, (34.89±3.59)mm, (22.20±2.61)mm,其中LVEF与LVFS较术前无显著性差异(P>0.05), LVEDD、LVESD较术前均显著下降(P<0.001);外科组术前心脏超声 测 LVEF 为(67.45±5.45)% , LVFS 为(36.83±4.33)% , LVEDD 为 (35.09±5.04)mm, LVESD 为(22.28±3.52)mm,术后 24 小时分别为 (63・95±8.07)%, (33・74±5.46)%, (30.18±4.13)mm, (19.66±3.19)mm,其 中LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD较术前均显著下降(P<0.001);介 入组与外科组术前LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD对比均无显著性 差异(F〉0.05),但外科组术后24小时LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD 均显著低于介入组(FV0.001)。术后1月至术后24月期间随访结果显 示,两组患儿术后LVEF、LVFS较术前均无统计学差异(F〉0.05), LVEDD、LVESD较术前均下降(FV0.05)。术中和术后早期介入组与外 科组主要并发症的总发生率分别为0.54%、0.63%,组间比较均无统计 学差异(户>0・05),次要并发症的总发生率分别为20.39%(114例)、 41.46%(131例),外科组显著高于介入组(FV0.001),其中,术后24小时 介入组残余分流66例(11.81%),新发中度及以上主动脉瓣返流1例 (0.18%)、三尖瓣返流3例(0.54%),右束支传导阻滞(RBBB)28例(5.01%), 左束支传导阻滞(LBBB)13例(2.33%),双束支传导阻滞3例(0.54%), I-II 度AVB4例(0.72%),外科组残余分流55例(17.41%),无新发中度及以 上瓣膜返流发生,RBBB 75例(23.73%),无新发LBBB,双束支传导阻 滞8例(2.53%), I-IFAVB17例(5.38%);术后1月至术后24月期间随 访结果显示,两组患儿大多数术后早期发生的传导阻滞及残余分流均 随着时间的推移逐渐消失,随访中介入组共新增6例RBBB、4例 LBBB> ]例双束支传导阻滞、3例I度AVB, 2例RBEE与2例LEEE 进展为双束支传导阻滞,无进展为III。AVB病例;外科组共新增4例 RBBB、1例I度AVB, 4例RBEE进展为双束支传导阻滞,]例FAVE 进展为111° AVB而植入心脏永久起搏器。

结论:经导管介入封堵术和外科直视修补术均是治疗儿童VSD的 有效方法,中期疗效良好;介入封堵术具有手术时间和住院时间短、 无需输血等优点,次要并发症发生率更低,因此,对于适合介入治疗 的VSD患儿应首选经导管封堵。

关键词:室间隔缺损,经导管介入封堵术,外科直视修补术,并发症,儿童

A COMPARATIVE STUDY ON EFFECT OF
TRANSCATHETER CLOSURE AND SURGERY ON
VENTRICULAR SEPTAL DEFECTS IN CHILDREN

ABSTRACT

Objective: To evaluate the efficacy and safety of transcatheter and open-heart surgery techniques in children with ventricular septal defect (VSD).

Methods: The clinical data of patients diagnosed with isolated VSD from affiliated Children's Hospital of Chongqing Medical University from January, 2014 to January, 2019 were retrospectively studied. The patients were divided into transcatheter group and surgical group. The preoperative data, success rate of occlusion, postoperative complications and outcomes were compared.

Results: In total 875 patients were enrolled in this study. 559 patients underwent transcatheter closure, including 297 males and 262 females. The mean age was 3.75±2.27 years, the mean body weight was 15.39±5.62 kg, the mean VSD diameter on echocardiography was 5.96±2.10 mm9 and the mean cardiothoracic ratio was 0.54±0.04. 316 patients underwent open-heart surgery, including 187 males and 129 females. The mean age was 2.62±2.28 years, the mean body weight was 12.25±5.40 kg9 the mean VSD diameter on echocardiography was 8.14±3.01 mm? and the mean cardiothoracic ratio was 0.56±0.05. In the transcatheter group, successful occlusion was achieved in 556 cases (99.46%),except for 1 case of early postoperative third-degree atrioventricular block (111° AVB), 1 case of severe aortic regurgitation, and 1 case of severe tricuspid regurgitation. The success rate of occlusion in surgical group was 100%. 2 cases of 111° AVB occurred during the operation, and the temporary pacemaker was implanted immediately. There was no significant difference between the success rate of the two groups (P > 0.05). The mean duration of the operation was 44.01 ±18.24 minutes for the transcatheter group and 137.73±28.83 minutes for the surgical group. The mean hospital stay was 7.34±1.45 days for the transcatheter group and 16.50±4.65 days for the surgical group. 92 cases (29.11%) in surgical group received intraoperative blood transfusion while None of the patients in the transcatheter group required blood transfusion. Postoperative PICU monitoring was performed in 2 cases for the transcatheter group (0.36%) and 40 cases for the surgical group (12.66%). The operation duration, median PICU stay, median hospital stay and the incidence of blood transfusion was significantly lower in the transcatheter group (F<0・001)・ Echocardiography examinations of before and 24 hours after the operation were compared. In the transcatheter group before operation, the left ventricular ejection fraction (LVEF)? the left ventricular fractional shortening rate (LVFS)? the left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) and the left ventricular end-systolic dimension (LVESD) were 66.78±4.94 %? 36.28 ±3.94 %,35・72±3.64 mm and 22.68 ±2.77 mm. At 24 hours after operation, they were 66.72±5.09 %, 36・23±4.02 %,34.89±3・59 mm and 22.20±2.61 mm. The statistical analysis demonstrated that there were no significant differences (P>0.05) in LVEF and LVFS,but LVEDD and LVESD were found significantly lower after operation (FV0.001). In the surgical group before operation, the LVEF, the LVFS,the LVEDD and the LVESD were 67.45±5.45 %,36.83±4.33 %, 35.09±5・04 mm and 22.28±3.52 mm. At 24 hours after operation, they were 63.95±8・07%, 33.74±5.46%, 30.18±4.13 mm and 19.66±3.19 mm. The statistical analysis demonstrated, the LVEF? LVFS,LVEDD and LVESD were significantly lower after operation (P < 0.001). There was no significant difference in LVEF? LVFS? LVEDD and LVESD before operation between the transcatheter group and the surgical group. 24 hours after operation, the LVEF, LVFS,LVEDD and LVESD in transcatheter group were significantly lower than those in surgical group (P<0.001). During the follow-up from 1 month to 24 months,there were no significant differences in LVEF and LVFS (P>0.05) of the both two groups, while LVEDD and LVESD were significantly lower than those before operation (P<0.001). The total incidence of major complications in the transcatheter group and surgical group were 0.54% and 0.63%. There was no significant difference in the incidence of major complications between the two groups (P>0.05) in early follow up. The total incidence of minor complications was 20.39% (114 cases) and 41.46% (13leases). The incidence of minor complications in the surgical group was significantly higher than that in the transcatheter group (P<0.05). In the transcatheter group, a periprosthetic residual shunt was present in 66 patients (11.81%) at 24 hours after the operation. New moderate aortic regurgitation was present in 1 case (0.18%). New moderate tricuspid regurgitation was present in 3 cases (0.54%). Right bundle branch block (RBBB) was present in 28 cases (5.01%). Left bundle branch block (LBBB) was present in 13 cases (2.33%). Double bundle branch block was present in 3 cases (0.54%). 1-11° AVB was present in 3 cases (0.72%). In the surgical group, a periprosthetic residual shunt was present in 55 cases (17.41%). RBBB was present in 75 cases (23.73%). Double bundle branch block was present in 8 cases (2.53%). 1-11° AVB was present in 17 cases (5.38%). The early postoperative conduction block and residual shunt disappeared during the follow up in most cases. In the transcatheter group, there were 6 new cases of RBBB, 4 new cases of LBBB, 1 new case of double bundle branch block and 3 new cases of 1° AVB. 2 cases of RBBB and 2 cases of LBBB progressed to double bundle branch block, but none was found in 111° AVB. In the surgical group, there were 4 new cases of RBBB and 1 new case of 1° AVB. 1 case of RBBB progressed to double bundle branch block. 1 case of 1° AVB progressed to 111° AVB and implanted permanent pacemake匸

Conclusions: Transcatheter and open-heart surgery are both effective for VSD treatment in children, and the medium-term effect is promising. Transcatheter closure has advantages in shorter operation duration and hospital stay, lower incidence of blood transfusion and minor complications. Therefore, transcatheter closure should be the better choice for children with VSD when there was no contraindication.

Key words: ventricular septal defect, transcatheter closure, surgery, complication, children

儿童室间隔缺损经导管介入封堵术与外科直视修补术
对比研究

前言

室间隔缺损(Ventricular Septal Defect, VSD)是儿童最常见的先天性心脏病之 一,占心脏畸形的40%⑴,约占出生人群的4.2%。⑵。VSD血流动力学影响取决于 缺损的大小、左右心室间压差,由于左向右分流导致肺循环多血和体循环供血不 足,引起相应临床表现,如生长发育落后、反复呼吸道感染、肺动脉高压、心力 衰竭等⑶。如未及时治疗者可最终进展为艾森门格综合征(Eisenmenger syndrome) 而失去治疗机会。VSD传统治疗方式是体外循环下的心脏直视手术。随着介入封 堵装置的研发比叫经导管介入封堵术治疗VSD的应用也越来越广泛,但术后并发 症时有发生®讥本研究比较经导管介入封堵术与外科直视修补术治疗儿童VSD的 手术效果、并发症发生率和随访结果,旨在为儿童VSD的治疗方式选择提供参考。

1资料与方法

1・1研究对象

选取2014年1月1日至2019年1月1日重庆医科大学附属儿童医院收治的 所有VSD患儿,根据手术方式分为经导管VSD封堵术(介入组)和外科直视开 胸手术(外科组)。收集这些患儿的治疗前后临床资料、心电图、超声心动图、 心血管造影、胸部X片以及随访等结果。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准:所有住院并行外科手术或介入治疗的VSD患儿;排除标准:①合 并其他心脏畸形;②虽住院但未行外科手术或介入治疗的VSD患儿。

1.2治疗方法

1.2.1外科经胸直视VSD修补术

所有患者在全身亚低温麻醉下,采用胸骨正中切口,建立体外循环,采取直 接缝合或补片间断缝合。术后常规转至重症监护室(PICU)观察,脱机后转入普通 病房。

1.2.2经导管VSD封堵术

适应证及操作步骤参照我国先天性心脏病经导管介人治疗指南⑼。术后6个月 内口服阿司匹林3-5mg/kg/do

1.2.3随访

两组患儿术后24小时常规复查心电图及超声心动图;术后第1、3、6、12和 24个月复查心电图、超声心动图。

1.3评估指标

1.3.1手术成功率

比较两组手术成功率(两组患儿以术后24小时未出现严重并发症如死亡或III。 AVB、再次开胸手术则视为手术成功)、手术时间、总住院时间、术中输血、PICU 时间;

1.3.2心脏超声测值

比较两组患者术前和术后24小时,术后第1、3、6、12和24个月心脏超声 测值比较,包括左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)、左心室舒张 末期内径(LVEDD)及左心室收缩末期内径(LVESD);

1.3.3并发症

比较两组患者术后并发症的发生率与转归等情况,包括心脏超声异常(残余 分流、瓣膜返流)、心电图异常(左右束支传导阻滞、房室传导阻滞、室性早搏、 心动过速)。

主要并发症:III。AVB、瓣膜返流加重需开胸手术;

次要并发症:残余分流、新发中度及以上瓣膜返流(无需开胸手术干预)、 束支传导阻滞、I・II°AVB、室性早搏、心动过速。

1.4统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行数据处理,计量资料采用K-S检验是否符合正态 分布,符合正态分布以伍土s)表示,采用两独立样本/检验或配对样本/检验;非 正态分布计量资料及等级资料分析采用秩和检验。计数资料以n(%)表示,组间比 较采用X?检验或Fisher精确检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患儿人口学特征和术前临床资料

如表1所示。共收集VSD患者875例,介入组559例,男297例,女262例, 年龄(3.75±2.27)岁,体重(15.39±5.62)kg,心脏超声下 VSD 直径(5.96±2.10)mm,心 胸比值(0.54土0.04),外科组316例,男187例,女129例,年龄(2.62±2.28)岁,体 重(12.25±5.40)kg,心脏超声下 VSD 直径(8.14±3.01)mm,心胸比值(0.56±0.05)o 介入组年龄和体重大于外科组(PV0.05), VSD直径与心胸比值小于外科组(PV 0.05)o

1两组患儿人口学特征及术前临床资料比较

Table 1 Comparison of demographic data and clinical characteristics between the two groups

  介入组(n=559) 外科组(n=316) F值
男[例(%)] 297(53.13) 187(59.18) 0.084
年龄(月) 45.0U27.27 31.49±27.46 <0.001
体质量(kg) 15.39±5.62 12.25±5.40 <0.001
彩超下缺损直径(mm) 5.96±2.10 & 14±3.01 <0.001
心胸比值 0.54±0.04 0.56±0.05 <0.001

2.2两组手术成功率对比

如表2所示。两组患儿均无死亡病例,介入组成功封堵556例(99.46%),其中 1例因术后发生III度房室传导阻滞(111° AVB)给与激素治疗无效、1例因严重主动脉 瓣返流和1例因严重三尖瓣返流转外科开胸手术,外科组成功率为100%,术中发 生111° AVB 2例,立即安装临时起搏器,1周后恢复窦性心律并成功取出起搏器, 两组患儿手术成功率无显著性差异(P>0.05);介入组与外科组手术时间分别为 (44.01±18.24)min> (137.73±28.83)min,住院时间分别为(7.34±1.45)天、(16.50±4.65) 天,术中输血外科组92例(29.11%),介入组无输血病例,术后PICU监护介入组2 例(0.36%),外科组40例(12.66%),组间对比均存在显著性差异(FV0.001)。

2两组手术成功率等情况对比

Table 2 Comparison of success rate of operation between the two groups

  介入组(n=559) 外科组(n=316) F值
手术成功率[例(%)] 556(99.46) 316(100) 1.000
手术时间(min) 44.01±18.24 137.73±28.83 <0.001
住院时间(d) 7.34±1.45 16.50±4.65 <0.001
术中输血[例(%)] 0 92(29.11) <0.001
PICU监护[例(%)] 2(0.36) 40(12.66) <0.001

2.3两组术前与术后心脏超声测值比较

两组患儿术前和术后24小时,术后第1、3、6、12和24个月心脏超声测值 比较见表3o介入组术前心脏超声测LVEF为(66.78 土 4.94)% , LVFS为 (36.28±3.94)%, LVEDD 为(35.72±3.64)mm, LVESD 为(22.68±2.77)mm,术后 24 小时分别为(66.72±5.09)%, (36.23±4.02)%, (34.89±3.59)mm, (22.20±2.61)mm,其 中LVEF与LVFS较术前无显著性差异(P>0.05), LVEDD、LVESD较术前均显著 下降(P<0.001);外科组术前心脏超声测LVEF为(67.45±5.45)%, LVFS为 (36.83±4.33)%, LVEDD 为(35.09±5.04)mm, LVESD 为(22.28±3.52)mm,术后 24 小时分别为(63.95±8.07)%, (33.74±5.46)%, (30.18±4.13)mm, (19.66±3.19)mm,其 中LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD较术前均显著下降(P<0.001);介入组与外科 组术前LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD对比均无显著性差异(P>0.05),但外科 组术后24小时LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD均显著低于介入组(P<0.001); 术后1月心脏超声随访介入组有429例(76.74%), LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD 分别为(65.72±4.56)%, (35.35±3.49)%, (33.03±3.32)mm, (21.19±2.79)mm,外科 组有 218 例(6&99%), LVEF、LVFS、LVEDD 和 LVESD 分别为(66.58±4.75)%,

(35.86±4.18)%, (33.07±2.94)mm, (21.08±2.52)mm;术后 3 月心脏超声随访介入组 有 282 例(50.45%), LVEF、LVFS、LVEDD 和 LVESD 分别为(65.44±4.10)%, (34.98 ±3.08)%, (33.05±3.14)mm, (21.94±3.08)mm,外科组有 129 例(40.82%), LVEF、 LVFS、LVEDD 和 LVESD 分别为(69.12 + 3.26)%, (37.82 + 2.98)%, (30.58±3.43)mm, (1&94±2.61)mm;术后6月心脏超声随访介入组有268例(47.94%), LVEF、LVFS、 LVEDD 和 LVESD 分别为(65.04+10.23)%, (35.68 + 4.05)%, (33.07土2.94)mm, (21.08土2.52)mm,外科组有 102 例(32.28%), LVEF、LVFS、LVEDD 和 LVESD 分 别为(68.55 + 4.79)%, (37.66土4.13)%, (31.17±3.54)mm, (19.41 ±2.73)mm;术后 12月心脏超声随访介入组有209例(37.39%), LVEF、LVFS、LVEDD和LVESD 分别为(66.10±4.30)%, (35.68土3.32)%, (33.91 ±3.01)mm, (21.68±2.52)mm,外 科组有 93 例(29.43%), LVEF、LVFS、LVEDD 和 LVESD 分别为(67.67土4.72)%, (36.74±3.88)%, (31.88±2.87)mm, (19.88±2.15)mm;术后 24 月心脏超声随访介 入组有 88 例(15.74%), LVEF、LVFS、LVEDD 和 LVESD 分别为(66.08±5.11)%, (35.55±5.13)%, (34.63±2.27)mm, (22.03±2.29)mm,外科组有 34 例(10.76%), LVEF、LVFS、LVEDD 和 LVESD 分别为(67.39 + 6.09)%, (37.13 + 3.58)%, (32.73 ±2.79)mm, (21.48土3.17)mm;术后1月至术后24月期间随访结果显示,两组患 儿术后LVEF、LVFS较术前均无统计学差异(F>0.05), LVEDD、LVESD较术前 均下降(P<0.001)o

3两组患者术前术后心脏超声测值比较

Table 3 Comparison of echocardiographic indices between the two groups before and after operation

  LVEF LVFS LVEDD LVESD
介入组 外科组 介入组 外科组 介入组 外科组 介入组 外科组
术前 66.78±4.94 67.45±5.45* 36.28±3.94 36.83±4.33* 35.72±3.64* 35.09±5.04* 22.68士 2.77* 22.28士 3.52*
术后24小时 66.72±5.09 63.95土&07# 36.23±4.02 33.74±5.46 # 34.89±3.59# 30 18±4 13# 22.20±2.61# 19.66±3.19#
术后1月 65.72±4.56 66.58±4.75 35 35±3 49 35.86±4.18 33.03±3.32 33.07±2.94 21.19±2.79 21.08±2.52
术后3月 65.44土 4.10 69.12±3.26 34.98±3.08 37.82±2.98 33,05±3.14 30.58±3.43 21.94±3.08 18.94±2.61
术后6月 65.04±10.23 6& 55±4.79 35.68±4.05 37.66±4.13 33.07±2.94 31.17±3.54 21.08±2.52 19.41±2.73
术后12月 66.KH4.30 67.67±4.72 35.68±3.32 36.74±3.88 33.91±3.01 31.88±2.87 21.68±2.52 19.88±2.15
术后24月 66.08±5.11 67.39±6.09 35.55±5.13 37.13±3.58 34.63±2.27¥ 32.73±2.79¥ 22.03±2.29¥ 21.48±3.17¥

注:*与#比较,P<0.001; *与壬比较,P<0,05o

2.4两组术后并发症发生率及转归情况

术中和术后早期介入组与外科组主要并发症的总发生率分别为0.54%(3例)、

0.63%(2例),其中介入组1例术后24小时发生III。AVB,为2岁1月的女性幼儿 (VSD直径为4.6mm),予以甲强龙静滴治疗后无好转,遂行体外循环下封堵器取 出术及VSD修补术,术中取出封堵器后恢复窦性心律,1例为4岁男童(VSD直径 为6.9mm),术前合并主动脉右冠瓣脱垂嵌入缺损内,术后主动脉瓣返流加重,1 例3岁女童(VSD直径为9.1mm)术后三尖瓣返流加重,均在介入术后3天转行体 外循环下封堵器取出术及VSD修补术;外科组术中发生111° AVB 2例(0.63%),立 即置入临时起搏器,1周后恢复窦性心律,无瓣膜返流加重致二次开胸病例;两组 患儿主要并发症的发生率无统计学差异(P>0.05)o术后早期介入组与外科组次要并 发症的总发生率分别为20.39%(114例)、41.46%(131例),介入组次要并发症的发 生率显著低于外科组(FV0.001)。详见表4。

4两组术后并发症发生率[例(%)]及转归情况

Table4 Incidence and outcomes of postoperative complications of the two groups

  术后24小时 术后1月 术后3月 术后6月 术后12月 术后24月
介入组 外科组 介入组 外科组 介入组 外科组 介入组 外科组 介入组 外科组 介入组 外科组
主要并发症 3(0.54) 2(0.63)                    
ni°AVB 1(0.18) 2(0.63) 0 0 0 0 0 1(2.33) 0 0 0 0
瓣膜返流加重需开胸手术 2(0.36) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
次要并发症 114(20.39)*131(41.46)#                    
残余分流 66(11.81) 55(17.40) 25(5.83) 27(12.39) 17(6.03) 7(5.43) 11(4.10) 6(5.88) 9(4.31) 5(5.38) 3(3.41) 2(5.88)
<2mm 39(6.98) 27(8.54) 22(5.13) 13(5.96) 12(4.26) 4(3.10) 7(2.61) 4(3.92) 4(1.91) 2(2.15) 2(2.27) 1(2.94)
>2mm 27(4.83) 28(&86) 3(0.70) 14(6.42) 5(1.77) 3(2.33) 4(1.49) 2(1.96) 5(2.39) 3(3.23) 1(1.14) 1(2.94)
新发中度及以上瓣膜返流                        
主动脉瓣返流 1(0.18) 0 1(0.23) 0 0 0 0 0 0 0 0 0
三尖瓣返流 3(0.54) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
心律失常                        
右束支传导阻滞 28(5.01) * 75(23.73)¥ 10(3.61) 32(28.57) 7(3.61) 13(23.21) 6(3.06) 10(23.26) 5(3.03) 10(27.03) 2(2.53) 4(26.67)
左束支传导阻滞 13(2.33) 0 5(1.80) 0 4(2.06) 0 2(1.02) 0 1(0.61) 0 1(1.27) 0
双束支传导阻滞 3(0.54) * 8(2.53)¥ 6(2.17) 4(3.57) 1(0.52) 1(1.79) 4(2.04) 1(2.33) 2(1.21) 1(2.70) 1(1-27) 0
1-11° AVB 4(0.72) * 17(5.38)¥ 3(1.08) 3(2.68) 4(2.06) 0 2(1.02) 0 0 0 0 0
室性早搏 5(0.89) 3(0.95) 0 0 0 0 0 0 0 0 1(1.27) 0
心动过速 7(1.25) 6(1.90) 0 2(2.79) 0 1(1.79) 0 0 0 0 0 0

注:*与#比较,PV0.001, *与¥比较,P<0.05o

2.4.1介入组术后并发症发生及转归情况

介入组术后24小时残余分流66例(11.81%),新发中度及以上主动脉瓣返流1 例(0.18%)、三尖瓣返流3例(0.54%),右束支传导阻滞(RBBB)28例(5.01%),左束支 传导阻滞(LBBB)13例(2.33%),双束支传导阻滞3例(0.54%), 1-11° AVB 4例(0.72%), 室性早搏5例(0.89%),室上性心动过速5例(0.89%),短阵性室性心动过速2例 (0.36%);术后1月心脏超声随访有429例(76.74%),此时残余分流25例(5.83%), 持续中度主动脉瓣返流1例(0.23%),心电图随访有277例(46.24%),此时RBBB 10 例(3.61%), LBBB 5 例(1.81%),双束支传导阻滞 6 例(2.17%), 1-11° AVB 3 例(1.08%), 与术前及术后24小时比较,其中28例残余分流消失,1例中度三尖瓣返流好转为 轻度三尖瓣返流,12例RBBB、5例LBBB、1例双束支传导阻滞与1例I。AVB均 消失,5例室性早搏与4例室上性心动过速消失,2例RBBB与2例LBBB进展为 双束支传导阻滞,新增3例RBBB、3例LBBB、1例双束支传导阻滞,无111° AVB 发生;术后3月心脏超声随访有282例(50.45%),此时残余分流17例(6.03%),心 电图随访有194例(34.70%),此时RBBB7例(3.61%), LBBB4例(2.06%),双束支 传导阻滞1例(0.52%), 1-11° AVB4例(2.06%),与术前、术后24小时和术后1月比 较,其中6例残余分流消失,1例中度主动脉瓣返流好转为轻度主动脉瓣返流,4 例RBBB消失,2例双束支传导阻滞分别好转为RBBB、LBBB,新增2例I。AVB, 无111° AVB发生;术后6月心脏超声随访有268例(47.94%),此时残余分流11例 (4.10%),心电图随访有 196 例(35.06%),此时 RBBB 6 例(3.06%),LBBB2 例(1.02%), 双束支传导阻滞4例(2.04%), 1-11° AVB 2例(1.02%),与术前、术后24小时、术 后1月和术后3月比较,其中6例残余分流消失,1例RBBB、2例LBBB、1例 双束支传导阻滞消失,2例双束支传导阻滞分别好转为RBBB、LBBB,新增1例 RBBB、1例I。AVB,无111° AVB发生;术后12月心脏超声随访有209例(37.39%), 此时残余分流9例(4.31%),心电图随访有165例(29.52%),此时RBBB5例(3.03%), LBBB1例(0.61%),双束支传导阻滞2例(1.22%),与术前、术后24小时、术后1 月、术后3月和术后6月比较,其中2例残余分流消失,2例LBBB消失、新增1 例LBBB、1例RBBB,无III。AVB发生;术后24月心脏超声随访有88例(15.74%), 此时残余分流3例(3.41%),心电图随访有79例(14.13%),此时RBBB2例(2.53%), LBBB 1例(1.27%),双束支传导阻滞1例(1.27%),与术前、术后24小时、术后1 月、术后3月、术后6月和术后1年比较,其中1例残余分流消失,1例RBBB、 1例LBBB消失,新增1例RBBB、1例偶发室性早搏,无111° AVB发生。

2.4.2外科组术后并发症发生及转归情况

外科组术后24小时残余分流55例(17.41%),无新发中度及以上瓣膜返流发生, RBBB 75 例(23.73%),无新发 LBBB,双束支传导阻滞 8 例(2.53%), 1-11° AVB 17 例(5.38%),室性早搏3例(0.95%),室上性心动过速6例(1.90%)。术后1月心脏超 声随访有218例(68.99%),此时残余分流27例(12.39%),心电图随访有112例 (35.44%),此时 RBBB 32 例(2&57%),双束支传导阻滞 4 例(3.57%), 1-11° AVB 3 例(2.68%),室上性心动过速2例(2.79%),与术前及术后24小时比较,其中15例残 余分流消失,6例RBBB与4例I°AVB均消失,1例双束支传导阻滞好转为RBBB,1 例II°AVB转为I度AVB, 3例室性早搏与5例室上性心动过速消失,1例RBBB进 展为双束支传导阻滞,新增4例RBBB、1例I°AVB及2例阵发性房性心动过速, 无III。AVB发生。术后3月心脏超声随访有129例(40.82%),此时残余分流7例 (5.43%),心电图随访有56例(17.72%),此时RBBB 13例(23.21%),双束支传导阻 滞]例(1.79%),室上性心动过速1例(1.79%),与术前、术后24小时和术后1月比 较,其中9例残余分流消失,2例RBBB消失,2例I°AVB消失,1例室上性心动 过速好转,1例RBBB进展为双束支传导阻滞,无111° AVB发生。术后6月心脏超 声随访介入组有102例(32.28%),此时残余分流6例(5.88%),心电图随访有43例 (13.61%),此时RBBB 10例(23.26%),双束支传导阻滞1例(2.33%),与术前、术后 24小时和术后1月比较,其中5例残余分流消失,1例I°AVB消失,1例室上性心 动过速好转,1例RBBB进展为双束支传导阻滞,1例I°AVB进展为111° AVB而植 入永久起搏器。术后12月心脏超声随访有93例(29.43%),此时残余分流5例 (5.38%),心电图随访有37例(11.71%),此时RBBB 10例(27.03%),双束支传导阻 滞1例(2.70%),与术前、术后24小时、术后1月、术后3月和术后6月比较,其 中6例残余分流消失,1例RBBB、1例1° AVB消失,2例双束支传导阻滞好转为 RBBB, 1例RBBB进展为双束支传导阻滞,无111° AVB发生。术后24月心脏超声 随访有34例(10.76%),此时残余分流2例(5.89%),心电图随访有15例(4.75%), 此时 RBBB4 例(26.67%),无III。AVB 发生。

3讨论

本研究为同一时期经导管介入封堵术与外科直视修补术治疗VSD的单中心回 顾性分析,对比两种手术方式治疗儿童VSD的手术效果、并发症发生率和随访结 果。外科直视修补术具有适应证范围更广的优点,不受患者年龄、体重和VSD大 小的限制。因此,在本研究中,两组研究对象术前情况存在一定差异,介入组的 年龄与体重明显大于外科组,VSD直径和术前心胸比值小于外科组。本组结果显 示,经导管封堵术和外科经胸直视修补术都是治疗儿童VSD有效且安全的治疗方 法。两组患儿术后无死亡病例,介入组手术成功率为99.46%(3例封堵后出现较严 重并发症转外科手术),外科组手术成功率为100%,组间无统计学差异。与外科直 视修补术相比,介入治疗不需要开胸,手术时间、住院时间、PICU监护时间均较 短,不留疤痕,创伤小、患者恢复快,术中无需输血,可以避免血液制品的输注 风险。介入组术后24小时LVEF、LVFS与术前相比无差异,外科组术后24小时 LVEF、LVFS较术前显著下降,可能系外科手术过程需体外循环对心脏打击更大 所致,随着时间推移,心脏功能逐渐恢复正常,在术后1月至术后2年随访期间, 两组患儿LVEF、LVFS较术前无显著性差异;左右心室间分流解除后,两组患儿 术后LVEDD、LVESD较术前均显著减小,提示两种手术方式均能使增大的心腔恢 复正常。

既往研究显示,外科修补术和介入封堵术治疗VSD时,心律失常、残余分流、 瓣膜返流等并发症是导致患儿手术风险增加的重要原因[10M213]。其中,完全性 AVB是经导管封堵VSD最严重的并发症之一ZE,近年来,通过选择合适的患者 和使用改良的VSD封堵器进行经导管封堵,完全性AVB的发生率明显降低。最 近,一项经导管封堵VSD的Meta分析显示,完全性AVB发生率为1.1%时。在 本研究中,两组患儿111° AVB的发生率均低于1%,组间对比无显著性差异,说明 两种术式治疗VSD均安全有效。既往研究发现"I,完全性AVB可以在介入封堵 术后任何时期发生。但其发生的机制及危险因素尚不明确,目前报道显示大部分 完全性AVB发生在术后1周内[罔,可能与封堵装置对传导系统的机械压力、室间 隔组织的炎性水肿有关;激素治疗可以减轻心肌的炎症和水肿对传导束的压迫, 在封堵器关闭后即刻发生的完全性AVB中部分是有效的[⑼。但在本研究中,介入 组有1例(0.18%) 2岁1月的女性幼儿术后24小时出现111° AVB,激素治疗无效, 转外科开胸手术,术中取出封堵器后恢复窦性心律,推测本例患儿111° AVB的发生 与封堵器对传导系统的机械压力相关而非间隔水肿所致。既往研究显示[20,2122],年 龄与完全性AVB的发生显著相关,3岁以内的患者完全性AVB的发生率高于3岁 以上患者的发生率。据报道㈡],封堵器的左心室盘直径超过主动脉下流出道周长 的50%会导致流出道变形,从而导致瓣膜功能不全。因此,术前超声心动图及术 中左室造影应仔细评估每个瓣膜与缺损之间的位置和距离,对选择合适尺寸的封 堵器、避免术后瓣膜返流加重至关重要。本研究中,介入组术后残余分流随着时 间推移,90%以上的残余分流自行消失,因此对于VSD介入术后少许残余分流, 需严密随访观察,绝大部分由于封堵器周围的上皮细胞可逐渐爬行至覆盖盘表面 而消失;介入封堵和外科开胸手术均有一过性束支传导阻滞发生,术后需严密随 访心电图,大部分可随时间恢复正常0'25],本组介入组有4例患儿由单束支传导 阻滞进展为双束支传导阻滞,目前尚在随访中;外科组术后并发症RBBB最为常 见,且大多为持续性,可能系外科手术操作中对传导束的损害为永久性;1例外科 手术时年龄为8月的女婴(VSD直径为10mm)术后为I。AVB,随访至术后6月进展 为111° AVB而植入心脏永久起搏器,可能与年龄过小、心脏发育不完善、术后疤痕 相关。值得注意的是,两组患儿均有数例单束支传导阻滞转为双束支传导阻滞, 不同于早发传导阻滞大多为一过性,迟发传导阻滞大多数持续存在。因此,手术 疗效还需要更长时间的观察,尤其对年龄较小并发生迟发传导阻滞的患儿,应警 惕其发生进一步向111° AVB的转变。

4结论

经导管介入封堵术和外科直视修补术均是治疗儿童VSD的安全有效方法,中 期疗效良好。外科直视修补术适应证范围广,不受患者年龄、体重和VSD大小的 限制;介入封堵术具有手术时间和住院时间短、无需输血等优点,次要并发症发 生率较外科手术低,因此,在手术方式选择原则上适合介入治疗的VSD应首选经 导管封堵方式,但如发生术后严重并发症还需外科开胸手术弥补。因此,要求应 严格介入治疗VSD适应症,规范操作,结合术前、术中超声和造影结果选择合适 封堵器,尽量避免和减少术后并发症发生。

本研究局限性:这是一项回顾性、单中心研究。随访时间仅2年,且部分患 儿资料不完整,失访率高。因此,得出的结论带有片面性,需进行大样本、多中 心、长期随访进一步证实。

参考文献

  • Penny D J, Vick G W. Ventricular septal defect. [J]. Lancet, 2011, 377(9771):1103-1112.
  • Virani S S, Alonso A, Benjamin E J, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2020 Update: A Report from the American Heart Association. [J]. Circulation, 2020, 141(9): el39-e596.
  • Spicer D E, Hsu H H, Co-Vu J, et al. Ventricular septal defect [J]. Orphanet J Rare Dis, 2014, 9(1):144.
  • Mahimarangaiah J, Subramanian A, Hemannasetty S K, et al. Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects with ductal occluders [J]. Cardiol Young, 2015, 25(5):918-26.
  • Chen L, Hu S S, Luo Z L, et al. First-in-Human Experience with a Novel Fully Bioabsorbable Occluder for Ventricular Septal Defect[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2020, 13(9):1139-1141.
  • Xie L J, Zhang H, Zhang R F, et al. Management of Late-Onset Complete Atrioventricular Block Post Transcatheter Closure of Perimembranous Ventricular Septal Defects [J]. Front Pediatr, 2019, 7:545.
  • Carminati M, Butera G, Chessa M, et al. Transcatheter closure of congenital ventricular septal defects: results of the European Registry [J]. Eur Heart J, 2007,28(19):2361-2368.
  • Yang J, Yang L, Wan Y, et al. Transcatheter device closure of perimembranous ventricular septal defects: mid-term outcomes [J]. Eur Heart J, 2010, 31(18): 2238-2245.
  • 孙辛昆,李奋,张智伟,等.儿童常见先天性心脏病介入治疗专家共识[J].中华儿 科杂志,2015,53(01): 17-24.
  • Liu S X, Chen F, Ding X Y, et al. Comparison of results and economic analysis of surgical and transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defect[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2012, 42 (6): el57-el62.
  • Cheng X M, Jiang S S, Gong J B, et al. Comparison of results and complications of surgical and Amplatzer device closure of perimembranous ventricular septal defects[J]. Int J Cardiol, 2007, 120(1): 28-31.
  • Oses P, Hugues N, Dahdah N, et al. Treatment of Isolated Ventricular Septal Defects in Children: Amplatzer Versus Surgical Closure [J]. Ann Thorac Surg, 2010, 90(5): 1593-159&
  • Kang Y, Tao Y, Zhao H D, et al. Comparison of transcatheter closure, mini-invasive closure, and open-heart surgical repair for treatment of perimembranous ventricular septal defects in children[J]. Medicine, 2018, 97(40): el2583.
  • Predescu D, Chaturvedi R R, Friedberg M K, et al. Complete heart block associated with device closure of perimembranous ventricular septal defects [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 136(5): 1223-122
  • Ghosh S, Sridhar A, Sivaprakasam M. Complete heart block following transcatheter closure of perimembranous VSD using amplatzer duct occluder II[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2018, 92(5): 921-924.
  • Santhanam H, Yang L Q, Chen Z J, et al. A meta-analysis of transcatheter device closure of perimembranous ventricular septal defect [J]. Int J Cardiol, 2018,254: 75-83.
  • Sullivan I D. Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defect: is the risk of heart block too high a price? [J]. Heart, 2007, 93(3):284-286.
  • Walsh M A, Bialkowski J, Szkutnik M, et al. Atrioventricular block after transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects [J]. Heart, 2006, 92(9): 1295-1297.
  • Mandal K D, Su D Y, Pang Y S. Long-Term Outcome of Transcatheter Device Closure of Perimembranous Ventricular Septal Defects [J]. Front Pediatr, 2018,6:12 &
  • Yang J, Yang L F, Yu S Q, et al. Transcatheter versus surgical closure of perimembranous ventricular septal defects in children: a randomized controlled

trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(12): 1159-1168.

  • Zuo J, Xie J Q, Yi W, et al. Results of Transcatheter Closure of Perimembranous Ventricular Septal Defect [J]. Am J Cardiol, 2010, 106(7):1034-1037.
  • Butera G, Carminati M, Chessa M, et al. Transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects: early and long-term results [J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 50(12): 1189-1195.
  • Li H, Shi Y, Zhang S, et al. Short- and medium-term follow-up of transcatheter closure of perimembranous ventricular septal defects [J]. BMC Cardiovasc Disord, 2019,19(1):222.
  • Wang C, Zhou K Y, Luo C Y, et al. Complete Left Bundle Branch Block After Transcatheter Closure of Perimembranous Ventricular Septal Defect[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2019, 12(16): 1631-1633.
  • Yang R, Kong X Q, Sheng Y H, et al. Risk Factors and Outcomes of Post-Procedure Heart Blocks After Transcatheter Device Closure of Perimembranous Ventricular Septal Defect[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5(4): 422-427.

文献综述

病毒性心肌炎免疫机制研究进展

摘要:病毒性心肌炎发生的病理生理机制尚不完全明确,在临床诊断和治疗 中仍面临着巨大的挑战。目前多认为病毒性心肌炎的发展包括两个阶段:病毒感 染介导的直接损伤和由免疫反应引起的间接损伤。部分病毒性心肌炎病情迁延可 发展为扩张型心肌病,重者可出现心力衰竭、心源性休克甚至猝死。诸多学者认 为免疫反应是导致心肌严重损伤的决定性因素。因此,本文将对病毒性心肌炎中 免疫发病机制进行综述,旨在为病毒性心肌炎的诊治提供新的理论依据和参考。

关键词:儿童;病毒性心肌炎;免疫机制

RESEARCH PROGRESS OF THE IMMUNE
PATHOGENESIS OF VIRAL MYOCARDITIS

Abstract: There is no consensus regarding pathogenesis of viral myocarditis in pediatric patients. It makes a big challenge in clinical diagnosis and treatment. The myocyte damage is wildly recognized to be initiated by viral proliferation and secondary host immune response. The latter it may persist and lead to dilated cardiomyopathy. In serious cases it could even end up with heart failure, cardiogenic shock and sudden death. A growing number of scholars consider that host immune response is the main cause of severe cardiomyopathy. This review outlines the current progress of immune response in viral myocarditis, aiming to assist the clinical diagnosis and treatment.

Key words: Children; Viral myocarditis; Immune pathogenesis

病毒性心肌炎(viral myocarditis, VMC)是由嗜心肌病毒感染引起的,包括肠道 病毒(尤其是柯萨奇病毒B组)、腺病毒、流感病毒、EB病毒、巨细胞病毒及细 小病毒B19等。其临床表现差异很大,轻者可无明显症状,重者可出现心力衰竭、 心源性休克甚至猝死。遗传因素、病毒感染、免疫反应、细胞凋亡等因素都在该 演变过程中起到了一定的作用⑴,其中免疫反应是影响疾病发生发展的关键环节 ⑵。本文就VMC中免疫机制的研究进展综述如下。

1固有免疫

固有免疫系统是生物体抵御病原体入侵的第一道防线,在VMC的发展过程中 起着重要作用。不同于适应性免疫的T细胞和B细胞需要特异性抗原肽序列的完美 匹配才能激活,宿主细胞可通过模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)识 别一般的触发因子或病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP),并激活细胞内的信号通路。这些通路可激活I型干扰素及导致机体产生抗 病毒反应的干扰素刺激基S(Interferon stimulated genes, ISGs)[3],同时还触发核因子 B的易位以产生细胞因子,它们可能发挥保护和抗炎作用,也可能具有促炎作用。 因此,固有免疫一方面发挥抗病毒作用,另一方面可激活适应性免疫反应。

  • Toll样受体

Toll样受体(Toll like receptor, TLR)是1998年在人类首次报道的最具特征性的 PRRo这些受体是I型跨膜糖蛋白家族,广泛分布在各种免疫细胞及组织细胞表面, 尤其是在心肌组织中。当外源性或内源性配体不适当地触发TLR通路时,可能导致 自身免疫反应和组织损伤的启动或延续⑷。

TLR4是在人类发现的第一个TLR,在心脏中的水平比其他TLR更高⑸。它识 别脂多糖(LPS),通过两条信号途径激活许多转录因子:髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response protein 88, MyD88)依赖途径和MyD88非依赖途径。 Fuse等⑹研究了 TLR4信号通路中重要的适配器蛋白MyD88在柯萨奇B3病毒 (Coxsackievirus B3? CVB3)诱导的心肌炎发病中的作用。他们发现MyD88 A小鼠在 暴露于CVB3后的存活率明显高于MyD88+/+小鼠。结果提示MyD88可能是心脏炎 症、诱导细胞因子产生和维持Thl/Th2细胞因子平衡的重要介质,且MyD88缺乏可 能通过直接激活IRF3和IFN・卩对宿主心脏提供保护作用。Fairweather等⑺研究发现 IL-12R1或TLR4缺陷小鼠CVB3感染后心脏中IL・1和IL-18水平的降低与心肌炎症 的减少直接相关。这两种受体中的任何一种都会减少病毒在心脏中的复制。推测 IL-12R1和TLR4可能享有共同的下游通路,直接影响IL・1和IL-18的产生和病毒的复 制,从而影响心肌炎症反应。

TLR3能识别病毒双链RNA,在病毒感染的早期反应中起重要作用。Hardarson 等⑻用脑心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus, EMCV)感染TLR3缺陷型(TLR3 7) 小鼠,结果显示TLR3a小鼠在感染EMCV后产生的促炎细胞因子和趋化因子较少, 其心肌炎症较TLR3+/+小鼠明显减轻。证实TLR3信号在病毒感染时对心脏具有保护 作用,缺乏功能性TLR3的小鼠无法控制EMCV的增殖,从而导致心肌细胞的损伤 增加。此外,据Gorbea等⑼报道,携带突变TLR3 (基因变异体P554S或L412F)的 个体对肠道病毒的固有免疫反应降低,并通过抑制NF+B和I型干扰素信号通路而 增加病毒复制,增加心脏病变的机会。

  • ISG15

干扰素(interferon, IFN)能够广谱地抵抗病毒的感染,它依赖细胞表面的干扰素 受体通过系列信号传导使细胞产生杀伤或抑制病毒的蛋白a】。人体细胞可表达大 量的干扰素刺激基因(ISGs)以应对病毒感染。其中ISG15是I型干扰素(IFN)刺激基因 15,编码具有多效性功能的蛋白质并可以共价结合在宿主蛋白和病毒蛋白上Hi】。 许多证据表明在小鼠中ISG15可以抑制多种DNA病毒和RNA病毒的增殖,主要是通 过两种途径发挥作用:一条是直接与病毒蛋白的相互作用,阻止病毒在细胞内的 组装,导致其生物活性丧失,进而抑制病毒的自我复制;另一条是通过调节自身 的干扰素信号通路系统和泛素化系统,发挥抗病毒效应["I。最近,Rahnefeld等[⑼ 证明了 ISG15结合系统是心肌细胞中对抗入侵病毒病原体和抑制心肌纤维化的一 种关键的固有免疫途径。ISG15不仅通过抑制心肌细胞中CVB3病毒滴度在消除病 毒基因组阶段起作用,还在CVB3心肌炎宿主体内起着调节细胞因子的作用。当 CVB3心肌炎宿主中细胞因子水平失衡,即使在心肌的偏远未感染区域也会发生有 害影响,导致心脏损伤和重塑。在ISG157-小鼠中观察到,病毒基因组的持续存在 会伴有胶原纤维沉积,心肌纤维化最终进展为心肌病。

2抗体介导的自身免疫

研究表明,自身抗体在病毒性心肌炎发病机制中发挥重要作用。被动转移抗 心脏自身抗体可诱发实验动物心肌炎,而用免疫吸附或其他方法去除自身抗体可 改善心肌炎患者的心功能[⑷。在VMC患者的血清中存在多种特异性抗心肌抗体, 主要有抗卩1肾上腺素能受体抗体、抗心肌球蛋白抗体和抗心磷脂抗体等,这些抗 体是体液免疫的血清学标志。自身抗体可以通过分子模拟产生,其中病毒蛋白具 有与心肌细胞蛋白同源的氨基酸序列(病毒和宿主共孚相同的抗原决定簇或表 位),因此诱导对病毒抗原的免疫应答,同时与心脏自身抗原可产生交叉反应, 引起自身免疫反应,从而导致心肌损害和心脏病变的进展Q]。

2.1抗肌球蛋白自身抗体

Rose等a】于1987年首次报道CVB3感染易感小鼠品系可导致心肌炎,且在小 鼠体内发现高滴度肌球蛋白自身抗体。在人体中,a■肌球蛋白异构体仅存在于心肌 细胞中,而卩■肌球蛋白异构体同时存在于心肌细胞和骨骼肌细胞中。心肌炎患者 中,a■肌球蛋白和卩■肌球蛋白之间的自身免疫反应性没有显著差异。Schwimmbeck 等[⑺利用人工合成的多肽鉴定了人肌球蛋白的免疫原性表位,超过44%的VMC 患者的血清样本与人肌球蛋白重链的氨基酸345至352相结合,而来自健康对照 组的血清只有4%与该肽链反应。在26%-46%的心肌炎患者检测到针对整个肌球蛋 白分子的循环自身抗体。因此,抗肌球蛋白自身抗体在VMC发生发展中起重要作 用。

2.21 ■肾上腺素能受体自身抗体

卩■肾上腺素能受体属于G蛋白偶联受体家族,在心脏疾病免疫发病机制中的 作用有两种假说:一种假说是,心肌细胞的破坏会释放卩1 ■肾上腺素能受体,其作 为一种自身抗原诱导自身免疫反应;另一种假说是,卩1 ■肾上腺素受体自身抗体是 在抗微生物免疫反应中产生的,因为微生物与该受体具有交叉反应抗原。Levin和 Hoebecke[18]提出了一个“旁观者啪勺解释。某些病毒、细菌和真菌与卩1肾上腺素能 受体的第二个细胞外环具有序列相似性。几乎所有这些序列都与在Chagas病患者 中检测到的卩1 ■肾上腺素能受体自身抗体靶向的表位,或者与特发性扩张型心肌病 患者的卩1 ■肾上腺素受体自身抗体识别的表位具有同源性。认为人类肠道的微生物 以及大多数存在于人体内的共生微生物大部分是未知的,它们之间存在着相似或 共同的表位,在病理条件下,这些表位可能被呈现给适应性免疫系统从而诱导病 理免疫反应。动物实验证实了卩1 ■肾上腺素能受体自身抗体的致病作用,临床研究 还显示在扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)患者的血清中检测到卩1 ■肾上 腺素受体自身抗体,它们在VMC、DCM的发生和发展过程中发挥重要的作用"I。

3 T细胞介导的自身免疫

在细胞介导的免疫反应中,T细胞是最重要的免疫活性细胞,在VMC的发展中 起着重要作用o近年来越来越多的证据支持心肌炎是一种涉及CD4+T细胞参与的自 身免疫性疾病。CD4+T细胞在不同的细胞因子环境下,可分化为4类T细胞亚群, 即Thl、Th2、Thl7和Treg。这4类细胞亚群通过表达不同的转录因子及分泌不同的 细胞因子发挥作用,并可互相作用形成免疫网络,放大免疫反应。有研究报道显 示,Thl/Th2平衡与Thl7/Treg平衡在多种自身免疫性疾病的自身免疫反应过程中起 着重要调节作用【20,21]。其中,Thl和Thl7表现为促炎症反应作用,在自身免疫性疾 病中加重自身组织损伤,表现为细胞凋亡、坏死及炎性细胞浸润,而Th2、Treg多 表现为抑制炎症反应作用,尤其是在疾病恢复期明显升高,促进组织纤维增生, 调节机体过于活化的免疫反应。

  • Thl细胞与Th2细胞

传统观念认为VMC细胞免疫机制主要表现为急性期免疫功能低下,即 CD4+/CD8+T细胞比例失调,CD8+T细胞相对降低,CD4+T细胞增高明显,而CD4+T 淋巴细胞中Thl/Th2比例失衡。急性炎性反应阶段以分泌Thl型细胞因子和促炎 细胞因子为特点,主要包括IFN* TNF-a等,使其介导的细胞免疫持续过度进行, 导致心肌进行性损伤。而在慢性期,坏死的心肌细胞被间质组织代替,该阶段以 分泌Th2型细胞因子(IL・4等)为主,IL・4可抑制炎性反应,且对心肌损伤的恢复起 重要作用。然而,Thl反应增加急性炎症,但同时通过抑制病毒复制及Th2反应 可保护CVB3心肌炎,从而增加存活率(在CVB3纯模型中)和防止进展为DCM (在混合CVB3模型中)。相反,Th2反应通过升高调节性T细胞和抗炎细胞因 子来减轻急性心肌炎,但同时诱导了心脏重塑从而导致DCM和心力衰竭©I。

  • Thl7细胞与Treg细胞

近年来,Thl7细胞在VMC中的作用引起了人们的广泛关注。在TGF-P及IL・6、 IL-K IL・23等细胞因子作用下,初始CD4+T细胞诱导分化为Thl7细胞,Thl7细胞 表达不同的细胞转录因子,调控Thl7细胞表达各种细胞因子,即Thl7细胞的效应 因子,包括IL・17、IL・22、IL-26、肿瘤坏死因子和粒细胞■巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)等。越来越多的研究表明Thl7细胞在心肌损伤中也有重要作用。据Yuan 等[23, 24]报道,VMC患者的Thl7细胞,IL-17及INF・y等细胞因子,Royt和T・bet及

GATA-3等核心转录因子均升高。在CVB3诱导的急性病毒性心肌炎(AVMC)小鼠模 型中,Thl7细胞可能通过IL-17抑制CD8+T细胞来促进病毒的复制,且中和抗IL-17 抗体可抑制CVB3诱导的AVMC中自身抗体的产生,影响小鼠AVMC的进展。Myers 等©I最近鉴定了人心肌炎/DCM的Thl7细胞免疫表型,其CD4+IL17+T细胞和分泌 Thl7促进细胞因子IL・6、TGF-P和IL・23的CD4+T细胞。发现Thl7表型与心肌肌球蛋 白对CD14+单核细胞和心力衰竭的影响有关。持续性心力衰竭与产生IL-17的T细胞 和IL-17促进细胞因子的高百分比相关,表明Thl7表型与心肌病变的严重程度有关。 相关的动物研究也支持上述假设,并进一步表明Thl7反应促进心肌纤维化和DCM。

调节性T细胞(Treg细胞)通过抑制效应性T细胞的发育,从而维持免疫稳 态。免疫抑制的Treg细胞和致炎的Thl7细胞之间的平衡在宿主免疫反应中非常 重要,它们之间的失衡在许多自身免疫性疾病中起着关键作用。白细胞介素-l(IL-l) 家族成员7或IL-37,最近被认为是少数几种抗炎细胞因子之一,能够抑制广泛的 促炎反应。据An等"I报道,在CVB3诱导的小鼠VMC模型中,IL-37通过下调 小鼠心脏Thl7相关细胞因子IL-17和IL・6的表达抑制Thl7反应,通过上调Treg 相关细胞因子IL-10的表达增强Treg反应。因此,IL-37可能通过调节Thl7细胞 和Treg细胞之间的平衡而在病毒性心肌炎小鼠模型中发挥抗炎作用。miRNAs在 VMC的发生发展中也具有类似的重要作用0]。Yanet等曲使用EAM小鼠模型揭 示了与免疫系统密切相关的miR・155在CD4+T细胞和EAM小鼠心肌组织中的表 达显著升高,同时由于Thl7细胞的积极诱导和增殖以及Thl7细胞对Treg施加抑 制的抵抗,Twgs和Thl7细胞之间存在增殖和功能失衡。另一方面,在EAM小鼠 中抑制miR・155可减轻疾病的严重程度和心脏损害,减弱Thl7免疫应答,并减少 树突状细胞分泌的Thl7极化细胞因子。这些发现表明miR・155可以通过促进Tregs 和Thl7细胞之间的失衡有利于Thl7细胞的发育,从而促进心肌炎的发展。

4小结与展望

病毒性心肌炎的发生、发展是病毒与机体相互作用的复杂过程,其中免疫反 应起着双刃剑的作用:它可能通过限制病毒的传播和消除病毒而对宿主有利,但 过度的免疫反应会损害心肌细胞。因此,从免疫学的角度探索病毒性心肌炎发病 机制,将为其治疗开辟新思路和新途径,有助于进一步探索临床治疗靶点。

参考文献

  • 钱玉洁,杨作成.病毒性心肌炎与细胞死亡机制[J].中华实用儿科临床杂 志,2018,33(1):18-20.
  • Maisch B. Cardio-Immunology of Myocarditis: Focus on Immune Mechanisms and Treatment Options [J]. Front Cardiovasc Med, 2019, 6: 4 &
  • Schoggins J W Wilson S J, Panis M, et al. A diverse range of gene products are effectors of the type I interferon antiviral response [J]. Nature, 2011,472(7344):481-485.
  • Frantz S, Ertl G, Bauersachs J. Mechanisms of disease: Toll-like receptors in cardiovascular disease[J]. Nat. Clin. Pract Cardiovasc Med, 2007, 4(8), 444-454.
  • Yang 乂 Lv J, Jiang S, et al. The emerging role of Toll-like receptor 4 in myocardial inflammation[J]. Cell Death Dis, 2016, 7(5): e2234.
  • Fuse K, Chan G, Liu % et al. Myeloid Differentiation Factor-88 Plays a Crucial Role in the Pathogenesis of Coxsackievirus B3-Induced Myocarditis and Influences Type I Interferon Production[J]. Circulation, 2005, 112(15):2276-2285.
  • Fairweather D, Yu S S, Frisancho S, et al. IL-12 Receptorpi and Toll-Like Receptor 4 Increase IL・1|3・and IL-18-Associated Myocarditis and Coxsackievirus Replication^]. J Immunol, 2003, 170(9):4731-4737.
  • Hardarson H S, Baker J S, Zhao X et al. Toll-like receptor 3 is an essential component of the innate stress response in virus-induced cardiac injury [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 292(l):H251-8.
  • Gorbea C, Makar K A, Pauschinger M?et al. A Role for Toll-like Receptor 3 Variants in Host Susceptibility to Enteroviral Myocarditis and Dilated Cardiomyopathy [J]. J Biol Chem, 2010, 285(30):23208-23223.
  • Sadler A J, Williams B R G. Interferon-inducible antiviral effectors [J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(7):559-56
  • Zhang D, Zhang D E. Interferon-Stimulated Gene 15 and the Protein ISGylation System [J]. J Interferon Cytokine Res, 2011, 31(1):119-130.
  • Zhang 乂 Burke C W Ryman K D, et al. Identification and Characterization of Interferon-Induced Proteins That Inhibit Alphavirus Replication^]. J Virol, 2007, 81(20):11246-11255.
  • Rahnefeld A, Klingel K, Schuermann A, et al. Ubiquitin-Like Protein ISG15 (Interferon-Stimulated Gene of 15 kDa) in Host Defense Against Heart Failure in a Mouse Model of Virus-Induced Cardiomyopathy [J]. Circulation, 2014, 130(18):1589-1600.
  • Bhardwaj G, Dorr M, Sappa P K, et al. Endomyocardial proteomic signature corresponding to the response of patients with dilated cardiomyopathy to immunoadsorption therapy [J]. J Proteomics, 2017, 150:121-129.
  • Root-Bernstein R, Fairweather D L. Unresolved issues in theories of autoimmune disease using myocarditis as a framework[J]. J Theor Biol, 2015, 375:101-123.
  • Rose N R, Beisel K W Herskowitz A, et al. Cardiac myosin and autoimmune myocarditis [J]. Ciba Found Symp, 1987, 129:3-24.
  • Schwimmbeck P L, Bland N K, Schultheiss H P, et al. The possible value of synthetic peptides in the diagnosis and therapy of myocarditis and dilated cardiomyopathy [J]. Eur Heart J, 1991, Suppl D:76-80.
  • Levin M J, Hoebeke J. Cross-talk between 1-adrenoceptor antibodies in

dilated cardiomyopathy and Chagas9 heart disease [J]. Autoimmunity, 2008, 41(6):429-433.

  • Jahns R, Valerie B, Hein L, et al. Direct evidence for a 卩l-adrenergic receptor-directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. J Clin Invest, 2004, 113(10):1419-29.
  • Bretscher P.A. On the Mechanism Determining the Thl/Th2 Phenotype of an Immune Response, and its Pertinence to Strategies for the Prevention, and Treatment, of Certain Infectious Diseases[J]. Scand J Immunol, 2014, 79(6) :361-376.
  • Yu Z X, Ji M S, Yan J, et al. The ratio of Thl7/Treg cells as a risk indicator in early acute respiratory distress syndrome [J]. Crit Care, 2015, 19(1):82.
  • Fairweather D L, Stafford K A, Sung Y K. Update on coxsackievirus B3 myocarditis [J]. Curr Opin Rheumatol, 2012, 24(4):401-407.
  • Yuan J, Yu M, Lin Q W, et al. Thl7 Cells Contribute to Viral Replication in Coxsackievirus B 3-Induced Acute Viral Myocarditis [J]. J Immunol, 2010, 185(7):4004-4010.
  • Yuan J, Yu M, Lin Q W, et al. Neutralization of IL-17 inhibits the production of anti-ANT autoantibodies in CVB3-induced acute viral myocarditis[J]. Int Immunopharmacol, 2010, 10(3):272-276.
  • Myers J M, Cooper L T, Kem D C, et al. Cardiac myosin-Thl7 responses promote heart failure in human myocarditis [J]. JCI Insight, 2016, l(9):e85851.
  • An B, Liu X, Li G, et al. Interleukin-37 Ameliorates Coxsackievirus B3-induced Viral Myocarditis by Modulating the Thl7/Regulatory T cell Immune Response [J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2017, 69(5):305-313.
  • 孙士静.微小RNA在病毒性心肌炎中的研究进展[J].国际儿科学杂志,2018, 45(2):88-91.
  • Yau L, Hu F, Yan X, et al. Inhibition of microRNA-155 ameliorates experimental autoimmune myocarditis by modulating Thl7/Treg immune response [J]. J Mol Med, 2016, 94(9):1063-1079.

致谢

时光匆匆如流水,抬眼已是离别时。始于2012年金秋,终于2020年盛夏, 八年的求学之旅即将画上句号,此前曾无数次期盼的时刻将至,心中却五味杂陈, 亦是感慨万千。凭着年少时的一腔热血踏上学医之路,在这条漫长的行医道路上, 却不断有外界的声音干扰,前有急诊科医生杨文,后有眼科医生陶勇,医患关系 的日益矛盾化曾让我迷茫。然而在这惊心动魄的2020年,奔赴前线的逆行者深深 地触动了我,他们用实际行动彻底锁住了我曾经动摇的决心。研究生这三年,是 我进步最大、收获最多的时光。兼顾学业与临床不是一件轻松的事情,中途会沮 丧、动摇,庆幸一路上有你们,陪伴我,帮助我,鼓励我,支持我,让我成为了 更好的自己。只言片语难尽我心,千言万语哽于喉中,落笔之处,字字皆为最最 真挚的感谢。

首先衷心地感谢参与本研究的所有患儿及家属,借此致以我最诚挚的谢意和 最美好的祝福。

感谢我的导师易岂建教授,感谢您一直以来的教导与关怀。本论文是在您耐 心的指导下完成的,您从综述到论著和大论文,逐字逐句,一遍又一遍地修改。 遇到认真负责、严谨治学的您,我何其有幸。在我心中,您是一个外表很严肃, 内心却很柔软的人。以前总是不敢和您说话,也不敢主动和您聊自己对课题的想 法,担心您觉得我的想法没有意义,后来您时常鼓励我们积极主动表现自己,我 也大胆找您交流,不管我说得好与不好,只要敢于开口,您从来都是鼓励的。每 次临床和学习工作中遇到天大的事情,只要鼓起勇气和您一讲,好像内心就突然 就莫名其妙有了底气,不再害怕、敢于争取。感谢易老师的言传身教,您对我的 教导将使我终生受益。

感谢心内科的老师们给予我临床工作及科研的指导,私底下温柔,工作时帅 气,大概就是对你们最贴切的形容,每一次去导管室学习,都令我受益匪浅。感 谢心脏彩超室、心电图室和放射科的老师们的倾囊相授,同时感谢在临床轮转中 遇到的每一位老师,衷心地感谢你们给予的指导和帮助。

感谢程真莉师姐、周雪师姐和刘芮汐师姐在科室的关心与鼓励,感谢高放师 姐和吴瑶师姐,我刚进入易家时,曾被你们温柔相待,缓解了我的紧张与顾虑, 感谢冯思琪师姐、苏娅师姐、罗历师兄、敬凤川师姐、李强师兄、况虹宇师姐和 陈棋师姐,我有问题向你们求助时,总是耐心地帮助我,感谢我的研究生同窗、 师弟、师妹和室友们,与你们相处的这段时光是我最美好的回忆之一。

感谢我的家人、男朋友给予我的支持,你们是我坚强的后盾,让我可以没有 顾虑地勇敢追梦,献身医学。愿家人健康,愿国泰民安。我会不忘初心,砥砺前 行。