妊娠期患者使用甲硝坐安全性调查研究论文

2020年12月18日10:47:55妊娠期患者使用甲硝坐安全性调查研究论文已关闭评论

妊娠期患者使用甲硝坐安全性调查研究论文

摘要

目的:调查妊娠期甲硝卩坐使用现状及其在妊娠期的安全性,收集甲硝卩坐妊娠 期安全性数据,为妊娠期使用该药的患者提供用药指导,同时为说明书内容提供 相关数据支持。

方法:(1)问卷调查育龄期女性、药师和医生对于妊娠期安全用药以及甲硝 卩坐在妊娠期的使用情况。(2)检索妊娠期使用甲硝卩坐安全性相关文献,根据纳排 标准选出纳入研究的文献后进行数据提取和质量评价,使用Review Manager 5.3 软件对提取到的数据进行分析。(3)纳入2017年1月〜2019年12月有过孕早 期甲硝卩坐暴露的患者,随机匹配未使用任何药物的患者为对照组,随访至妊娠结 束,收集患者的基本信息、用药信息、妊娠结局及胎儿结局等,分析两组早产、 胎膜早破、产褥感染、低出生体重儿以及出生缺陷的发生情况。

结果:(1)共回收1356份有效问卷,受调查者都很关注妊娠期安全用药, 80%以上受调查者对妊娠期药物安全性分级不了解,更不清楚甲硝卩坐在孕期的安 全性。育龄期女性了解药物妊娠期安全性的途径有限。药品说明书会影响59.0% 患者的依从性。(2) Meta分析中共纳入21篇文献,总计5624例患者,结果表 明妊娠中晚期使用甲硝卩坐治疗组早产、胎膜早破和产褥感染的发生率显著低于对 照组(PV0.05)。(3)妊娠早期有过甲硝卩坐暴露史的患者与对照组患者相比,其 早产、胎膜早破、产褥感染等的发生率无显著差异(P>0.05),但是暴露组选择 性终止妊娠的发生率明显高于对照组(PV0.05)。

结论:(1)育龄期女性及专业医务工作者都对妊娠期用药安全信息十分关注, 但是哪怕是专业医务工作者也很难掌握所有药物的妊娠期安全性知识。(2)人们 对药品说明书中的妊娠期用药信息依赖较高,完善药品说明书有很大的临床价值。

(3) Meta分析未发现妊娠中晚期使用甲硝卩坐与不良妊娠结局或胎儿畸形的发生 存在相关性。(4)妊娠早期甲硝卩坐暴露不增加流产、早产、胎膜早破、产褥感染 和低出生体重儿发生率。(5)妊娠期有过甲硝卩坐暴露史的患者可能由于对其安全 性的不了解,导致选择性终止妊娠的发生率增高。

关键词:妊娠期,甲硝坐,妊娠结局,安全性

ABSTRACT

Objects: To investigate the current situation of the use of metronidazole during pregnancy and its safety during pregnancy, collect the safety data of metronidazole during pregnancy, providing guidance for patients using metronidazole during pregnancy, and relevant data support for the contents of the manual.

Methods: (1) A questionnaire was used to investigate the safe use of drugs during pregnancy and the use of metronidazole by women of childbearing age, pharmacists and doctors. (2) The literatures about the safety of metronidazole during pregnancy were searched, and the literatures included in the study were selected according to the inclusion and exclusion criteria for data extraction and quality evaluation. Review Manager 5.3 software was used to analyze the extracted data. (3) Patients who had been exposed to metronidazole in early pregnancy from January 2017 to December 2019 were be collected and randomly matched with untreated patients as the control group. The patients were followed up to the end of pregnancy. The basic information, medication information, pregnancy outcome and fetal outcome were collected. The incidence of preterm delivery, premature rupture of membranes, puerperal infection, low birth weight infants and birth defects were analyzed.

Results: (1) A total of 1356 valid questionnaires were collected, the respondents were very concerned about the safety of drugs during pregnancy. More than 80% of the respondents didn't know the safety classification of drugs during pregnancy, let alone the safety of metronidazole during pregnancy. There are limited ways for women of childbearing age to understand the safety of drugs during pregnancy. Drug instructions will affect 59.0% of patients1 compliance. (2) A total of 5624 patients in 21 articles were included in this Meta analysis. The results showed that the incidence of preterm delivery, premature rupture of membranes and puerperal infection in the metronidazole treatment group was significantly lower than that in the control group(P < 0.05). (3) Compared with the control group, there was no significant difference in the incidence of premature delivery, premature rupture of membranes, and puerperal infection in the patients with metronidazole exposure in the early pregnancy period (P > 0.05), but the incidence of selective termination in the exposed group was significantly higher than that in the control group (P < 0.05).

Conclusions: (1) Women of childbearing age and medical professionals are very concerned about the information of drug safety during pregnancy, but it is difficult for even medical professionals to master all the knowledge of drug safety during pregnancy. (2) People are highly dependent on the information of drug use during pregnancy in the drug instructions, so it is of great clinical value to improve the drug instructions. (3) Meta analysis showed that there was no correlation between the use of metronidazole in the second and third trimester of pregnancy and adverse pregnancy outcome or fetal malformation. (4) Metronidazole exposure in early pregnancy did not increase the incidence of abortion, preterm delivery, premature rupture of membranes, puerperal infection and low birth weight infants. (5) Patients with a history of exposure to metronidazole during pregnancy may have an increased incidence of selective termination of pregnancy due to lack of understanding of its safety.

Keywords: Pregnancy, Metronidazole, Pregnancy outcomes, Safety

1.1研究的背景与意义

2015年,十八届五中全会上提出了 “全面两孩”政策,随着该政策在我国的 实施,将会有越来越多处于育龄期的女性会进入到妊娠期这样一个特殊的生理时 期⑴。优生优育不仅关系一个家庭的幸福,更对整个国家的未来有着举足轻重的 影响⑵。女性在进入妊娠期后,身体会发生一系列的生理变化,比如胃蠕动变慢、 肺活量下降、血流改变、心脏负荷增加和尿潴留等,这些变化使药物在妊娠期患 者体内的作用和代谢情况发生一系列相应的改变;同时,妊娠期女性体内各种激 素的水平也会发生一些改变,如人绒毛膜促性腺激素以及雌孕激素水平的升高等。 高水平的孕激素可能导致胸腺的可逆性退化,从而抑制母体的免疫反应。这样的 生理改变有利于胎儿在体内的生长,但是也使妊娠期女性对感染性疾病的易感性 增加。妊娠期疾病常常导致各种妊娠并发症或者使原有并发症的严重程度增加, 给妊娠的过程增加了潜在的风险因素,可能导致流产、早产、产褥感染和低出生 体重儿等不良妊娠结局的发生率增加⑶。妊娠期女性罹患疾病时,需要及时和合 理的治疗,以保证母体和婴儿的安全。由于疾病易感性增加,妊娠期的用药是非 常常见的。据统计,美国约64%的女性在妊娠期至少使用过一种药物,这一数据 在北欧国家中约为44%—47%⑷。巴西一项出生队列研究的数据统计结果则表明 受调查妊娠期女性在妊娠期间的用药率已经高达92.5% (95%CI:91.7—93.3)。中 国健康保险协会(China Health Insurance Association ,CHIRA)曾对妊娠期女性使用 的处方药进行统计,统计结果提示我国有大约11.1%的妊娠期女性在妊娠期间至 少使用过一种处方药⑸。妊娠期的用药十分常见,其带来的风险也是不可忽视的, 因此妊娠期患者疾病的治疗和用药选择需格外谨慎,不仅要考虑药物的疗效,其 在妊娠期的安全性也十分重要,治疗时需要同时注意母体疾病的发生发展和药物 对胎儿的潜在影响。

19世纪60年代左右,妊娠早期患者在使用沙利度胺治疗剧烈的呕吐反应后, 胎儿出现了严重的四肢畸形。这是人类药物治疗史上一个沉痛的教训,该事件引 起了世界范围内对妊娠期的安全用药的高度关注和重视。随机临床对照试验是妊 娠期药物安全性最宝贵的数据资料,但是出于伦理等各种因素的考虑,不能将妊 娠期女性用于药物的安全性试验。目前全球妊娠期药物安全性数据主要来自于动 物实验、临床观察或回顾性的研究。由于不同物种之间存在许多的差异,动物实 验的结果不能完全适用于人类,比如大鼠在妊娠期使用沙利度胺后没有发现胎儿 畸形,但人类在使用过程中却发现其可能引起胎儿的严重畸形。关于妊娠期药物 安全性的回顾性研究由于收到回忆偏差等各种因素的影响,其结果存在一定的偏 差。前瞻性观察性研究能减少回忆偏差,略优于前面两种研究方法,是目前妊娠 期药物安全性评价的重要参考依据。

甲硝卩坐,又称灭滴灵、灭滴卩坐,是硝基咪卩坐类的重要抗菌药物之一,临床上 广泛用于各种感染性疾病的治疗⑹。甲硝卩坐在体内分布广泛,能透过胎盘,到达 胎儿体内。既往的研究表明甲硝卩坐可以使细菌发生突变,动物实验中发现其可能 具有一定的致畸和致癌的作用⑺,因此该药被认为可能会引起人类胚胎的畸形⑻。 通过回顾我院开设的药物咨询专科门诊前期的数据,发现甲硝卩坐在妊娠期常用的 抗感染药物中排名较靠前,其在妊娠期的使用现状仍值得关注。

药品说明书是具备法律效力的文书,药品说明书中的妊娠期用药标识对妊娠 期疾病的治疗和用药选择有重要的参考价值。但是目前我国的药品说明书中关于 妊娠期的安全性信息过于简单和粗糙,严重滞后于现有的临床实践和研究数据, 给妊娠期的用药选择带来了许多困难。在参考药品说明书中安全性信息无法找到 可以使用的药物的情况下,目前临床上存在许多妊娠期的超说明书用药⑵。比如 我国甲硝卩坐的药品说明书中标注了妊娠期女性禁用,但是作为唯一可以用于治疗 滴虫感染的药物,妊娠期女性常常会在知情同意的基础上选择超说明书使用。由 于妊娠期药物安全性知识的欠缺和对腹中胎儿健康的担忧,患者在妊娠期用药时 普遍较谨慎,在了解到药品说明书中的禁用信息后,可能使患者拒绝用药或用药 依从性降低,可能会耽误疾病的治疗,对母体和胎儿带来潜在的风险。

甲硝卩坐在妊娠期使用的安全性需要更多的研究数据,本研究采用实证研究的 方法,目的在于了解甲硝卩坐在妊娠期使用的现状及安全性,以期为妊娠期安全用 药提供有价值的数据。

1.2研究目的与方法

本研究是为了探讨妊娠期使用甲硝卩坐的现状及其在妊娠期中使用的安全性, 为今后在妊娠期使用该药的患者提供用药指导,同时也为药品说明书中妊娠期用 药部分提供相关的数据支持。具体包括:(1)甲硝卩坐作为硝基咪卩坐类抗菌药物, 广泛用于各种感染性疾病。我们在本次研究中调查了包括育龄期女性、药师和医 生等不同人群对妊娠期安全用药知识的掌握程度及甲硝卩坐在妊娠期使用安全性 相关情况。(2)通过Meta分析,对已发表的相关研究进行回顾与分析,了解妊 娠中晚期使用甲硝卩坐对妊娠结局和胎儿结局的影响。(3)通过前瞻性的观察研究, 随访收集妊娠早期使用甲硝卩坐的安全性数据,为指导妊娠期合理使用甲硝卩坐提供 临床数据。

1.3当前国内外研究现状

出于伦理等各种因素的考虑,不能在妊娠期女性的身上进行新药安全性的临 床试验,因此药物的妊娠期安全性信息有限。目前妊娠期安全性数据主要来自动 物研究、临床观察性或回顾性研究a】,美国、瑞典和澳大利亚等各国均有自己的 妊娠期药物安全性分级标准[⑴。我国一直没有建立符合中国人群特点的妊娠期药 物安全性分级规则,过去在评价药物的妊娠期安全性时常借鉴由美国食品药品监 督管理局(the United States Food and Drug Administration, FDA)在 1979 年提出 的药物妊娠期风险的分类系统,这个风险分类系统将药物在妊娠期的安全性简单 的用字母A、B、C、D、X进行分类,其中A级表示该药在妊娠期使用的安全性 证据较充足,可以安全的用于妊娠期女性;而分级为X级的药物则被认为在妊 娠期使用时风险过高,不推荐用于妊娠期。经过多年的使用,发现了这个分类系 统存在很多不足,如只是简单的将药物的安全性用ABCDX进行分级显得过于简 单粗暴,不能反映不同药物之间安全性的差别;这样的分类也不能反映出同样一 个药物在不同的妊娠阶段安全性的差异等。因此2015年6月美国FDA宣布废除 这个分类系统,取而代之的是新的标签规则,该规则要求药品说明书中需要标示 该药物妊娠期安全性信息相关的三个叙述性部分,包括“妊娠期J “哺乳期诩“对 育龄期男性、女性的生殖毒力珂⑵。由于工作量巨大,目前新的标签规则尚未普 及到每个药物,同时由于人种、环境和疾病流行病学特点等因素的差异,国外的 妊娠期安全性分级标准不能完全适用于我国人群,我国急需一个自己的妊娠期药 物安全性数据库,建立我国的妊娠期药物安全性分级标准。

作为硝基咪卩坐类的主要抗菌药物,甲硝卩坐在临床上常被用于治疗各种感染性 疾病。硝基咪卩坐类是到现在为止唯一可以有效的用于滴虫感染性疾病治疗的药物, 而甲硝卩坐是硝基咪卩坐类药物中应用时间最久、在妊娠期使用证据最多的药物,因 此被推荐用于妊娠期滴虫性阴道炎的治疗。2015年美国疾病预防和控制中心

(Center for Disease Control and Prevention, CDC)发布了一项关于阴道炎的诊治 规范,在该规范中甲硝卩坐被推荐用于妊娠期滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎治疗 [13]o英国国家处方集中建议妊娠期可以使用甲硝卩坐,但是应该避免高剂量甲硝卩坐 的使用[14],而替硝卩坐等其他硝基咪卩坐类药物则不推荐用于妊娠期。一篇2015年 发表的mete分析提示,甲硝卩坐不会导致胎儿畸形的发生率增加,在与其他抗菌 药物联合用于阴道炎的治疗时可以减少胎儿早产的发生率QI, HaahrT等人则认 为妊娠期使用甲硝卩坐治疗与早产之间的关系尚不明确,甲硝卩坐的使用可能增加早 产发生率[⑹。1998-2009年魁北克的研究数据提示,孕期使用甲硝卩坐可以增加流 产的发生率(OR=1.70, 95%CI 1.27-2.26) 口。2006年来自巴西的一项病例对照 研究[国中报道了,对202名急性白血病婴儿的相关数据进行分析后,发现妊娠期 暴露于甲硝卩坐可能与婴儿期急性白血病的发生有一定的联系。一项动物研究中予 以妊娠期的小鼠不同剂量的甲硝卩坐后发现,当甲硝卩坐给药剂量达到5mg/kg时可 以明显减少活胎存活率,增加胎鼠畸形的发生率,并且观察到胎鼠的畸形主要表 现为骨骼系统的发育畸形[⑼,提示临床研究中可能需要强调胚胎的特殊发育时 期(骨骼发育期)用药的风险。多项研究中报道了甲硝卩坐的使用对妊娠结局的影 响,但是研究的结果存在一些矛盾的地方,仍有待进一步研究。另外,国内相当 一部分医生认为,虽然没有明确的因果关系说明甲硝卩坐的使用能增加胎儿的致畸 率,也没有任何已知的作用模式能够证明妊娠期甲硝卩坐的使用对胎儿有不利影响, 但是在妊娠期间仍应避免治疗。但是无论是医务人员还是患有感染性疾病的妊娠 期女性,能确认药物在妊娠期使用的利弊对疾病的治疗和患者的依从性都有很大 的益处。相对动物实验,临床研究的数据,能为妊娠期甲硝卩坐的使用提供更多的 用药信息,对指导临床用药也更有意义如。

1.4本研究的贡献与创新点

本研究由互相独立又相互关联的三个部分组成,前期通过问卷调查对育龄期 女性、药师和医生这三类人群对于妊娠期安全用药及甲硝卩坐在妊娠期使用安全性 相关知识的了解以及甲硝卩坐在妊娠期使用的情况等进行调查研究,了解甲硝卩坐在 妊娠期使用情况。通过meta分析系统性的评价甲硝卩坐在妊娠期使用的安全性, 甲硝卩坐在妊娠中晚期使用对早产、胎膜早破、产褥感染和低出生体重儿等发生率 的影响。在上述研究的基础上通过对在四川省人民医院药物咨询门诊、妇产科就 诊及问卷调查中的妊娠早期患者前瞻性随访观察研究,收集妊娠早期使用甲硝卩坐 与不使用甲硝卩坐患者的基本信息、用药信息、妊娠结局与胎儿结局,评估妊娠期 甲硝卩坐的安全性。

本研究的创新点在于:(1)本研究为特殊人群用药的调查研究,该调查不仅 限于用药现状,也对用药后的妊娠结局与胎儿结局进行了随访。

  • 关注的是妊娠期这一特殊人群的安全用药问题,这也是比较欠缺临床 数据的研究领域。
  • 目前超说明书用药在临床上非常常见,本研究可为妊娠期甲硝卩坐的超 说明书用药提供研究数据,同时也可以为药品说明书的更新提供临床数据。
  • 本研究中使用了问卷调查、回顾性meta分析及前瞻性队列研究三个 部分的数据,可以更好的证实妊娠期使用甲硝卩坐的安全性。
  • 既往发表的关于甲硝卩坐在妊娠期使用安全性的研究多为动物研究或回 顾性的队列研究,前瞻性观察研究比较少,而且纳入的妊娠期患者多为妊娠12 周以后的人群。本研究纳入了在妊娠12周前有过甲硝卩坐暴露并自愿继续妊娠的 妊娠早期患者,随访观察她们的妊娠结局和胎儿结局,并与对照组进行对比分 析。

1.5本研究的章节结构安排

本研究的结构安排如下:第一章节为绪论部分,主要介绍本研究的背景与 意义、研究目的与方法、当前国内外研究现状和本研究的贡献与创新;第二章 为妊娠期甲硝卩坐安全性相关的问卷调查,重点介绍了问卷调查的设计与调查方 法,问卷调查的结果与讨论;第三章为妊娠期暴露于甲硝卩坐对母婴结局影响的 meta分析,介绍了 meta分析的整个过程,包括文献检索、数据提取、评价研 究质量、数据的合并,meta分析的结果与分析等;第四章为妊娠早期暴露于甲 硝卩坐的安全性研究,主要探讨了妊娠早期甲硝卩坐暴露与不良妊娠结局如早产、 胎膜早破等的相关性。第五章为全文的总结和展望,主要总结了本次研究的结 果,并为后续的研究提出了方向和建议。

第二章 妊娠期甲硝口坐安全性相关的问卷调查

妊娠期的安全用药不仅关系着母体自身的安全,还与下一代的生长发育与身 体健康,甚至整个国家的未来息息相关Bl。由于各种因素的限制,妊娠期药物 的安全性评价一直比较困难,到目前为止我国还没有适合中国人群特点的妊娠 期药物风险分级标准⑸。但是由于妊娠期用药的普遍性和人们对妊娠期用药安 全的关注,我国急需更多的妊娠期药物安全性数据。鉴于甲硝卩坐在妊娠期滴虫 感染性疾病的治疗中有不可替代的作用,调查其在临床上的使用情况和安全性 十分必要。本章通过对育龄期女性、药师和医生这三类人群进行问卷调查,旨 在了解不同人群对妊娠期用药知识的掌握情况和甲硝卩坐在妊娠期女性中的使用 现状等。

2.1研究对象与方法

2.1.1研究对象

2019年3月〜2019年7月,面向育龄期女性、药师及医生这三类人群针对 妊娠期安全用药知识和甲硝卩坐在孕期的使用情况等进行问卷调查。

入选条件:了解本次调查目的,愿意接受调查并按真实情况填写问卷者。

排除条件:经解释后仍很难理解或不愿意进行问卷调查者;问卷信息填写 不完整者。

2.1.2研究方法

通过阅读文献[22'23],自行设计无纸化问卷,问卷共设计了 50个问题,分 为三个部分,分别针对育龄期女性、药师和医生这三类人群。问卷调查的问题 主要包括受调查者的基本信息、妊娠期安全用药知识以及对甲硝卩坐在妊娠期使 用情况等(详见附表・1)。

2.1.3研究内容

  • 育龄期女性的基本信息,如年龄、居住地、教育背景、职业等。
  • 育龄期女性妊娠期用药安全的相关知识及获取途径。
  • 育龄期女性对甲硝卩坐在孕期安全性的认知及行为。
  • 药师、医生的基本信息,如所在医疗机构级别、职称。
  • 药师、医生对妊娠期使用甲硝卩坐安全性相关的知识、行为和态度。

2.1.4统计分析

问卷的数据由独立的研究人员进行收集和整理后,录入Excel表格,然后 使用SPSS 26.0软件进行统计分析。采用的统计学方法主要包括描述性分析、t 检验、卡方分析和Logistics回归分析,PV0.05时则表示两者的差异有统计学 意义。

2.2结果

2.2.1调查对象情况

本次调查共回收1358份问卷,其中2份因数据填写不完整被排除,最终收 集到的有效问卷共1356份。受调查的人群中药师人数最多,医生人数相对较 少,具体的分布情况见表2・1。

表2"受调查者人群分布情况
调查对象 例数(例) 构成比(%)
育龄期女性 515 3&0
药师 737 54.3
医生 104 7.7
总计 1356 100.0

2.2.2育龄期女性

2.2.2.1 -般情况

共有515例育龄期女性接受本次调查。其中25岁及以上的女性共479名, 占总人数的93%。受调查女性中居住地为城市和城镇的较多,其中共有399名女 性的居住地为城市,占比77.5%O受调查的育龄期女性学历普遍较高,教育背景 为大学学历的共有378名,占比73.4%o职业以自由职业和家庭主妇占比最多, 达37.1%。家庭月收入以5000- 10000为主,占比33.0%o受调查的育龄期女性 一般情况见表2-2 o

表2・2受调查的育龄期女性的一般情况

一般情况 人数(例) 构成比(%)
年龄分布 25岁及以下 36 7.0
  26〜30 211 41.0
  31岁及以上 268 52.0
居住地 城市 399 77.4
  城镇 90 17.5
  农村 26 5.1
教育背景 初中及以下 18 3.5
  高中 48 9.3
  大学 378 73.4
  研究生及以上 71 13.8
职业 职员、公务员 159 30.9
  家庭主妇、自由职业 191 37.1
  农民、工人、军人 5 1.0
  教师、技术人员 71 13.8
  医药护人员 89 17.3
家庭月收入 <5000 102 19.8
  5000〜10000 170 33.0
  10000〜1500 98 19.0
  >15000 145 2&2

2.2.2.2育龄期女性对妊娠期安全用药的认知与行为

本次调查共有515名育龄期女性完整的填写了问卷,其中有291名(56.5%) 女性正处于妊娠期。451名(87.6%)女性表示平时会主动了解一些关于妊娠期 安全用药的知识,她们了解妊娠期安全用药知识的主要途径包括询问医生或药师 (85.73%);阅读药品说明书(73.6%)人;网络或书籍(75.0%);家人或朋友的 意见(26.0%)。

459名(89.1%)育龄期女性表示在妊娠期出现不舒服时会选择立即就医, 但需要注意有56名(10.9%)女性选择了拒绝用药或者自行在药店购买药物,这 可能给妊娠期女性及胎儿带来一定的风险。

439名(85.2%)女性了解妊娠早期是用药最危险的时期,511名(99.2%) 女性在医生为自己开具处方时会提醒对方自己正处于妊娠期。279名(54.2%) 育龄期女性认为说明书中标注了妊娠期禁用的药物会对胎儿产生不利影响,不能 在妊娠期使用。

2.2.2.3阅读说明书的情况

受调查的育龄期女性普遍表示较关心妊娠期安全用药问题,但是阅读说明书 的行为有一定的差异。受调查的育龄期女性中有410名(79.6%)表示使用药物 前会详细的阅读说明书,了解药物的用法用量、安全性以及不良反应等信息。94 名(1&3%)女性表不只是偶尔在用药前会阅读药品说明书,另外,有11名(2.1%) 女性表示在用药前不会阅读药品说明书。

将受调查的育龄期女性按年龄、居住地、教育背景等七个自变量对阅读说 明书的情况进行卡方检验,结果显示教育背景、职业和家庭月收入这三个自变 量对阅读说明书行为的影响有统计学意义(PV0.05,详见表2・3)

表2・3育龄期女性阅读说明书情况的单因素分析

变量 X2 P值
教育背景 16.504 0.011
职业 21.634 0.006
家庭月收入 13.523 0.035

为了进一步了解阅读说明书行为的影响因素,将单因素分析结果中差异具有 统计学意义的3个变量(教育背景、职业和家庭月收入)作为自变量,将阅读说 明书的情况(1二会详细阅读;2二偶尔会阅读;3二不会阅读)作为因变量,行Logistic 回归分析。分析的结果显示家庭月收入和职业是育龄期女性“详细”阅读说明书行 为的独立影响因素(PV0.05)。在其他条件不变的情况下,相较于从不阅读说明 书,家庭月收入为1〜1.5万的育龄期女性选择详细阅读说明书的概率高于家庭 月收入较低者(OR-1.136);受调查育龄期女性的职业为职员时,详细阅读说明 书的概率高于其他职业的育龄期女性(OR=3.433),受调查的育龄期女性的职业 为自由职业者,详细阅读说明书的概率高于其他职业者(022.350),详细情况 见表2-4 o

  表2・4育龄期女性详细阅读说明书的影响因素分析
阅读说明 变量 卩值 标准误 Waldx2 P值 OR值 95%CI

 

职员 1.233 0.420 &628 0.003 3.433 1.507-7.819
自由职业 0.854 0.425 4.051 0.044 2.350 1.023-5.400

其他条件不变的情况下,相较于详细阅读说明书,职业为职员的育龄期女性 偶尔阅读说明书的概率高于其他职业(OR=3.433);职业为自由职业者偶尔阅读 说明书的概率也高于其他职业者(OR=2.350),详见表2・5。

表2・5育龄期女性偶尔阅读说明书的影响因素分析

说明书阅

读情况

变量 卩值 标准误 Waldx2 P值 OR值 95%CI
偶尔阅读 截距 -3.007 0.579 26.990 0.000    
  职业            
  (对照组二医            
  护药人员)            
  职员 1.233 0.420 8.628 0.003 3.433 1.507-7.819
  自由职业 0.854 0.425 4.051 0.044 2.350 1.023-5.400

2.2.2.4孕期用药情况

318名(61.8%)女性表示其曾在孕期使用过药物,不同孕周的育龄期女性 孕期用药情况有显著差异(PV0.05),详见表2・6。在被调查的515名育龄期女 性中,26例(5.0%)育龄期女性表示曾在妊娠期用过甲硝卩坐并留下联系方式。

表2・6孕期用药情况与孕周的关系
孕周 孕期是否曾使用过药物 总计

无 1・3种 3种以上

X2 P值
备孕期 120 93 11 224 48.441 0.000
V3个月 11 30 9 50    
3・8个月 29 46 10 85    
>8个月 37 92 27 156    
总计 197 261 57 515    

2.2.2.5育龄期女性对甲硝II坐在妊娠期使用安全性的认知与行为

76.9%的育龄期女性知道甲硝卩坐是抗菌药,但是87.2%的育龄期女性不了解 甲硝卩坐在妊娠期的安全性。38.8%的女性认为妊娠期使用甲硝卩坐会对胎儿有不利 影响。在了解到说明书中甲硝卩坐妊娠期禁用后,有304名(59.0%)育龄期女性 会选择药量减半或者减少服药次数,甚至拒绝用药。

2.2.3药师

2.2.3.1 一般情况

本次调查中共有737名药师填写了问卷,其中在三级及以上医疗机构工作的 共455名(58.3%),职称以药师及主管药师为主,占比为76.5%o详见表2・7。

表2・7受调查药师的一般情况

一般情况 人数(例) 构成比(%)
所在医疗机构 三级及以上 455 58.3
  二级医院 234 28.1
  一级及以下 48 4.6
职称 药士 15 2.0
  药师 245 33.2
  主管药师 319 43.3
  副主任药师 126 17.1
  主任药师 32 4.3

2.2.3.2所在医疗机构对药师的妊娠期药物安全性的认知和行为的影响

作为专业的医务工作者,本次调查中共有735名(99.7%)药师表示平常会 关注妊娠期安全用药的相关知识。400名(54.2%)药师表示不了解妊娠期药物 安全性评价分级,36名(4.9%)药师不知道孕早期为用药的高风险期。对受调查 药师所在的医疗机构进行单因素卡方检验,得出所在医疗机构的等级是药师妊娠 期安全用药相关知识的独立影响因素(PV0.05),所在医疗机构等级较高的药师 更加关注妊娠期安全用药。详情见表2・8。

表2・8药师的妊娠期安全用药知识行为影响因素分析

变量 分组 所在的医疗机构等级 X2 P值
三级 二级 一级
是否关注 常常 292 160 24 33.267 0.000
妊娠期安 偶尔 163 74 22    
全用药 从不 0 0 2    
对妊娠药 熟悉 217 107 13 19.894 0.001
物安全性 了解 225 118 28    
熟悉程度 不清楚 13 9 7    
妊娠哪段 妊娠早期 430 227 44    
用药最危 妊娠中期 23 6 2 12.640 0.049
妊娠晚期 1 0 1    
  不清楚 1 1 1    

2.2.3.3所在医疗机构对药师的妊娠期甲硝瞠安全性的认知和行为的影响

本次问卷同时调查了药师对甲硝卩坐在孕期使用安全性相关知识了解的影响 因素。177名(24.0%)药师不清楚甲硝卩坐是否能透过胎盘,627名(85.1%)药 师对甲硝卩坐在孕期是否能够使用、在哪个阶段能使用不太清楚,314名(42.6%) 药师不了解甲硝卩坐的FDA妊娠分级,221名(30.0%)药师认为甲硝卩坐在说明书 中的禁用意味着该药在妊娠期有致畸性,禁止使用。541名(73.4%)药师在调剂 时会告知患者甲硝卩坐禁用于妊娠期。对所在医疗机构进行单因素卡方检验,得出 所在医疗机构的等级是药师对甲硝卩坐妊娠期安全性相关知识的独立影响因素(P <0.05),所在医疗机构等级较高者对甲硝卩坐妊娠期安全性知识了解程度更高。详 见表2-9 o

表2-9药师对甲硝卩坐妊娠期安全性相关知识了解的影响因素
变量 分组 所在的医疗机构等级    
    三级 二级 一级 X2 P值
甲硝醴能否 346 179 35
透过胎盘 不能 40 20 6 0.811 0.937
  不清楚 69 35 7    
妊娠什么时 妊娠任何时期 65 26 4 8.869 0.351
期能使用甲 妊娠早期 10 4 1    
硝哇 妊娠中晚期 221 113 17    
  整个妊娠期均不能用 132 72 21    
  不清楚 27 19 5    
甲硝哇的 A级 8 5 2    
FDA分级 B级 281 122 20    
  C级 59 35 8 19.808 0.031
  D级 27 22 2    
  X级 38 15 6    
  不清楚 42 35 10    
调剂甲硝醴 324 137 30    
时询问妊娠         11.533 0.003
情况 131 97 18    
是否告知潜 总是 292 132 28    
在风险 偶尔 124 68 16 7.719 0.102
  从不 39 34 4    
对说明书中 致畸,禁用 119 85 17    
妊娠期禁用 安全性不明,禁用 96 57 13    
的理解 安全性信息受限,知情 214 80 16 14.279 0.027
  同意后使用          
  不清楚 26 12 12    
调剂时提示 336 164 41    
说明书中妊 119 70 7 4.914 0.086

娠期禁用

2.2.4医生

2.2.4.1基本信息

参与本次问卷调查的医生共有104名,所在医疗机构为二级及以上的共87 人,占比83.6%O受调查医生职称分布以主治医生为主,占比45.2%O受调查 医生的一般信息见表2-10o

表2・10受调查医生的一般信息

基本信息 分组 人数(例) 构成比(%)
所在的医疗机构 三级及以上医院 43 41.3
  二级医院 44 42.3
  一级及以下医院 17 16.3
职称 住院医师 29 27.9
  主治医师 47 45.2
  副主任医师 22 21.2
  主任医师 6 5.8

2.2.4.2受调查医生对妊娠期用药安全的认知和行为

共有97名(93.3%)受调查的医生表示平常会关注妊娠期安全用药相关的 问题,70名(67.3%)医生对FDA关于药物在妊娠期的安全性分级不熟悉,受 调查的医生中有101名(97.1%)知道妊娠早期用药时的风险是最高的,47名 (45.2%)医生表示不清楚甲硝卩坐是否能透过胎盘,89名(85.6%)医生表示不 清楚甲硝卩坐在孕期使用的安全性信息。60名(57.7%)医生不清楚甲硝卩坐的 FDA妊娠安全性分级,32名(30.8%)医生认为甲硝卩坐在说明书中标注禁用, 具有致畸风险,禁止在妊娠期的女性中使用;20名(19.2%)医生则认为药品 说明书中标注妊娠期禁用是因为该药在妊娠期使用数据较少,安全性不明确, 因此禁止使用。本次调查中,共27名(26.0%)医生表示曾为妊娠期女性处方 过甲硝卩坐。

2.3讨论

本次调查的结果显示,无论是育龄期女性、医生还是药师,大家对妊娠期用 药的关注度都比较高。本次受调查的医生和药师对妊娠期安全用药的了解程度均 不高,约一半以上的医生和药师表示对妊娠期药物安全性分级规则不了解,30% 左右受调查的医生和药师认为甲硝卩坐说明书中妊娠期禁用的标识意味着其对胎 儿有潜在的致畸毒性,妊娠期女性不能使用该药。受调查的育龄期女性在妊娠期 的用药较常见,26.0%的医生表示曾为妊娠期女性处方过甲硝卩坐。

育龄期女性对于药物在妊娠期使用的安全性了解途径有限,主要通过询问 医生、药师,阅读药品说明书等途径,了解药物在妊娠期的安全性信息。但是 由于药品数量众多,药品信息纷繁复杂,哪怕是专业的医务人员也很难掌握所 有药物的妊娠期安全性信息。现行的药品说明书对药物在妊娠期的安全性信息 标注比较简单,因为妊娠期药物安全性信息有限,同时也是为了规避风险,很 多药品生产企业可能会在药物说明书中标注妊娠期禁用a】。

由于疾病治疗的需要,妊娠期用药具有一定的普遍性和必要性,选择安全 有效的药品进行治疗至关重要。由于对药物在妊娠期使用的安全性的不了解, 错误的使用不必要的药物或拒绝用药,都可能影响妊娠期疾病的治疗,对孕妇 及其胎儿造成潜在的风险。因此客观全面的药品说明书十分必要,药物说明书 的内容应该随着临床实践的不断更新而渐趋完善。由于育龄期女性对药物安全 性的认识不充分,了解途径有限,常常导致妊娠期病情延误或者错误的用药, 导致潜在的母婴风险。部分育龄期女性在孕期生病时拒绝用药或者自行在药店 购买药物。对于专业的医务人员而言,掌握妊娠期药物的安全性也存在很多困 难,妊娠期常用药物的安全性评价是亟待研究的问题©I。

2.4结论

妊娠期用药安全问题不仅关系着家庭的幸福,更影响国家的未来,因此一 直都是备受关注的研究领域,但是由于妊娠期妇女的特殊性,药物的妊娠期安 全性研究数据有限a】。随着新药研发的发展,临床上的药品数量日益增多,药 品信息众多。哪怕是专业的医药护人员有时也很难掌握完整的药物妊娠期安全 性信息。育龄期女性虽然很关注妊娠期安全用药的相关知识,但是了解的信息 途径较局限,大多借助于咨询医师、药师或者查看药品说明书。但是医生和药 师面对纷繁复杂的药品,也常常不能完全掌握其安全性信息。药品说明书作为 药品信息的法定文件,是医生和患者了解药物信息以便在临床合理用药的主要 依据。由于对妊娠期药物安全性的不了解和对胎儿安全的担忧,妊娠期女性对 妊娠期的用药常常十分谨慎,甲硝卩坐药物说明书的禁用信息可能引起妊娠期患 者依从性降低,不遵医嘱服药,自行更改用药的剂量、频次或者拒绝用药,导 致疾病风险增加,危及母体及胎儿健康。甲硝卩坐是妊娠期感染性疾病的常见的 治疗药物,有必要进一步开展甲硝卩坐妊娠期使用安全性的相关研究,增加说明 书中特殊人群的用药安全性数据。

2.5本章小结

本章主要介绍了妊娠期使用甲硝卩坐安全性相关问题的问卷调查情况,本次 调查共回收了 1356份有效问卷。其中育龄期女性共515名,药师共有737人, 共有104名医生。本次调查发现妊娠期用药安全问题是大家普遍关注的领域, 妊娠期药物的使用是十分常见的,大约有61.7%的育龄期女性表示曾在妊娠期 使用过药物。大部分育龄期女性虽然很关注妊娠期药物安全性问题,但是她们 了解妊娠期药物安全性的途径较局限,主要通过询问医生、药师,阅读药物说 明书等。经调查,35.4%的药师对妊娠期的安全用药不是很了解,54.2%的药师 不了解妊娠期药物安全性分级规则,85.1%的药师表示不清楚甲硝卩坐在妊娠期的 安全性,67.3%的医生对妊娠期药物安全性分级规则不是很了解,三分之一左右 的药师和医生均认为药品说明书中妊娠期禁用的标识表示其在妊娠期有致畸 性,不能用于妊娠期患者。因此患者在咨询医务人员时,可能并不能得到科学 全面的解答,提示需要重视对大众及专业医务人员药物的妊娠期安全性相关知 识的科普教育工作。

甲硝卩坐在妊娠期的使用比较常见,其在妊娠期滴虫感染性疾病中更具有不 可替代的位置,甲硝卩坐药物说明书的妊娠期禁用信息可能导致妊娠期患者在疾 病治疗时依从性降低,不遵医嘱服药,自行更改用药的剂量、频次或者拒绝用 药等,使疾病风险增加,危及母体及胎儿健康。药品说明书中特殊人群用药安 全性数据的增加能丰富药品信息,甲硝卩坐药品说明书中对妊娠期用药安全性的 更新对妊娠期感染性疾病的治疗有很好的借鉴意义。

第三章 妊娠期暴露于甲硝口坐对母婴结局影响的Meta分析

Meta分析最早于1992年被提出,用于更好的评价已有的基础研究和临床研 究〔27]。Meta分析旨在将针对同一研究问题的多个独立研究经处理后进行分析, 最终得到一个可信度较高的结论[28]。甲硝卩坐是硝基咪卩坐类抗菌药物,能抑制细菌 的脱氧核糖核酸合成,对厌氧菌、滴虫、阿米巴原虫等都有杀灭作用。甲硝卩坐是 妊娠期合并细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等感染性疾病时常见的用药选择,在临 床中使用广泛。本章主要通过Meta分析和系统评价,比较妊娠期使用甲硝卩坐患 者与不使用甲硝卩坐或者使用安慰剂的妊娠期患者的妊娠结局和胎儿结局,如早产、 胎膜早破、产褥感染和低出生体重儿等的发生率,以期得到一个客观、全面的结 论,为妊娠期药物的合理使用提供循证证据。

3.1材料与方法

3.1.1纳入标准

  • 根据检索策略检索到的在2019年12月以前发表的研究文献

(2 )研究类型:纳入的研究类型限定为随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)、临床对照试验(Controlled Clinical Trial, CCT),对纳入研究的文 献年限、发表的语种和研究地域等其他条件不设具体限制。

  • 研究对象:妊娠期使用甲硝卩坐治疗的妊娠期女性,随访至妊娠结束, 并记录妊娠结局和胎儿结局。不限制用药时的孕周、年龄,对孕妇的种族和国籍 也不设限制。
  • 干预措施:试验组使用甲硝卩坐口服或阴道用药进行治疗,对照组孕妇 不用药或使用安慰剂治疗。
  • 结局指标:①早产,②胎膜早破,③产褥感染,④低出生体重儿

3.1.2排除标准

  • 动物研究或其他基础研究;
  • 患者合并有其他可能影响妊娠结局和胎儿结局的疾病,如自身免疫性 疾病、艾滋病、高血压、糖尿病、甲状腺功能异常等;
  • 综述、病例报告、Meta分析类文献;
  • 未随访到妊娠结局;
  • 没有完整的原始数据;
  • 研究的病例数小于10;
  • 重复发表的文献;
  • 未公开发表的研究;
  • 未找到全文或联系作者后仍不能获取全文。

3.1.3检索策略

通过计算机在线检索六个中英文数据库:CENTRAL、PubMed、EMbase. CBM、CNKI和VIP,将检索时间限制为建库至2019年12月前发表的文献,必 要时检索已纳入研究文献的参考文献作为补充,以保证纳入研究文献的完整性和 全面性。英文检索词包括“Pregnancy"、Pregnancies“Pregnant"“Gestation"、 “Gravid*”、^Metronidazole"、“Clout”、“Flagyl”、Randomized Controlled Trial"等,中文检索词为“妊娠” “怀孕” “甲硝卩坐” “灭滴灵” “灭滴卩坐”、 “甲硝哒卩坐”和“对照研究”。检索策略的示例如表3・1所示。

表3-1 Pubmed数据库检索策略

数据库 检索时间 检索策略

# 1 “Pregnancy” [Mesh]

#2 Pregnancies

#3 Pregnant

#4 Gestation

#5 Gravid* #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 "Metronidazole"[Mesh]

#8 Clont

#9 Flagyl

#10 #8 OR #9 #11 “Randomized Controlled Trial”[Publication Type]

#12 "Randomized Controlled Trials as Topic”[Mesh]

#13 Randomized Controlled Trial #14 #11 OR #12 OR #13 #15 "Randomized Controlled Trial”[Publication Type]

#16 "Randomized Controlled Trials as Topic"[Mesh]

#17 Randomized Controlled Trial #18 Controlled Clinical Trial

#19 Controlled Clinical Trials

#20 Clinical Trial, Controlled

#21 Clinical Trials, Controlled

#22 #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21

#23 #14 OR#22

#24 #6 AND #10 AND #23

3.1.4文献筛选

按照建立的检索策略进行文献检索,将检索到的文献导入Endnote后删除重 复文章。由两位研究员各自根据纳入和排除标准,通过检索到的标题和摘要对其 余文献进行初步筛选,排除不符合纳入标准的文献,如动物实验、病例报告、综 述、Meta分析等。对初步入选的文献,通过阅读全文后进一步筛选,将两位研究 员的筛选结果进行整合。如果出现不同的筛选结果,由两位研究人员进行讨论并 决定最终是否纳入。如果两人讨论不出结果时,可请教第三位有经验的研究人员 后决定。

3.1.5数据提取

数据的提取由两名专业的研究人员独立进行,提取的内容主要包括:①纳入 研究的基本信息(如标题、作者、发表年份、发表国家等人②纳入研究的临床 试验信息,包括受试者的一般情况、试验方案、随机方法、盲法、失访和干预措 施等;③结局信息:包括妊娠结局和胎儿结局,如早产发生率、胎膜早破发生率、 产褥感染发生率和低出生体重儿发生率等。

3.1.6文献质量评价

对纳入研究的文献进行全文阅读,由两名独立的研究人员按以下要求进行 质量评价:随机对照研究的文献质量评价采用Jadad量表,根据随机方组序列的 产生(0・2分)、随机化隐藏(0・2分)、盲法(0・2分)、是否报道了失访和退出情 况(0-1分)等方面对纳入研究的文献进行质量评价。将各部分分数相加,1・3分 为低质量,4・7分为高质量。

对于临床对照试验,参考Deeks JJ等〔29]的非随机对照试验质量评价方法评 价文献质量,主要基于分配方法、组间可比性、影响预后的混杂因素、调节潜在 偏倚的方法进行评价,评价结果分为3级:A级:4项标准均满足,偏倚可能性 最小;B级:4项中有1项或多项仅部分满足或不清楚,中度偏倚可能;C级: 4项中任一项或多项标准完全不满足,高度偏倚可能。

对于有不同意见的地方经讨论或求助于其他有经验的研究者后决定。

3.1.7统计方法

3.1.7.1合并统计量

使用Review Manager 5.3进行数据处理和统计分析。采用比值比(Odds Ratio,OR)、95%置信区间(95% confidence interval,95%CI)及 P 值来评估干预措 施的效果,PV0.05表示有统计学差异。使用Q检验进行异质性检验,当卩三50%, PN0.1时,提示异质性小,可以使用固定效应模型进行分析。当卩>50%, P<0.1 时,提示纳入的各个研究间异质性大,选择随机效应模型进行分析,分析结果使 用森林图表示。当纳入的研究足够多时(N>10),使用漏斗图检验发表偏倚。

3.1.7.2敏感性分析

对研究的结果进行敏感性分析,如果敏感性分析结果为卩〉50%, PV0.1, 提示纳入的各个研究之间的异质性明显。为寻找异质性来源,依次排除低质量、 偏倚明显的文献后,重新进行Meta分析,将再次分析的结果与前面的分析结果 进行比较,了解低质量的研究对合并效应的影响程度及统计分析结果的可靠性。 若排除低质量文献前后合并分析结果未发生大的改变,说明敏感性低,结果较稳 定;反之,提示敏感性较高,该结果的稳定性较低。

3.1.8 Meta分析方法流程图

图3-1 Meta分析方法流程图

3.2吉果

3.2.1检索结果

按照制定的检索策略,对CENTRAL、PubMed、EMbase、CBM、CNKI和 VIP这六个数据库进行检索后,查阅到相关文献共2383篇。将检索到的文献导 入Endnote文献管理软件中,通过该软件去除重复的586篇文献后,阅读标题和 摘要判断余下的1797篇是否符合纳入标准,去除掉综述、Meta分析、细胞或动 物试验等,对剩余的373篇研究通过阅读全文,剔除数据不完整、重复报道等不 符合纳入标准的文献,最终纳入研究的文献共21篇,合计样本量5624例。其中 英文文献共6篇㈤-均,中文文献共15篇a®],有4项研究中未限制患者入组的 孕周[30,36,37,49],其余的17项研究中均明确了纳入研究妊娠期患者的孕周范围。 纳入的大多数研究均报道了甲硝卩坐的用药剂量、用药途径和用药疗程,其中6项 研究中采用甲硝卩坐阴道给药陛39, 41, 46-48, 50], 14项研究中采用口服甲硝卩坐给药阳 37,40,42-45],还有一项研究中未说明甲硝卩坐的具体用法用量⑷]。纳入研究文献的基 本特征如表3-2所示。

表3・2纳入研究的文献概况

项纳入研究研究 疾病 干预方案及病例数 孕周 结局指标

目 类型

1 Carey RCT

2000[30]

BV 试验组(116人):口服甲 硝醴一次400mgx8片,48小 时后再次服用相同剂量

对照组(121人):以相同

方式,口服同样剂量的安 慰剂

未限

1•早产

2.低出生

体重儿

2 Klebanoff RCT 无症状 治疗组(320人):顿服甲 16-23 1•早产2.
2001卩1] 滴虫病 硝卩坐2g, 48小时后重复给 胎膜早破
    药一次,孕24-29周时,再   3.低出生
    次相同剂量治疗   体重
    对照组(297人):安慰剂    
3 McDonald

1996卩2]

RCT 无症状

BV

治疗组(429人):口服甲 硝ft 400mg*两天,一天两次 对照组(428人):安慰剂 一天两次,连续两天 16-26

1.早产2.

胎膜早破

4 Moniri

2009卩3]

RCT BV 治疗组(60人):口服甲硝呼

500 mg*7天,一天两次

对照组(60人):不治疗

20-34

1•早产
5 Morales

1994®]

RCT BV 治疗组(44人):口服甲硝哇

250mg*7天,每天三次

对照组(36人):安慰剂

13-20

1•早产2. 胎膜早破

3.低出生

体重儿

6 Odendaal

2002卩$1

RCT BV 治疗组(136人):口服甲 硝® 400mg*两天,每天两次 对照组(133人):使用安 慰剂,维生素C 100mg 15-26

1•早产
7 吴文灵

2004卩6]

RCT BV 治疗组(38人):口服

200mg*10天,每天三次

对照组(30人):未治疗

未限

1.早产2.胎

膜早破

8 孙志琼

2017^

CCT BV A组(45例):口服甲

硝ft 0.4 g*7天,一天 两次

B组(45例):阴道用 甲硝呼0.4g*6天,每晚 一次

C组(30例):不用药

未限

1.早产2.胎

膜早破3.产

褥感染

9 张媛

2009卩8]

RCT BV 治疗组(191人):甲硝

ft 0.4g,阴道用药,连用

12-36

1.早产2.胎

膜早破

7天,每晚一次

对照组(187人):不用药

10 张文翠

2002卩9]

RCT BV 治疗组(50人):甲硝

哇400mg*7天,阴道用

药,每晚一次;

对照组(52人):不治疗

28-34

1.早产2.胎膜 早破3.产褥感 染4.低出生体 重儿
11 杨玲

2011 ㈤]

RCT BV 治疗组(100人):口

服甲硝®0.2g *7天,

每天三次

对照组(116人):不治

疗。

28-36

1.早产2.胎膜

早破

12 梁云平

2012【4i]

CCT BV 治疗组(180人):甲硝 卩坐粉1.0g*7天,一天一 次,阴道用药

对照组(137人):不治疗

13-16

1.早产2.胎膜

早破

13 王秀莹

2008【42]

RCT BV 治疗组(100人):口

服甲硝呼0.2g*7天,一

天三次

对照组(116人):不治疗

28-36

1.早产2.胎膜

早破

14 苑媛

2013跑

CCT BV 治疗组(72人):口服甲 硝醴一次500mg,连续使 用6天

对照组(47人):不治疗

14-37

1.早产2.胎膜

早破3.产褥感

15 葛莉

2014屮]

CCT BV 治疗组(206人):口服甲 硝® 400mg, 一天两次, 连续使用7天

对照组(202人):不治疗

28-37

1.早产2.胎膜

早破

16 蔡平生

2008跑

RCT BV 治疗组(32人):口服甲硝 哇200mg, 一天三次,连 续使用7天

对照组(32人):不治疗

23-25

1.早产2.胎膜 早破3.产褥感 染4.低出生体 重儿
17 陈建英 CCT BV 治疗组(93人):使用甲 16-28 1.早产2.胎膜
  2006跑     硝卩坐栓,一次用药 400mg,阴道给药,每晚 一次,连续使用7天; 对照组(74人):不使 用任何药物进行治疗 早破3.产褥感

18 陈迪文

1999旳

RCT BV 治疗组(50人):甲硝卩坐

一次400mg,阴道用药, 连续使用7天;

对照组(52人):不使用 任何药物进行治疗

28-32

1.早产2.胎膜 早破3.产褥感 染4.低出生体 重儿
19 马开冬

2005[48]

RCT BV 治疗组(50人)甲硝卩坐 一次400mg,阴道给药, 每晚一次,连续使用7天 对照组(52人):不使用 任何药物治疗,治疗4・7 天后复查,若为阳性则 继续用药。 28-34

1.早产2.胎膜 早破3.产褥感 染4.低出生体 重儿
20 黄敏

2009跑

CCT BV 甲硝哇治疗组(49);

未治疗(26人)。具体

的给药剂量和途径不详

未限

1.早产2.胎膜

早破

21 陈小江

2012Q0]

CCT BV 治疗组(546人):甲

硝呼一次400mg,阴道

32-37

1 •胎膜早破

给药,每晚给药一次,
连续使用7天。

对照组(546人):不使用
任何药物进行治疗

3.2.2纳入研究文献的质量评价

本文中共纳入14项随机对照试验,其中有6篇为英文文献,8篇中文文献。

使用Jadad量表对本文中纳入的14项随机对照试验[30-36,38-40,42,45,47,48]进行质量评 价,见表3・3。

表3-3随机对照试验的Jadad质量评价表

纳入研究 随机方式 分配隐藏 盲法 退出失访 总分
Carey 2000卩°] 2分 2分 2分 1分 7分
KlebanofnOOWi] 2分 2分 1分 1分 6分
McDonald 1996[32] 1分 2分 1分 1分 6分
Moniri 2009[33] 2分 1分 1分 0分 4分
Morales 1994^ 2分 2分 1分 1分 6分
Odendaal 2002[35] 2分 2分 2分 1分 7分
吴文灵2004[珂 1分 0分 0分 0分 1分
张媛2009卩8] 1分 0分 0分 0分 1分
张文翠2002卩刃 1分 0分 0分 0分 1分
杨玲2011【401 1分 0分 0分 0分 1分
王秀莹2008H2] 1分 0分 0分 0分 1分
蔡平生2008跑 1分 0分 0分 0分 1分
陈建英2006胸 1分 0分 0分 1分 2分
陈迪文1999旳 1分 0分 0分 1分 2分
马开冬2005郎] 1分 0分 0分 1分 2分

本章共纳入8项非随机临床试验,均为中文文献。其中7项为前瞻性对照 研究,一项研究为回顾性研究。根据前述的质量评价方法对8项临床对照试验 进行质量评价,详情见表3・4。

表3-4非随机对照试验质量评价表

纳入研究 分配方法 平衡各

组方法

入组孕周、疾病

及不良人妊娠史

等的描述

调节潜在偏

倚的方法

质量

等级

孙志琼2017卩7] 医生分配病人自愿 不详细 无, 前瞻性 C
梁云平2012H1] 医生分配病人自愿 详细 无, 前瞻性 C
苑媛 2013M3] 未提及 不详细 无, 前瞻性 C
葛莉2014删 患者自愿 详细 无, 前瞻性 C
陈建英2006胸 未提及 不详细 无, 前瞻性 C
黄敏2009【49] 医生分配病人自愿 详细 无, 前瞻性 C
陈小江2012[刚 未提及 不详细 无, 回顾性 C

3.2.3统计量合并结果

纳入文献中“早产、胎膜早破''等结局指标合并后的结果见表3-3o

表3・5甲硝哇暴露组与对照组的统计量合并结果

结局指标 纳入研究数 检验模型 统计量 P值
早产[30-49] 20 随机效应模型 OR=0.47, 95%CI: P<0.0001
      (0.33,0.68)  
胎膜早破" 32,34, 18 随机效应模型 OR=0.37, 95%CI <0.00001
36-50]     (0.26,0.53)  
产褥感染3,39,43, 7 固定效应模型 OR=0.31, 95%CI <0.0001
45-48]     (0.18,0.53)  
低出生体重儿皿 7 随机效应模型 OR=0.57, 95%CI 0.04

31, 34, 39, 45, 47, 48]

(0.34, 0.97)

3.2.4早产

纳入研究的21篇文献中,共有20篇aw]报道了妊娠期使用甲硝卩坐治疗的患 者与不使用甲硝卩坐患者相比早产的发生情况。对这20项研究进行异质性检验(Q 检验):卩>50%, PV0.1,提示各个纳入的文献之间存在异质性,因此采用随机 效应模型进行分析。由森林图的分析结果得出,妊娠期使用甲硝卩坐治疗的患者与 对照组相比,早产的发生率较低,两者之间的差异有统计学意义(OR=0.47, 95%CI 0.33〜0.68, PV0.0001),提示妊娠期使用甲硝卩坐治疗组的早产发生率较低。森林 图如图3・4所示。剔除质量较低的文献后再次进行分析,发现结果不变,该分析 结果的稳定性较高,敏感性较低,因此认为妊娠期使用甲硝卩坐治疗组的早产发生 率较低。

Experimental Control Odds Ratio Odds Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% Cl M-H, Random, 95% Cl

图3-2妊娠期使用甲硝醴的治疗组相比与对照组早产发生情况的森林图

由于纳入的研究数目大于10项,因此使用漏斗图对两组患者早产发生情况偏倚。

3.2.5胎膜早破
图3-3妊娠期使用甲硝瞠的治疗组与对照组相比早产发生情况的漏斗图

本次纳入的21篇研究文献中,共有18篇"32,34,36-50呻报道了妊娠期使用甲 硝卩坐的治疗组患者与没有使用甲硝卩坐治疗的对照组患者胎膜早破的发生情况。将 相关数据汇总后进行异质性检验,结果为卩>50%, PV0.1,提示纳入的各个研 究之间存在异质性。因此使用随机效应模型进行分析。

分析结果显示使用甲硝卩坐治疗组的患者与未使用甲硝卩坐治疗的对照组患者 相比,治疗组患者胎膜早破的发生率较低,两者之间的差异有统计学意义 (OR=0.37, 95% CI: 0.26〜0.53, PV0.00001)。

剔除了研究质量较低的文献后再次进行分析,发现统计分析的结论不变。说 明该分析结果的稳定性较高,而敏感性较低。妊娠期使用甲硝卩坐治疗组的胎膜早 破发生率较低,如图3-6所示。

Experimental Control Odds Ratio Odds Ratio

Studv or SubarouD Events Total Events Total Weiaht M-H. Random. 95% Cl M-H. Rand om. 95% Cl
klebanoff2001 14 315 12 289 7.5% 1.07 [0.49,2.36]    
McDonald1997 12   14 428 7.5% 0.85 [0.39,1.86]    
morales1994 2   12 36 3.5% 0.10 [0.02,0.46]    
吴文灵2004 1   3 30 1.9% 0.24 [0.02,2.47]    
孙志谅2017 3   9 30 4.2% 0.08 [0.02,0.32]    
张媛2009 4   12 187 5.2% 0.31 [0.10,0.99]    
张文翠2002 9   20 52 6.6% 0.35 [0.14,0.87]    
杨玲2011 1   3 30 1.9% 0.24 [0.02,2.47]    
転平2012 4   20 137 5.5% 0.13(0.04,0.40]    
王秀莹2008 4   11 116 5.1% 0.40 [0.12,1.29]    
苑媛2013 3   11 47 4.4% 0.14 [0.04,0.54]    
葛莉2014 19   21 202 8.5% 0.88 [0.46,1.68] r  
蔡平生2008 4   14 32 4.7% 0.18(0.05,0.65]    
陈小江2012 26   53 546 9.8% 0.47(0.29,0.76]    
陈建英2006 27   26 74 8.5% 0.76 [0.39,1.45]    
陈迪文1999 9   20 52 6.6% 0.35 [0.14,0.87]    
马开东2005 9   20 52 6.6% 0.35 [0.14,0.87]    
黄敏2009 1   4 26 2.0% 0.11(0.01,1.09]    
Total (95% CI)   2573   2366 100.0% 0.37 [0.26,0.53]    
Total events 152   285     I I I I
Heterogeneity: Tau2 = 0.27; Chi2 = 36.11, uf= 17 (r = 0.004); r = 53% I nm I

n 1 •

I I

I in mo

Test for overall effect: Z = 5.56 (P <0.00001)       Favours [experimental] I IU IUU

Favours [control]

图3-4妊娠期使用甲硝呼治疗和对照组相比胎膜早破发生情况的森林图

由于纳入的研究个数大于10项,因此使用漏斗图对偏倚风险进行评估(如 图3・7所示)。所得的漏斗图图形近似对称,可以认为研究的发表偏倚较小。

图3-5甲硝醴治疗组对比对照组胎膜早破发生率的漏斗图

326产褥感染

共有7篇文献卩7,39,43,45一48]研究了妊娠期使用甲硝卩坐治疗对比不使用甲硝卩坐 治疗的患者产褥感染的发生情况。异质性检验卩=0%, P=0.90,因此采用固定效 应模型进行分析(如图3-8所示)。与对照组相比,使用甲硝卩坐治疗组产褥感染 的发生率降低,差异有统计学意义(OR=0.31, 95%CI: 0.18〜0.53, PV0.0001)。

图3-6妊娠期使用甲硝醴治疗与对照组产褥感染发生率的森林图

3.2.7低出生体重儿

共有7篇文献肌31,34, 39, 45, 47, 48]研究了妊娠期使用甲硝卩坐的治疗组与对照组 患者中低出生体重儿的发生情况。对这7项研究进行异质性检验卩>50%, P< 0.1,提示存在异质性,因此采用随机效应模型。结果如图3・9所示,与对照组相 比,试验组低出生体重儿的发生率较低,差异有统计学意义(OR=0.57, 95%CI: 0.34〜0.97, P=0.04)。剔除低质量的研究后,分析结果不变。说明该结论的敏感度低,稳定性高。

图3-7妊娠期使用甲硝哇治疗与对照组相比对低出生体重儿发生率的影响

3.3讨论

既往的研究表明,由于妊娠期疾病的治疗需要,妊娠期用药现象是普遍存在 且无法避免的〔"I。甲硝卩坐作为妊娠期滴虫性阴道炎等感染性疾病的常用药,其在 妊娠期使用的安全性一直都受到极大的关注。本章使用Meta分析的方法,通过 制定好的检索策略,检索并筛选出符合纳排标准的21项研究,包括5624名妊娠 期的患者,除4篇文献中未限定入组孕周外,有对孕周做限制的其余17项研究 中患者入组时孕周均大于12周。通过统计分析发现,相比于对照组患者,妊娠 期使用甲硝卩坐治疗的试验组患者胎膜早破、早产、产褥感染的发生率均较低,两 组之间的差异有统计学意义(PV0.05),提示妊娠的中晚期使用甲硝卩坐进行治疗 的安全性较好。

本章使用了 Meta分析的方法对已发表的研究进行统计分析,避免了单项研 究结论可能存在的偶然性和片面性。Meta分析通过合并各个研究的统计量后进 行分析,得出的结论比较客观且全面。但是,本章也存在一些局限,比如①某些 纳入的原始研究中没有严格执行随机双盲,或者对随机双盲的具体方法描述不清; ②部分研究中未将疾病严重程度进行分级,未说明甲硝卩坐的具体剂量等;③纳入 的各个研究之间可能存在一定的异质性,影响最终的结果;③随访时间较短,纳 入的研究均随访至妊娠结束,可能不能发现一些药物的远期影响。

3.4本章小结

本章节是对妊娠期使用甲硝卩坐患者与未使用药物治疗的对照组患者妊娠结 局和胎儿结局的Meta分析。简要介绍了 Meta分析的方法,文献的纳入排除,数 据提取及具体的分析过程等。由于纳入的研究中妊娠期患者的孕周均大于12周, 因此本章节的研究结论只适用于妊娠中晚期的患者。

本章结果表明,相较于对照组,甲硝卩坐在妊娠中晚期使用能降低妊娠合并感 染性疾病患者的早产、胎膜早破、产褥感染和低出生体重儿等的发生率。但是由 于纳入研究的文献质量参差不齐,而妊娠期作为一个特殊时期,胎儿的健康事关 整个家庭乃至社会的未来,因此,仍需要更多高质量、大样本的研究来完善甲硝坐在妊娠期使用的安全性数据。

第四章 妊娠早期使用甲硝[1坐的安全性

由于各种因素的限制,妊娠期药物的安全性数据是非常缺乏的。现在为止, 我国还没有建立一个完善的妊娠期用药登记和随访系统㈤],这为妊娠期药物的 使用带来了很多风险和不确定性。探索药物在妊娠期使用的安全性不仅具有研究 价值,更有很强的临床应用意义。甲硝卩坐适用于妊娠期感染性疾病,在妊娠期患 者中应用广泛,有较好的人群基础,可以在此基础上进行观察性研究,收集真实 世界妊娠期患者使用甲硝卩坐相关的妊娠结局和胎儿结局数据,为我国的妊娠期安 全用药数据库提供有意义的临床数据。妊娠早期是整个妊娠阶段中最危险、致畸 风险最大的时期。考虑到妊娠早期可能存在许多的药物意外暴露,即在不知道妊 娠的情况下暴露于药物,因此需要进一步收集妊娠早期甲硝卩坐暴露患者的临床数 据,了解妊娠早期使用甲硝卩坐的安全性。

4.1研究方法

本研究拟纳入2017年1月〜2019年12月在四川省人民医院就诊或通过问 卷调查收集到的有过妊娠早期甲硝卩坐暴露史的妊娠期女性,经知情同意后自愿参 与研究的纳入暴露组,按年龄、孕龄、孕产史、不良妊娠史、射线接触及吸烟饮 酒史等因素随机匹配妊娠期没有任何药物暴露史的妊娠期女性作为对照组。收集 两组患者的基本信息、孕期用药信息、产检结果、妊娠结局和胎儿结局,随访两 组患者至妊娠结束。将数据清洗后进行统计分析,评价妊娠期使用甲硝卩坐的安全 性和有效性,为妊娠期患者用药提供更多的安全性数据。

4.1.1暴露组人群

入选标准:

  • 有过妊娠期早期甲硝卩坐暴露史,且自愿选择继续妊娠者;
  • 经知情同意后愿意配合该项研究,提供研究所需的真实资料。

排除标准:

  • 双胎或多胎妊娠;
  • 在妊娠期有吸烟或者饮酒史,有射线暴露史或者其配偶在其妊娠前有 过药物暴露史者。

4.1.2对照组人群

(1) 妊娠期无药物暴露史;

(2) 经知情同意后愿意参与研究,提供研究所需的真实资料者。

排除标准:

(1) 双胎或多胎妊娠;

(2) 在妊娠期有吸烟或者饮酒史,有射线暴露史或者其配偶在妊娠前有过 药物暴露史者。

4.1.3随访方式

将纳入研究的妊娠期女性基本信息录入妊娠期用药咨询数据管理系统(如图 4-1所示),借助该平台对患者的基本信息、用药信息和随访时间等进行系统性的 管理。采用微信结合电话的方式,对每位纳入研究的患者随访至妊娠结束,并记 录妊娠结局和胎儿结局。

妊娠期用药咨询数据管理系统

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图4-1妊娠期用药咨询数据管理系统

4.1.4结局指标

随访主要结局指标包括妊娠期患者的妊娠结局,如活产、流产(自然流 产、选择性终止妊娠)、早产、胎膜早破、产褥感染的发生情况;新生儿结局如 性别、出生时的胎龄、出生体重、新生儿出生后5min内的Apgar评分和主要出 生缺陷等。

4.1.5统计方法

将数据导入Excel后,使用SPSS 26.0软件进行统计分析。所有检验均采用 双侧检验,显著性检验水平为0.05, P<0.05则认为差异有统计学意义。对纳入 研究患者的基本信息、用药信息等使用统计描述方法进行描述,计数资料采用频 数、百分比或发生率来表示,使用F检验进行分析。对服从正态分布的计量资料 用均数士标准差(X士S)表示;对于不服从正态分布的计数资料采用中位数±4分 位距表示。

通过比较分析使用了甲硝卩坐的暴露组患者与对照组患者的妊娠结局和胎儿 结局,了解甲硝卩坐在妊娠期使用的安全性。若甲硝卩坐的使用会导致不良影响,则 从孕妇的年龄、用药时间、用药数量和剂量等因素分析其对妊娠结局和胎儿结局 的影响。

4.2研究结果

本次研究共纳入147例患者,其中暴露组患者共72例,对照组共75例。部 分患者由于变更了联系方式或者在后续随访时,拒绝继续提供所需的随访信息等 原因退出本次研究。共有5例患者在随访过程中失访,其中暴露组3例,对照组 2例,本研究的失访率为3.40%o

4.2.1暴露组患者的基本信息及用药信息

本次有效随访的有过妊娠早期甲硝卩坐暴露史的患者共69例。平均年龄为 28.25±4.03岁,其中25-30岁的患者共40人,占总人数的58.0%,暴露组患者 平均妊娠次数为1.57±0.63次。其中8名(11.6%)患者有不良妊娠史,包括人工 流产史和自然流产史。有合并长期用药的患者共3例,占比4.3%o这3例患者 的用药原因分别为干燥综合征(轻氯卩奎、阿司匹林)、高血压(氨氯地平)、抑郁 症(氟西汀)。

对暴露组的妊娠期患者使用甲硝卩坐的原因进行分析后发现,这些患者最常见 的用药原因是妇科炎症,如细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、盆腔炎等。其他常见 的用药原因包括牙周炎、抗幽门螺杆菌感染等。暴露组患者的用药时间均为孕早 期(妊娠12周内),部分患者是在不知道妊娠情况下意外的用药。暴露组患者平 均用药的种数为3.25±2.94个,平均用药疗程为4.29±2.94天。暴露组患者的详细 信息见表4-1 o

表4」暴露组人群的基本信息
基本信息 频率(例) 占比(% )
年龄 <25岁 11 15.9
  25〜30 40 5&0
  <30 18 26.1
不良妊娠史 61 8&4
  自然流产史 2 2.9
  人工流产史 6 8.7
长期用药 3 4.3
  66 95.7
用药原因 妇科炎症 39 56.5
  口腔疾病 13 1&8
  其他 17 24.6
用药种数 1-5种 60 87.0
  >5种 9 13.0
用药孕周 受精前1〜2周 3 4.3
  受精后1〜2周 24 34.8
  受精后3〜8周 39 56.6
  受精后8~10周 3 4.3
用药途径 口服给药 53 76.8
  阴道给药 11 15.9
  静脉给药 3 4.3
  外用 2 2.9

4.2.2研究对象的基本信息

本研究的有效随访人数为142例,其中暴露组69例,对照组73例。调查对 象的年龄分布在19-37岁之间,其中年龄在25-30岁间的共有77人,占比54.2%, 年龄小于25岁的患者共22人,占比15.5%,年龄>30岁的共有43人,占比 30.3%0两组患者的年龄分布之间的差异无统计学意义(P>0.05)o不良妊娠史
主要包括自然流产史和选择性终止妊娠史,暴露组与对照组之间无统计学差异(P 〉0.05)。纳入研究患者的具体信息见表4・2。

表4・2两组患者的基本信息

项目 N (%) 暴露组 对照组 x2 P值

(n/%) (n/%)

年龄段 <25岁 22 (15.5) 11 (15.9) 11 (15.1)    
  25〜30岁 77 (54.2) 40 (58.0) 37 (50.7) 1.145 0.564
  >30岁 43 (30.3) 18 (26.1) 25 (34.2)    
不良妊 18 (12.7) 8 (11.6) 10 (13.7) 0.142 0.706
娠史 12 (87.3) 61 (88.4) 63 (86.3)    

4.2.3两组患者的妊娠结局

经过统计分析发现:与对照组相比,暴露组患者活产、自然流产的发生率无 显著的统计学差异(P>0.05)o暴露组选择性终止妊娠的发生率高于对照组,两 者有统计学差异(PV0.05)。两组患者在顺产和剖宫产率方面均无统计学差异(P >0.05)o两组患者的妊娠结局见表4・3。

表4・3两组患者的妊娠结局

组另U 暴露组(N=69)

n (%)

对照组(N=73)

n (%)

尸值 P值
妊娠结局 活产 60 (87.0) 70 (95.9) 3.659 0.056
  自然流产 4 (5.8) 3 (4.1) 0.216 0.642
  人工流产 5 (7.2) 0 5.483 0.019
分娩方式 阴道分娩 37 (61.7) 42 (60.0) 0.412 0.521
  剖宫产 23 (38.3) 28 (40.0) 0.857 0.287

通过计算两组患者发生选择性终止妊娠的相对危险度,发现相较于对照组, 暴露组妊娠期女性选择性终止妊娠的相对危险度为1.078(95%CI: 1.009〜1.152), 即暴露组患者选择性终止妊娠的风险轻微增加(PV0.05),详见表4・4。

表4-4人工流产的相对危险度
分组 人工流产(n/%) 相对危险度(RR) 95%CI
暴露组 5 (7.2) 1.078 1.009〜1.152
对照组 0 1  

4.2.4两组患者的不良妊娠结局

本次随访的142名患者中,共有130名患者成功分娩了 130例胎儿,其中 暴露组患者活产率为87%,对照组患者活产率为95.9%O暴露组人群的早产发 生率为6.7%,而对照组的早产发生率为5.7%,两组差异无统计学意义(P> 0.05)o暴露组人群的胎膜早破发生率为5.0%,对照组人群胎膜早破发生率为 2.9%,两组差异无统计学意义(P>0.05)o暴露组患者的产褥感染发生率 6.7%,对照组患者产褥感染的发生率为2.9%,两组之间的差异没有统计学意义 (P>0.05)o详见表4・5。

表4・5两组患者的不良妊娠结局发生率

组另U 早产(n/%) 胎膜早破(n/%) 产褥感染(n/%)
暴露组 4 (6.7) 3 (5.0) 4 (6.7)
对照组 4 (5.7) 2 (2.9) 2 (2.9)
尸值 0.051 0.401 1.065
P值 0.822 0.526 0.302

4.2.5胎儿结局

本次研究共随访了 130名成功分娩的孕妇,生育了 130名新生儿。其中暴露 组共60名,对照组70名。有过甲硝卩坐用药史的暴露组新生儿的男女比例为1.31: 1,对照组新生儿的男女比例为1.19: lo暴露组新生儿的平均出生体重为 3322.50±380.69g,对照组新生儿的平均体重为3291.07±39&01g,两组新生儿出 生体重间的差异无统计学意义(L0.046, P=0.648)o暴露组有1例新生儿有出生 缺陷,表现为右手多指。对照组无出生缺陷新生儿。两组新生儿出生时的基本情 况详见表4-6 o

表4・6两组新生儿基本情况
项目 暴露组(n/%) 对照组(n/%) /值 P值
新生儿类 早产儿 4 (6.7) 4 (5.0) 0.051 0.822
足月儿 56 (93.3) 66 (95.0)    
出生性别 34 (56.7) 38 (54.3) 0.074 0.785
  26 (43.3) 32 (45.7)    
出生体重 <2500g 4 (6.7) 3 (4.3)    
  2500-4000g 55 (91.7) 66 (94.3) 0.051 0.975
  >4000g 1 (1.7) 1 (1.4)    
出生缺陷 1 (1.7) 0 (0) 1.176 0.278
  59 (98.3) 70 (100)    

4.3讨论

4.3.1妊娠期甲硝口坐的使用

由于各种原因,妊娠期女性对感染性疾病的易感性增加,妊娠期感染性疾病 常见。据统计,抗菌药物约为妊娠期女性开具的处方药的80%[52]。甲硝卩坐,又名 灭滴灵,作为硝基咪卩坐类的抗菌药物,常用于妊娠期感染性疾病治疗。动物研究 发现,甲硝卩坐可能会引起胎鼠活产率降低、心脏畸形和骨骼畸形等,因此被认为 是一种潜在致畸源,但是目前的临床研究中没有发现其与致畸的确切相关性。 2015年美国CDC推荐对于妊娠期细菌性阴道炎和滴虫性阴道炎均可以使用甲硝 卩坐进行治疗。但现有的研究报道中对于妊娠期甲硝卩坐的使用对早产、流产和胎膜 早破等的影响尚存在争议〔辺。

本次研究中共有效随访了 142例妊娠期女性,活产率为91.54%o暴露组共 69例孕妇,她们均在妊娠早期(即孕12周以内)使用了甲硝卩坐,用药原因主要 以妇科炎症或口腔疾病为主(75.3%),常见的有滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、 盆腔炎、牙周炎等。暴露组合并用药数以1〜5种为主,占比87.0%o 88.4%的暴 露组患者无不良妊娠史。39.1%的暴露组患者用药时间在孕4周之内,即“全,或 “无呻寸期。用药的途径包括口服给药、静脉输注、阴道给药和局部外用等,主要 以口服给药为主(76.8%)。用药疗程多为3〜5天。

4.3.2甲硝口坐在妊娠期的安全性问题

本研究随访观察了 69例妊娠早期暴露于甲硝卩坐的妊娠期女性与73例妊娠 期未使用任何药物的患者。经研究发现,相较于对照组,妊娠早期暴露于甲硝卩坐 的患者的早产、胎膜早破、产褥感染和低出生体重儿发生率均不增加,两组之间 的差异没有统计学意义(P>0.05)o但是同时也发现暴露组患者选择性终止妊娠 的发生率显著高于对照组(PV0.05),提示妊娠期甲硝卩坐暴露可能引起患者的过 分焦虑,造成不必要的选择性终止妊娠,对患者的生育健康造成隐患。

暴露组中有一例妊娠期女性生育了一名右手为多指的畸形胎儿,但是该患者 用药时期为受精后1〜2周。一般认为受精后1〜2周处于药物的相对安全期,对 胎儿的影响多表现为“全'或'无吩2],引起畸形的可能较小;且该名患者同时服用 T 10余种药物,不能简单将胎儿畸形的原因归结于甲硝卩坐的使用。

4.3.3本研究的创新与局限性

本研究的样本主要来自妊娠期药物咨询门诊和问卷调查中,均为在妊娠早期 使用了甲硝卩坐的患者,部分患者在用药时可能还不知道其已经妊娠。为减少影响 因素,对照组患者按年龄、孕龄、孕产史、不良妊娠史、射线接触史及吸烟饮酒 史等其他影响因素进行一一匹配。研究中利用了妊娠期药物咨询管理系统,将妊 娠期暴露于甲硝卩坐的患者进行信息化管理,系统中能录入并管理患者的基本信息、 用药信息和妊娠结局等,并且可以计算每个不同患者需要进行随访的日期。

本研究中未发现妊娠期使用甲硝卩坐与胎儿畸形、早产、胎膜早破、产褥感染 等存在相关性,这与既往研究中的报道是一致的[利。本研究中有过甲硝卩坐暴露的 患者的选择性终止妊娠发生率明显高于对照组,这在既往研究中未见报道。暴露 组选择性终止妊娠的发生率较高,提示甲硝卩坐的使用可能引起患者的焦虑,导致 不必要的终止妊娠。

同时,本研究也具有一定的局限性:一是纳入的研究人群可能存在一定的选 择偏倚,来药学门诊咨询中的患者通常受教育背景较好,对妊娠期用药也较关注, 可能不具有代表性。同时由于本次随访的患者数量有限,不便于发现一些发生率 较低的出生缺陷。其次对于患者的一般信息及用药信息等,主要依靠患者的回忆 和叙述,可能存在某些记忆偏差或者信息错漏。最后是随访时间问题,本次研究 只随访到了胎儿出生,不能发现药物对胎儿的远期影响。

4.4本章小结

本章纳入了妊娠早期使用了甲硝卩坐的患者作为暴露组,并随机匹配了妊娠 期没有使用任何药物的患者作为对照,随访至妊娠结束,记录并分析两组患者妊 娠结局和胎儿结局。本章纳入的暴露组患者均为在妊娠早期(孕12周内)使用 了甲硝卩坐的患者,并简要介绍了暴露组患者的基本信息和用药情况。经统计,暴 露组患者使用甲硝卩坐的主要原因有妇科炎症和口腔疾病,合并用药多在1〜5种 之间。将暴露组与对照组患者的妊娠结局和胎儿结局进行对比发现,甲硝卩坐在妊 娠早期的使用较安全。妊娠早期甲硝卩坐暴露史不会引起早产、胎膜早破、产褥感 染和低出生体重儿的发生增加o同时本研究也发现妊娠早期使用了甲硝卩坐的患者, 选择性终止妊娠的发生率高于对照组,提示对甲硝卩坐妊娠期暴露的过分担心可能 引起患者不必要的选择性终止妊娠。目前的研究数据表明,甲硝卩坐在妊娠早期的 使用不会增加早产、出生缺陷等不良妊娠结局的风险。

第五章全文的总结与展望

5.1全文总结

本研究由三个部分组成,首先针对甲硝卩坐在妊娠期的使用情况进行了一个 问卷调查,调查了育龄期女性、药师和医生这三类人群对甲硝卩坐在妊娠期的使 用的安全性知识与行为。第二部分通过对既往发表的研究进行Meta分析,评估 妊娠中晚期使用甲硝卩坐对妊娠结局和胎儿结局的影响。最后一部分纳入了妊娠 早期有甲硝卩坐暴露史的妊娠期女性,随机匹配妊娠期未使用任何药物的患者作 为对照组,随访两组患者至妊娠结束,分析比较两组流产、早产、胎膜早破、 产褥感染和低出生体重儿等发生率的差异。通过本次研究,探讨了妊娠期用药 现状及甲硝卩坐在妊娠期使用的安全性问题,提供了更多甲硝卩坐在妊娠期使用的 安全性相关信息。

(1) 甲硝卩坐在妊娠期的使用比较普遍,然而无论是育龄期女性还是专业的 医药从业者对其在妊娠期的使用及安全性都不是特别了解

(2) Meta分析提示,妊娠中晚期患者在使用甲硝卩坐之后,其早产、流 产、胎膜早破、产褥感染和低出生体重儿等的发生率不会升高,妊娠中晚期使 用甲硝卩坐相对安全。

(3) 妊娠期生理改变决定了妊娠期女性容易合并感染性疾病,在本次随访 的暴露组患者中,甲硝卩坐的用药原因主要是妇科炎症和口腔感染性疾病,用药 多在1・5种之间,用药途径包括口服给药、静脉用药、阴道给药和外用。

(4) 随访观察发现妊娠早期甲硝卩坐暴露不会增加自然流产、早产、胎膜早 破、产褥感染、低出生体重儿和出生缺陷的发生率,但是暴露组选择性终止妊 娠的风险增加。提示甲硝卩坐在妊娠期无明确的胚胎毒性,不会直接导致流产、 早产甚至致畸,但是可能增加妊娠期患者的焦虑,导致选择性终止妊娠的发 生,造成一定的生育风险。

(5) 目前的研究结果表明,妊娠期使用甲硝卩坐是较安全的,即使是在妊娠 早期使用了甲硝卩坐的患者也不建议其终止妊娠

(6) 进一步收集妊娠期药物安全性数据不仅有益于妊娠期女性的治疗,也 对妊娠期意外暴露于药物的患者具有重要意义。

5.2对后续工作的展望

妊娠期用药安全性评价一直是我国较薄弱的研究领域,本研究中仅针对了甲 硝卩坐这一抗菌药物进行了妊娠期安全性的调查研究,但是妊娠期的用药十分普遍, 药物在妊娠期的安全性评价需要很多的数据,后续在本研究的基础上进行更大范 围的数据收集,收集更多人群以及更多不同用药在妊娠期使用的安全性信息,建 立属于中国人群的妊娠期用药数据库,进一步还可以建立符合我国人群特点和疾 病的流行病学的妊娠期药物安全性分级标准。完备易懂的药品说明书可以为临床 医生和患者做出正确的用药指导,保证妊娠期用药的安全性。随着关于妊娠期药 物安全性的研究数据不断增加,推进药品说明书中关于妊娠期用药安全信息的修 改。

致谢

韶华易逝,光阴荏苒,转眼间研究生生涯已经接近尾声,回想这三年的每 一天依旧历历在目,心中不禁感慨万千。

首先,特别想感谢我的恩师杨勇教授,感谢您在这三年里给予我的指导和 关心。您对临床药学专业的热爱一直鼓励着我要不忘初心,那句“以专业赢得尊 重制各一直激励着我并作为我的人生信条。本论文从选题到最后的撰写与修改, 您倾注了大量的时间和精力,对您的付出表示诚挚的谢意!

同时,我还要感谢四川省人民医院药学部的所有老师,感谢吴越老师对我 毕业课题和专业实践上的指导,感谢您在学习和生活方面对我的关心和爱护。

感谢这三年来认识的每一位同学,你们的优秀也深深激励着我的前进。感 谢陈诚师姐和黄银师姐,谢谢你们在我遇到问题时总是无私的给予我帮助。你 们的陪伴与鼓励,让我有了这三年弥足珍贵的回忆。感谢与我并肩作战的室 友,与你们一起度过的时光如此快乐而又难忘,希望大家未来都越来越好。

特别要感谢的是我的父母和家人,正是因为有你们一直默默的支持,无私 的付出,我才可以没有后顾之忧的完成学业。

最后,在此向在百忙之中抽出时间对本文进行审阅、评议及参与答辩的各 位老师表示由衷的谢意!

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附录

妊娠期使用甲硝卩坐相关用药行为的调查问卷

您好!我们正在进行一项关于《妊娠期患者使用甲硝卩坐安全性调查研究》,非常感谢您的 参与,为了解妊娠期甲硝卩坐的真实使用情况,请按实际情况填写,问卷数据仅做统计用途, 谢谢!

  1. 您是以下哪类调查人群?[单选题]*

A、 育龄期女性(请跳至第2题)

B、 药师(请跳至第25题)

C、 医生(请跳至第37题)

  1. 您的年龄是?[单选题]*

A、 20岁及以下

B、 21-25

C、 26-30

D、 31岁及以上

  1. 您的居住地为?[单选题]*

A、 城市

B、 城镇

C、 农村

  1. 您的教育背景?[单选题]*

A、 初中及以下

B、 高中

C、 大学

D、 研究生及以上

  1. 您的职业为?[单选题]*

A、 职员*

B、 自由职业

C、 农民、工人、军人

D、 教师、技术员

E、 医药护人员

  1. 您的家庭月收入?[单选题]*

A、 <5000

B、 5000-10000

C、 10000-15000

D、 >15000

  1. 您的孕周是:[单选题]*

A、 正在备孕

B、 V3个月

C、 3・8个月

D、 >8 月

&您在孕期是否曾使用过药物?[单选题]*

A、 没有用过药

B、 用过1・3种

C、 用过3种以上

  1. 您是否会主动了解一些妊娠期安全用药的知识?[单选题]*

A、 是

B、 否

  1. 您通过哪种方式了解妊娠期用药的相关知识?[多选题]*

A、 询问医生或药师

B、 听朋友或家人的经验

C、 阅读药品说明书

D、 网络或书籍

  1. 如果妊娠期出现身体不适,您会选择?[单选题]*

A、 立即就医

B、 自行到药店购药

C、 拒绝用药

  1. 您觉得妊娠期哪几个月用药对胎儿的影响较大?[单选题]*

A、 孕早期

B、 孕中期

C、 孕晚期

D、 不清楚

  1. 医生为您处方药物时,您是否主动提醒对方您目前正处于妊娠期?[单选题]

A、 是

B、 否

  1. 用药之前您会详细阅读药物说明书吗?[单选题]*

A、 会详细阅读

B、 偶尔会

C、不会阅读

  1. 您对药品说明书上标明的“妊娠期禁用怎么理解,怎么处理?[单选题]*

A、 从不阅读药品说明书

B、 咨询医生、药师

C、 询问亲友建议

D、 查询网络或书籍

E、 孕期不能使用

  1. 您认为甲硝卩坐是哪种药物?[单选题]*

A、 感冒药

B、 抗菌药

C、 止疼药

D、 其他

  1. 您认为甲硝卩坐在孕期使用是安全的吗?[单选题]*

A、 整个妊娠期均可安全使用

B、 妊娠早期可安全使用

C、 妊娠晚期可安全使用

D、 整个妊娠期内使用均不安全

E、 不清楚

1&您认为妊娠期使用甲硝卩坐可能会对胎儿产生不良影响吗?[单选题]*

A、 会有不良影响

B、 不会影响

C、 不清楚

  1. 您是否知道甲硝卩坐的说明书中标明妊娠期妇女禁用?[单选题]*

A、 知道

B、 不知道

  1. 如果医生为妊娠期的您处方了甲硝卩坐,您会选择:[单选题]*

A、 按医嘱服药。

B、 药量减半或减少服药次数

C、 拒绝服药

  1. 您是否在孕期使用过甲硝卩坐?[单选题]*

A、 是(请跳至第22题)

B、 否(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

C、 不清楚(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

  1. 医生为您处方甲硝卩坐的是否曾询问您是否处于妊娠期?[单选题]*

A、 是

B、 否

  1. 您使用甲硝卩坐的原因是?[填空题]*
  2. 我们正在进行一项关于妊娠期患者使用甲硝卩坐安全性的调查研究,如果您有 孕期甲硝卩坐暴露史并且愿意参与我们的研究,请留下您的联系方式:[填空题] (请跳至第问卷末尾,提交答卷)
  3. 您所在的医疗机构为?[单选题]*

A、 三级及以上

B、 二级医院

C、 一级及以下

  1. 您的职称是?[单选题]*

A、 药士

B、 药师

C、 主管药师

D、 副主任药师

E、 主任药师

  1. 您平时是否会关注妊娠期的用药安全问题?[单选题]*

A、 常常

B、 偶尔

C、 从不

2&您对药物的FDA妊娠用药分级的认知程度为?[单选题]*

A、 熟悉

B、 了解

C、 不清楚

  1. 妊娠期哪几个月用药对胎儿的影响较大?[单选题]*

A、 孕早期

B、 孕中期

C、 孕晚期

D、 不清楚

  1. 甲硝卩坐能透过胎盘吗?[单选题]*

A、 能

B、 不能

C、 不清楚

 

  1. 您认为在妊娠能使用甲硝卩坐吗?[单选题]*

A、 整个妊娠期均可安全使用

B、 妊娠早期可以安全使用

C、 妊娠中晚期可以安全使用

D、 整个妊娠期都不能使用

E、 不清楚

  1. 甲硝卩坐的FDA妊娠分级是?[单选题]*

A、 A级

B、 B级

C、 C级

D、 D级

E、 X级

F、 不清楚

  1. 为育龄期患者调剂甲硝卩坐时是否会询问其是否妊娠或处于备孕期?[单选题]

A、 是

B、 否

  1. 您在为妊娠期患者调剂甲硝卩坐时是否会告知其可能的风险?[单选题]*

A、 总是

B、 偶尔

C、 从不

  1. 您怎么理解甲硝卩坐的说明书上标注的妊娠期禁用?[单选题]*

A、 药物在妊娠期有致畸性,禁止使用

B、 药物安全性不明确,禁止使用

C、 新药安全性信息有限,如果有充分临床证据证明安全且患者知情同意的情况 下可以使用

D、 不清楚

  1. 调剂甲硝卩坐时,是否会告知患者甲硝卩坐在说明书中禁用于妊娠期?[单选题]

A、 是(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

B、 否(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

  1. 您所在的医疗机构为?[单选题]*

A、 三级及以上医院

B、 二级医院

C、 一级及以下医院

  1. 您的职称为?[单选题]*

A、 住院医师

B、 主治医师

C、 副主任医师

D、 主任医师

  1. 您平时是否会关注妊娠期的用药安全问题?[单选题]*

A、 是

B、 否

  1. 您对药物的FDA妊娠用药分级的认知程度为?[单选题]*

A、 熟悉

B、 了解

C、 不清楚

  1. 妊娠期哪几个月用药对胎儿的影响较大?[单选题]*

A、 孕早期

B、 孕中期

C、 孕晚期

D、 不清楚

  1. 您认为甲硝卩坐能透过胎盘吗?[单选题]*

A、 能

B、 不能

C、 不清楚

  1. 您认为妊娠期能使用甲硝卩坐吗?[单选题]*

A、 整个孕期均可安全使用

B、 孕早期可以安全使用

C、 孕中晚期可以安全使用

D、 整个孕期都不能使用

E、 不清楚

  1. 甲硝卩坐在美国FDA妊娠用药分级中属于:[单选题]*

A、 A级

B、 B级

C、 C级

D、 D级

E、 X级

F、 不清楚

  1. 您怎么理解甲硝卩坐说明书上的妊娠期禁用:[单选题]*

A、 药物在妊娠期有致畸性,禁止使用

B、 药物安全性不明确,禁止使用

C、 药物在妊娠期安全性信息有限,如果有充分临床证据证明安全且患者知情同 意的情况下可以使用

D、 其他

  1. 您是否曾为妊娠期患者处方甲硝卩坐?[单选题]*

A、 是

B、 否(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

4&您为育龄期患者处方甲硝卩坐时是否会询问其是否妊娠或处于备孕期?[单选 题]*

A、 是

B、 否

  1. 您在为妊娠期患者处方甲硝卩坐时,是否会告知患者该药在说明书中禁用于妊 娠期?[单选题]*

A、 是

B、 否

  1. 为妊娠期患者处方甲硝卩坐时是否会提前告知药物可能带来的风险?[单选题]

A、 是(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

B、 否(请跳至第问卷末尾,提交答卷)

 

攻读硕士学位期间取得的成果

  • 秦博,陈诚,黄银,et al.抗高血压药物的男性生殖风险[J].医药导报,2019,38(07):843-848
  • 秦博,陈诚,黄银,et al.哺乳期乳腺炎患者的用药与哺乳[J].医药导报,2020,39(01):47-50.
  • 阎鸿焰,黄银,秦博et al.三卩坐类抗真菌药物肺组织渗透性研究进展[J].医药导报,2019,

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