外周T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体联合检测在2型糖尿病合并败血症中的临床意义论文

2020年12月16日15:51:22外周T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体联合检测在2型糖尿病合并败血症中的临床意义论文已关闭评论

外周T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体联合检测在2型糖尿病合并败血症中的临床意义论文

目的:

研究外周T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、免疫球蛋 白(IgG、IgA、IgM)及补体(C3、C4)联合检测在2型糖尿病合并败血症中 的应用效果。

方法:

将2015年3月至2018年8月江西华润萍矿总医院内分泌科收治的60例2 型糖尿病患者分为单纯2型糖尿病组(本组患者33例)和2型糖尿病合并败血 症组(本组患者27例),选取同期健康体检者30例为健康对照组。采集患者 治疗前及治疗后、健康体检者外周静脉血,检测血清空腹血糖(FBG, fasting plasma glucose)、餐后 2 小时血糖(PBG, 2 hour plasma glucose )、糖化血 红蛋白(HbAlC, glycosylated hemoglobin )、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、 补体(C3、C4)、T 淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8\ CD4+/CD8+)水平。 单纯糖尿病患者于血糖控制良好后复查,败血症患者于复查血培养阴性及血糖 控制良好后复查。

结果:

1、    与健康对照组患者相比较,年龄、性别比例未见明显变化,差异无统计 学意义(P>0.05);单纯2型糖尿病组和2型糖尿病合并败血症组患者的BMI、 空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平明显升高,差异具有统计学意 义(PV0.05) o与单纯2型糖尿病组患者相比较,2型糖尿病合并败血症组患者 的年龄、性别比例、BMI (Body Mass Index,身体质量指数)、空腹血糖、餐后 2小时血糖、糖化血红蛋白水平未见明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。

2、    与健康对照组患者比较,单纯2型糖尿病组患者的血清CD3+、CD4+、 CD8\ IgG> IgA. C3、C4水平明显降低,2型糖尿病合并败血症组患者的血清 CD3\ CD4+、CD8+、CD4+/CD8J IgG、IgA、IgM、C3、C4 明显降低,差异具 有统计学意义(FV0.05)。与单纯2型糖尿病组患者比较,2型糖尿病合并败血 症组患者的血清 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8\ IgG、IgA、IgM、C3、C4 明显降低,差异具有统计学意义(尸<0.05)。

3、    与治疗前比较,单纯2型糖尿病组患者治疗后的血清CD3+、CD4+、CD8\ IgG、IgA、C3、C4明显升高;2型糖尿病合并败血症患者治疗后的CD3+、CD4\ CD8\ CD4+/CD8+、IgG、IgA、C3、C4明显升高,差异具有统计学意义(尸<0.05)。 与单纯2型糖尿病组治疗后比较,2型糖尿病合并败血症患者治疗后的CD3+、 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、C3、C4明显降低,差异具有统计学意义

(尸<0.05) o

4、单纯2型糖尿病组患者的血清空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋 白水平分别与血清CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgA、C3、C4水平呈负相关,差 异均具有统计学意义(尸<0.05) o 2型糖尿病合并败血症组患者的血清空腹血糖、 餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平分别与血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、 IgG、IgA、IgM、C3、C4水平呈负相关,差异均具有统计学意义(PV0.05)。 结论:

血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体的检测不仅有助于评估患者病情 的严重程度,也有助于临床疗效的评估。型糖尿病以及合并败血症的患者经过 良好的血糖控制后,有可能提高患者的机体的血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋 白及补体水平。

关键词2型糖尿病,败血症,T淋巴细胞亚群,免疫球蛋白,补体

ABSTRACT

Objective

To study the the effect of combined detection Peripheral T lymphocyte subsets (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+) , immunoglobulin (IgG、IgA、IgM) and complement (C3、C4 ) in Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia.

Methods

60 patients with Type 2 Diabtetic Mellitus from March 2015 to August 2018 in pingkuang General Hospital were divided into simple Type 2 Diabtetic Mellitus group (33cases) and Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia group (27 cases), 30 healthy people were selected as healthy control group. The peripheral blood samples were collected before and after treatment for 7 days in patient and healthy people, the blood glucose, 2 hours postprandial blood glucose, glycated hemoglobin, immunoglobulins (IgG, IgA, IgM), complement (C3, C4) and T lymphocytes (CD3+, CD4十,CD8+, CD4+/CD8+) were tested.

Results

1、    Compared with the healthy control group, there was no significant difference in age and sex ratio (P > 0.05); BMI, fasting blood glucose, 2-hour postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin were significantly higher in the simple type 2 diabetes group and the type 2 diabetes combined with septicemia group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). There was no significant difference in age, sex ratio, BMI, fasting blood glucose, 2-hour postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin between the two groups (P>0.05).

2、    Compared with the healthy control group, the serum CD3+, CD4+, CD8% IgG, IgA, C3, C4 levels of Type 2 Diabtetic Mellitus group decreased significantly, the serum CD3+? CD4+, CD8+? CD4+/CD8+, IgG, IgA, IgM, C3, C4 levels of Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia group decreased significantly, the difference was statistically significant (P<0.05). Compared with Type 2 Diabtetic Mellitus group, the serum CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, IgG, IgA, IgM, C3, C4 levels of Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia group decreased significantly, the difference was statistically significant (P<0.05).

3、    Compared with before treatment, the serum CD3+, CD4+, CD8+, IgG, IgA, C3, C4 of Type 2 Diabtetic Mellitus group after treatment increased significantly, the serum CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, IgG, IgA, C3, C4 levels of Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia group after treatment decreased significantly, the difference was statistically significant (P<0.05). Compared with Type 2 Diabtetic Mellitus group after treatment, the serum CD3+? CD4] CD8+? CD4+/CD8+, IgG, IgA, C3, C4 levels of Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia group after treatment decreased significantly, the difference was statistically significant (P<0.05).

4、    Serum fasting blood glucose, postprandial blood glucose, and HbAlc levels were negatively correlated with serum CD3+, CD4+, CD8+, IgG, IgA, C3, C4 levels in patients with Type 2 Diabtetic Mellitus group, the difference was statistically significant (P<0.05). Serum fasting blood glucose, postprandial blood glucose, and HbAlc levels were negatively correlated with serum CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+? IgG, IgA, IgM, C3, C4 levels in patients with Type 2 Diabtetic Mellitus with Septicemia group, the difference was statistically significant (P<0.05).

Conclusion

Serum T lymphocyte subpopulations (CD3 + , CD4 + , CD8 + , CD4 + / CD8 +) , immunoglobulins (IgG, IGA, IGM) and complement (C3, C4) are involved in the pathogenesis of Type 2 diabetes complicated with Septicemia, play an important role in anti-infection, immune regulation, immune surveillance and so on. The detection of t lymphocyte, Immunoglobulin and complement in serum is not only helpful to assess the severity of patients!condition, but also helpful to evaluate the clinical curative effect. After good control of Blood Glucose, it is possible to raise the level of t lymphocyte, Immunoglobulin and complement in patients with Type 2 diabetes Mellitus and Sepsis. In type 2 diabetes, especially in patients with Sepsis, hyperglycemia may inhibit the levels of t lymphocyte, Immunoglobulin and complement..

Key words2 Diabtetic Mellitus; septicemia; T lymphocyte subsets; immunoglob ulin; complement

1章引言

糖尿病(DM, diabetes mellitus)为常见代谢性疾病的一种,其发病受到家 族遗传、生活方式、环境因素的影响,病因为患者自身胰岛素分泌不足、正常 的胰岛素生物利用出现障碍,导致体内血糖长期代谢紊乱。高血糖为其主要特 征,患者临床症状多表现为“三多一少”即多饮、多尿、多食和消瘦、部分患 者也有皮肤瘙痒,疲乏无力等⑴。糖尿病已成为当前全球范围内威胁人类健康 的重要非传染性疾病之一,2011年在全球糖尿病患病人数已有多达3.7亿,从 分布地区来看其中约80%的糖尿病患者分布在发展中国家,预计在2030年左 右,全球范围内将有糖尿病患者人数近5.5亿⑵。糖尿病不仅会严重危害着患者 的身心健康和生命安全,也给社会发展带来了沉重的经济负担,给国家造成了 较大的医疗负担⑶。我国糖尿病患病率11.6%,每年新增加确诊糖尿病患者人数 约120万例,面临极大的挑战,糖尿病患者其中95%的患者为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)⑷。患者人数众多但是糖尿病的总体治疗效果仍 然比较局限,许多患者的血糖控制效果不够理想或有波动,若长期控制不佳易 继发蛋白质、脂肪代谢紊乱,使全身营养状态不良,加之患者长期高血糖导致 的微炎症状态,尤其是血管及神经病变,糖尿病患者常因机体免疫力降低,易 合并感染等多种并发症发生,其中合并有败血症的患者病情危重,死亡率较高; 同时,感染可诱发糖尿病患者出现酮症酸中毒,进而引发感染性休克,增加住 院糖尿病患者的死亡率⑶。糖尿病患者并发感染的发病率可高达35%,继发败 血症占2.7%O因此,深入探索糖尿病发病的可能机制对糖尿病防治具有重要的 临床意义。

糖尿病患者容易并发各种病原体感染,血糖水平控制较差的糖尿病患者更 容易合并感染,并且感染症状较血糖控制良好的患者更为严重⑹。糖尿病与其 并发的感染形成恶性循环,糖尿病和感染两者互为因果,即感染会导致患者高 血糖病情控制难度大,导致血糖水平进一步的升高,而持续性的高血糖将会进 一步促使和加重患者感染⑺。败血症是一种严重的感染性疾病,患者易出现水、 电解质及酸碱平衡紊乱,严重者可出现DIC ( disseminated intravascular coagulation,弥散性血管内凝血)、休克及多器官功能衰竭等,威胁生命⑻。糖 尿病患者并发败血症病情更易恶化,是临床中造成糖尿病患者死亡的的重要原 因,因此,良好的血糖浓度控制、必要的免疫接种在一定程度上有效预防感染 的发生莎叭

糖尿病患者发生感染并继发败血症的风险较正常人高4倍左右,分析原因 主要认为包括有以下几点[1儿(1)糖尿病患者体内高血糖环境下有利于细菌形 成生物被膜,从而利于部分细菌滋生。高血糖导致血浆渗透压升高,嗜中性白细 胞正常拥有的的粘附能力,趋化能力,吞噬能力以及杀菌作用受到抑制从而导致 容易发生感染。(2)患者机体防御能力下降。患者T淋巴细胞总数下降及部分 亚群改变,部分患者常合并低蛋白血症,营养不良,免疫球蛋白(IgG、IgA、 IgM)、补体(C3、C4)、抗体等生成减少,患者长期处于细胞免疫和体液免 疫功能低下状态,机体对于入侵的细菌杀灭能力不足,感染容易在此情况下发 生,从而导致败血症发生。(3)部分糖尿病患者常常合并有大、中、小、微血 管病变,导致血流动力学异常,局部血流变慢,组织缺血缺氧,抗生素吸收缓 慢,药效作用减弱,感染难以好转,甚至加重。(4)部分糖尿病患者并发急性 并发症时,人体代谢紊乱加重,抵抗力下降,给了感染可乘之机。

糖尿病患者合并败血症患者的临床治疗:(1)抗感染治疗,寻找敏感而强 有力的抗生素药物。在使用抗生素治疗前进行血培养检查,明确病原菌,不可以 盲目选择抗菌药物,以免影响治疗效果,造成细菌耐药性。临床研究显示,G- 菌感染者所占比例在引起感染性休克的败血症病例中明显增多:12: o所以临床 抗生素选用时,需要主要针对G—菌选择敏感抗生素。可以大大降低糖尿病合 并败血症患者的死亡率。(2)严格血糖控制,给予患者胰岛素静脉或皮下注射, 以将患者的血糖平稳控制在理想水平,需要注意血糖不可过低或者波动太大, 以免损害机体正常防御机制。有研究显示长期稳定控制患者HbAlc<7%,对并发 感染的预防及治疗非常重要[⑶。(3)处理原发灶:如患者有皮肤软组织感染, 需要尽早处理,行外科清创,去除坏死病灶,如患者有肝、肺脓肿,需要尽快B 超引导下穿刺抽脓。(4)增强患者免疫力,加强支持治疗,输注血浆、白蛋白, 纠正患者水、电解质及酸碱代谢紊乱,适量补充微量营养素提高机体免疫力。

(5)发生感染性休克时需要立即扩容、改善微循环。(6)密切监测肾功能, 以防肾衰竭。

现代免疫学研究结果显示,机体免疫功能与多种疾病(如自身免疫性疾病、 感染性疾病、免疫缺陷性疾病、血液病等)的发生发展密切相关,且这些疾病 的发生发展常合并有机体免疫功能的变化[14-15】。淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及 补体在机体免疫应答中发挥着重要的作用,是决定机体免疫功能的主要细胞和 分子,淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体检测不仅有助于评估患者的免疫功能, 从细胞分子水平反映患者的病情状况,也为患者临床诊疗、治疗和预后评估提 供参考依据购。细胞免疫和体液免疫共同构成了机体的免疫功能,T淋巴细胞 根据表达CD4和CD8情况进可分为辅助/诱导T淋巴细胞(CD3+细胞和CD4+ 细胞)和抑制/细胞毒T细胞(CD3+细胞和CD8+细胞)"I。CD4+T细胞有助于 促使机体的细胞免疫和体液免疫,而CD8+T细胞则抑制机体的细胞免疫和体液 免疫,机体在正常情况下,细胞免疫和体液免疫二者之间保持平衡;当出现免 疫功能失调时,细胞免疫和体液免疫二者之间的比例出现失调[冏。败血症是机 体对入侵病原体及其代谢物产生了免疫应答反应,具体包括免疫细胞及免疫分 子的活化和释放a】。研究发现,败血症晚期T淋巴细胞功能会出现抑制,使原 发感染的病原体清除起来困难,更使继发的感染症状难以控制㈤]。CD4+T细胞 在控制感染、防止感染扩散及脓肿形成方面发挥积极的作用,CD4+T细胞在败 血症早期可激活固有免疫参与免疫应答过程[21]。免疫球蛋白是抗体刺激后产生 的抗体,常见的主要成分有IgG、IgA、IgM,发生败血症时,免疫球蛋白出现 不同程度的降低,直至死亡前显著出现降低©I。正常人血清补体水平处于稳定 状态,当合并感染等疾病时,补体的总量和成分会出现不同程度的变化,当补 体含量减少时候,机体容易受到细菌等病原体感染Q]。以上结果提示,T淋巴 细胞亚群、免疫球蛋白及补体在感染引发的免疫紊乱中扮演重要的角色,探索 其在2型糖尿病合并败血症中的作用具有重要的临床意义。

目前,国内关于2型糖尿病细胞的免疫研究中,有关于2型糖尿病患者伴 感染患者T淋巴细胞亚群的分析、2型糖尿病合并结核患者的免疫功能研究、 糖尿病易并发感染的免疫学研究进展等,虽然有相关的糖尿病相关免疫的文献 报道,但均未向临床更为实际和具体的研究深入,没有在2型糖尿病合并败血 症患者的免疫功能方面的研究。为了深入分析外周T淋巴细胞亚群(CD3+、 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgG、IgA. IgM)及补体(C3、C4) 水平在2型糖尿病合并败血症的中的作用,本研究拟观察外周T淋巴细胞亚群、 免疫球蛋白及补体在2型糖尿病合并败血症中的表达差异,分析2型糖尿病合 并败血症患者治疗前后外周T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、 免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)及补体(C3、C4)水平变化,并分析外周T淋 巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8\ CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM) 及补体(C3、C4)水平与血糖水平的相关性,以期深入认识机体免疫功能在糖 尿病发病及病情进展中扮演的角色,从免疫功能改变探讨糖尿病患者败血症的 防治。同时,可以将本研究结果进行临床借鉴应用,鉴于T淋巴细胞亚群、免 疫球蛋白及补体水平在2型糖尿病合并败血症发病和病情进展中扮演重要了的 角色,我们后续可进一步通过检测2型糖尿病合并败血症患者治疗过程中的T 淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体变化,辅助评估患者临床治疗效果。同时, 也可通过分析血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体变化,对2型糖尿病合 并败血症患者的临床预后进行预测和评估。因此,外周T淋巴细胞亚群(CD3+、 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)及补体(C3、 C4)联合检测应用于2型糖尿病合并败血症中具有重要的临床意义。

2章资料与方法

2.1 一般资料

选取江西萍矿总医院内分泌科2015年3月至2018年8月收治的2型糖尿 病患者60例,依据患者是否合并败血症将所有患者分为两组,单纯2型糖尿病 组和2型糖尿病合并败血症组,败血症组患者27例,单纯糖尿病组患者33例。 另外同时,选取同期健康体检者30例为健康对照组。败血症组,单纯糖尿病组 与健康对照组比较,年龄、性别比例未见明显变化,差异无统计学意义(P>0.05); 单纯2型糖尿病组和2型糖尿病合并败血症组患者BMI、空腹血糖、餐后2小 时血糖、糖化血红蛋白水平明显升高,差异具有统计学意义(PV0.05)。与单 纯2型糖尿病组比较,2型糖尿病合并败血症组患者年龄、性别比例、BMI、 空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平未见明显变化,差异无统计学 意义(尸>0.05)。三组一般资料比较详情见表1。

1)      患者入选标准:①年龄范围为40岁〜75岁;②2型糖尿病符合世界卫 生组织WHO 1999年制定的糖尿病诊断标准0],见表2。败血症以临床表现和 血或骨髓培养阳性确诊©I;③患者均知情同意,并取得我院伦理委员会批准。

2)      患者排除标准:排除合并有心肝肾功能不全患者、脑卒中患者、免疫系 统疾病患者及其它内分泌疾病的患者;

表2 2型糖尿病的入选标准

2.2标本采集

两组患者入院后均给予对症支持治疗,分别于患者入院治疗前及治疗7日 后清晨7:00 — 9:30采集患者外周静脉血5ml,健康体检者于体检日清晨7:00 — 9:30采集外周静脉血5ml, 3000rpm/min,离心lOmin后,分离血清,EP管封 装,置于・80°C超低温冰箱中保存待检。

主要仪器及试剂

-80°C超低温冰箱                              中国青岛海尔集团公司

LD5-10B台式低速离心机                 北京京立离心机有限公司

2.3指标检测

2.3.1患者血清空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平检测

采用日本OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测血清空腹血糖、餐后 2小时血糖、糖化血红蛋白水平。检测方法为高压液相色谱法测定。

主要仪器及试剂

全自动生化分析仪                                           日本OLYMPUS AU2700

2.3.2患者血清免疫球蛋白(IgGx IgAv IgM)和补体(C3、C4)水平 检测

采用日本OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测血清免疫球蛋白 (IgG. IgA. IgM)和补体(C3、C4)水平。检测方法为免疫比浊法。严格按 照试剂盒说明书进行操作。

主要仪器及试剂

HH-W21-600恒温水浴箱                                上海医疗器械七厂

免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)检测试剂盒潍坊康华生物技术有限公司 全自动生化分析仪       日本OLYMPUS AU2700

2.3.3 患者血清 T 淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+) 检测

采用美国Beckman Coulter EpicsXL流式细胞仪检测并计算血清T淋巴细胞 亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比例。采用直接免疫荧光标记全血溶 血法。

主要仪器及试剂

CD3-PC5单克隆抗体                         美国贝克曼库尔BeckmanCoulter

美国贝克曼库尔BeckmanCoulter 美国贝克曼库尔BeckmanCoulter 美国 Beckman Coulter EpicsXL

2.4统计学分析处理

应用Excel 2003软件对病例资料建立数据库,然后将所得数据结果采用 SPSS 20.0统计学软件进行分析,符合正态分布的计量资料采用均数士标准差 (x±s)表示,两组间均数比较采用t检验,三组间均数比较采用多因素方差 分析,米用Pearson相关分析进彳丁各指标的相关性分析,结果以P<0.05表不差 异具有统计学意义。尸>0.05表示该差异不具有统计学意义。

3章结果

3.1健康对照组、单纯2型糖尿病组、2型糖尿病合并败血症组一般 资料比较

与健康对照组患者比较,年龄、性别比例未见明显变化,差异无统计学意 义(尸>0.05);单纯2型糖尿病组和2型糖尿病合并败血症组患者的BMI、空 腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平明显升高,差异具有统计学意义 (FV0.05)-

与单纯2型糖尿病组患者比较,2型糖尿病合并败血症组患者的年龄、性 别比例、BMI、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平未见明显变化, 差异无统计学意义(尸>0.05)。见表1。

表1健康对照组、单纯2型糖尿病组、2型糖尿病合并败血症组一般资料比较 (x±s)

3.2健康对照组、单纯2型糖尿病组、2型糖尿病合并败血症组外周 血T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体水平比较

与健康对照组患者比较,单纯2型糖尿病组患者的血清CD3+、CD4+、CD8+、

IgG、IgA、C3、C4 水平明显降低(PvO.05)。

与健康对照组患者比较,2型糖尿病合并败血症组患者的血清CD3\CD4\ CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、C3、C4明显降低,经比较差异具有统计 学意义(P<0.05) o

与单纯2型糖尿病组患者比较,2型糖尿病合并败血症组患者的血清CD3+、 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、C3、C4 明显降低,经比较差异 具有统计学意义(尸<0.05)。见表3。

表3健康对照组、单纯2型糖尿病组、2型糖尿病合并败血症组外周血T淋巴细胞亚群、
免疫球蛋白及补体水平比较 (x±s)

注:与健康对照组比较,*P<0.05;与单纯2型糖尿病组比较,#F<0.05

3.3单纯2型糖尿病组、2型糖尿病合并败血症组患者治疗前后外周 血T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体水平变化比较

与治疗前比较,单纯2型糖尿病组患者治疗后的血清CD3+、CD4+、CD8+、 IgG、IgA、C3、C4明显升高;2型糖尿病合并败血症患者治疗后的血清CD3+、 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、C3、C4明显升高,经比较差异具有统 计学意义(尸<0.05) o

与单纯2型糖尿病组患者治疗后比较,2型糖尿病合并败血症患者治疗后 的血清 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8J IgG、IgA、C3、C4 明显降低,经比 较差异具有统计学意义(尸<0.05)。见表4。

注:与同组治疗前比较比较,为<0.05;与单纯2型糖尿病组治疗后比较,#F<0.05

3.4两组患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白与外周血T 淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体水平的相关性分析

Pearson相关分析结果显示,单纯2型糖尿病组患者的血清空腹血糖、餐后 2小时血糖、糖化血红蛋白水平分别与血清CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgA、 C3、C4水平呈负相关,经比较差异均具有统计学意义(PV0.05)。

2型糖尿病合并败血症组患者的血清空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血 红蛋白水平分别血清 CD3+、CD4+、CD8#、CD4+/CD8\ IgG、IgA、IgM、C3、 C4水平呈负相关,经比较差异均具有统计学意义(FV0.05)。见表5。

表5单纯2型糖尿病组、2型糖尿病合并败血症组患者空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白与外周血T淋巴细胞亚群、免疫球
蛋白及补体水平的相关性分析

4章讨论

糖尿病是由胰岛素缺乏,机体内存在不同程度的胰岛素抵抗,导致体内营 养物质代谢紊乱的一种综合症。随着社会经济的发展,人们生活水平普遍逐渐 提高,高血压,高血脂,糖尿病的患病率持续逐年升高并呈现有年轻化的趋势。 据美国糖尿病学会2015年年会的数据预测,全世界糖尿病患者的患病人数到 2035年将由2014年的3.87亿增加5.92亿购。糖尿病患者如果血糖长期得不到控制 或血糖控制不佳,会使机体长期处于高血糖负荷下,这种情况下患者的白细胞 正常的趋化性、吞噬力均较正常人降低,容易发生心、脑、肾等全身重要脏器 的并发症及并发各种病原体感染,相比于血糖控制正常平稳的患者,血糖水平 控制较差的糖尿病患者更容易合并感染,且感染症状更为严重。糖尿病与其并 发的感染相互间形成恶性循环,即感染导致患者高血糖控制难度大,而持续性 的高血糖进一步促使和加重患者感染[27】。显著增加致死致残率,严重影响患者 的生活质量,增加家庭沉重的经济负担。糖尿病因其复杂的发病机制,目前尚 无彻底根治糖尿病的特效方法,临床以口服药物或胰岛素注射来控制血糖达标。

败血症是一种严重的感染性疾病,患者容易出现水、电解质及酸碱平稳紊 乱,严重者可出现DIC (disseminated intravascular coagulation,弥散性血管内凝 血)、休克及多器官功能衰竭等[28】。糖尿病患者并发感染可出现败血症,也是 造成糖尿病患者死亡的的重要原因,据国内文献报道糖尿病败血症的病死率为 9.7%〜18.6%o糖尿病患者合并败血症发病以高龄患者多发、女性较男性多发, 由于当前世界范围内医疗条件的不断改善,患者对于疾病认知提高及临床胰岛 素的合理使用,糖尿病患者普遍病程的延长,随着病程的越长败血症的发生机 率也相应越高。并且在临床中表现为住院时间长者容易并发败血症。良好的血 糖浓度控制、必要的免疫接种在一定程度上可以有效预防感染的发生SB。]。

近年来,关于糖尿病与免疫的关系已经成为研究的热点,免疫功能调节异 常(特异性与非特异性免疫功能紊乱)在糖尿病合并败血症的发生、发展过程 中发挥了重要作用。补体及免疫球蛋白都是人体固有免疫系统的一个重要组成 部分,被认为是机体特异性与非特异性免疫功能共同的效应分子,为体内具有 重要生物学作用的效应系统卩1],其不仅参与机体广泛抗微生物防御反应,发挥

抗感染作用、免疫调节作用、免疫监视作用,同时介导免疫病理的损害反应。

细胞免疫和体液免疫共同构成了机体的免疫功能,两者都不可或缺。T淋巴 细胞根据表达CD4和CD8情况进可划分为辅助/诱导T淋巴细胞(CD3+细胞和 CD4+细胞)和抑制/细胞毒T细胞(CD3+细胞和CD8+细胞)。CD4+T细胞有助于 促使机体的细胞免疫和体液免疫,而CD8+T细胞则抑制机体的细胞免疫和体液免 疫,机体在正常情况下,二者之间是保持平衡状态;当出现免疫功能失调时, 二者之间的比例将会出现失调。败血症是机体对入侵病原体及其代谢物产生了 免疫应答反应,具体包括免疫细胞及免疫分子的活化和释放。研究发现,败血 症晚期丁淋巴细胞功能会出现抑制,使原发感染的病原体清除起来非常困难,更 使继发的感染症状难以得到有效的控制。CD4+T细胞在控制感染、防止感染扩散 及脓肿形成方面发挥了积极的作用,其在败血症早期可激活固有免疫参与免疫 应答过程。

免疫球蛋白广泛分布于机体的血液、体液、外分泌液和部分细胞膜上,是 一种具有抗体活性的球蛋白,免疫球蛋白是由浆细胞产生。免疫球蛋白可以用 来检测人体体液免疫功能。B细胞功能升高与减低和体内免疫球蛋白的含量呈 正相关。按免疫球蛋白的功能及理化性质不同,可以划分为五种类型,包括IgG、 IgA、IgM、IgD及IgE,其中IgG、IgA、IgM 的含量较其他几种更高。IgG 属于再次免疫应答抗体,是机体再次感染的重要的抗体,其含量为70-75%,占 总免疫球蛋白的大部分;IgA有两种类型,分为血清型和分泌型,分泌型所占 比例大于血清型,是机体的粘膜防御系统主要的成分;IgM为初次免疫应答反 应中的球蛋白,有着较高的结合价,不能噬细胞,可以结合补体,它在早期防 御中作用显得很大。免疫球蛋白是抗原受到刺激后产生的抗体,患者机体发生 败血症时,免疫球蛋白会出现不同程度的降低,直至患者死亡前会出现显著降 低。在机体受到抗原刺激后,它是最早出现的抗体。临床医师在对患者疾病的 治疗过程中观察免疫球蛋白的变化有助于及时观察到患者病情变化,发现病情 程度,从而及时调整治疗方案,对于稳定患者的病情有好处[辺。

补体系统的化学成分为一种糖蛋白质,产生于肝细胞和巨噬细胞,存在于 人体血清及组织液中,具有酶活性、不耐热、易降解的系统生物特性。它广泛 参与机体抗感染防御中,在维护内环境及调节免疫应答方面有重要作用,同时 可参与介导免疫病理损害⑴】。该系统是由30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白组成 的酶解系统。依据其生物学功能不同分为固有成分、补体调节蛋白和补体受体。 其中比较重要的血清补体成分之一是补体C3、C4,特别是补体C3,补体C3 产生于肝细胞和巨噬细胞,其结构是由Q和B两条多肽链构成,C3的含量相对 较多,量和补体总量处于平行关系,正处于补体系统经典途径和旁路途径这两 条主要激活途径的中心环节,因此地位非常重要卩4】。同时它也是一种急性时相 反应蛋白;正常人血清补体水平一直处于稳定状态,但是当出现合并感染等疾 病发生时,补体的总量和成分均会出现程度不同的变化,当补体的含量出现减 少的时候,机体容易受到细菌等病原体的感染[辽殉。在临床中,C3, C4常作为 体内检测免疫反应的重要指标。补体C4是一种多功能B 1 ■球蛋白,C4在激 活水解后参与补体经典途径,发挥补体活化、具有预防免疫复合物沉着和中和 病毒等重要作用。C3, C4血清补体的检测可以反映机体免疫病理损伤程度及预 后,为临床医师提供参考"网。

现代免疫学研究结果显示,人体机体免疫功能与多种疾病(如自身免疫性 疾病、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、血液病等)的发生发展均密切相关,且 这些疾病的发生发展常合并有机体免疫功能的变化。2型糖尿病合并败血症的 发生、发展过程是由多种因素共同作用的结果㉚。临床诊断中如果仅仅依靠某 一种指标,其结果很难保证诊断的有效性、准确性,尤其是在2型糖尿病合并 败血症发病早期,其他病变尚不明显J 血清T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、 CD8+、CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)及补体(C3、C4)联 合检测将有可能取长补短,提高对2型糖尿病合并败血症患者病情、疗效的评 估作用⑷辭。

本课题研究为了分析血清T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)及补体(C3、C4)联合检测在 2型糖尿病合并败血症中的应用效果。结果发现与健康对照组比较,单纯2型 糖尿病组患者的血清CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgA、C3、C4水平明显降低, 2型糖尿病合并败血症组患者的血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+> IgG、 IgA、IgM、C3、C4明显降低,差异具有统计学意义(尸<0.05)。与单纯2型 糖尿病组患者比较,2型糖尿病合并败血症组患者的血清CD3+、CD4+、CD8+、 CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、C3、C4明显降低,差异具有统计学意义(尸<0.05)。 与治疗前比较,单纯2型糖尿病组患者治疗后的血清CD3+、CD4+、CD8+、IgG、 IgA. C3、C4明显升高;2型糖尿病合并败血症患者治疗后的CD3+、CD4\ CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、C3、C4明显升高,经比较差异具有统计学意 义(PV0.05) o与单纯2型糖尿病组患者治疗后比较,2型糖尿病合并败血症 患者治疗后的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8\ IgG、IgA、C3、C4 明显降低, 经比较差异具有统计学意义(尸<0.05)。单纯2型糖尿病组患者的血清空腹血 糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水平分别与血清CD3+、CD4+、CD8+、IgG、 IgA. C3、C4水平呈负相关,经比较差异均具有统计学意义(尸<0.05)。2型 糖尿病合并败血症组患者的血清空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白水 平分别血清 CD3\ CD4+、CD8+、CD4+/CD8\ IgG、IgA、IgM、C3、C4 水平 呈负相关,差异均具有统计学意义(P<0.05) o说明血清T淋巴细胞亚群(CD3+、 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)及补体(C3、 C4)在2型糖尿病发病及其病情恶化中扮演了重要的角色。

综上所述,血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体的检测不仅有助于评估 患者病情的严重程度,也有助于临床疗效的评估。2型糖尿病以及2型糖尿病 合并败血症的患者经过良好的血糖控制后,有可能提高患者的机体的血清T淋 巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体水平。

5章结论

1、 血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体的检测不仅有助于评估患者病 情的严重程度,也有助于临床疗效的评估。

2、 2型糖尿病以及2型糖尿病合并败血症的患者经过良好的血糖控制后, 有可能提高患者的机体的血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体水平。

6章不足

1、 此为观察性研究,研究结果未能从基础医学的角度揭示淋巴细胞、免疫球蛋 白及补体在其糖尿病合并败血症不同的病理生理过程。

2、 此为短期的研究,观察时间及复查生化结果的时间较短,无法观察到远期的 指标变化情况。

3、 此研究对象中,仅给以患者控制血糖,抗感染等对症治疗,没有给以研究对 象进行免疫干预治疗前后的免疫指标的对照。

4、 没能详细的阐述和揭示高血糖及感染(败血症)时,血清T淋巴细胞亚群、 免疫球蛋白及补体水平低下的病理机制及变化

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综述

T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体在2型糖尿病合并败血症中的研究进展

毛启东综述甘华侠审校

【摘 要】2型糖尿病是临床常见的内分泌代谢紊乱疾病,其临床表现以 高血糖为特征,患者因长期处于血糖代谢功能紊乱状态,进而导致蛋白质和脂 肪代谢异常,加之高血糖所致的多种慢性并发症,患者机体免疫功能下降显著, 极易合并多种病原体感染出现败血症。糖尿病合并败血症互为危险因素,形成 恶性循环状态,严重影响着患者的预后。近年来,淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、 补体及其调控机制在慢性消耗性疾病和感染性疾病中的研究成为热点问题,本 文就T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白及补体在2型糖尿病合并败血症中的研究进 展作一概述。

【关键词】2型糖尿病;败血症;T淋巴细胞亚群;免疫球蛋白;补体

近年来,淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体及其调控机制在慢性消耗性疾 病和感染性疾病中的研究成为热点问题,淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体是 人体免疫反应中的重要组成部分,作为机体主要细胞和分子调控人体免疫功能, 其检测有助于患者免疫功能的评估,更有助于从细胞分子层面评估患者的病情, 也为患者疾病诊断治疗及预后预测提供重要的参考依据Mo】。本文对T淋巴细 胞亚群、免疫球蛋白及补体在2型糖尿病合并败血症中的研究进展进行探讨, 现综述如下。

1糖尿病与败血症

随着社会经济的快速发展,人们的生活方式出现了巨大的变化,糖尿病的 发病率日渐增加,给社会的发展带了巨大的经济负担和医疗负担,更严重影响 着患者的身心健康和生活质量⑴。据统计,2011年全球范围内糖尿病患者已有 3.7亿,大约80%的糖尿病发病出现在发展中国家,估计到2030年,全世界糖 尿病人数将升至5.5亿⑵。我国每年新增加糖尿病确诊患者约120万,从类型上 看其中大约有95%以上的为2型糖尿病⑶。糖尿病并发症发生率高,总体治疗 效果不够理想,如果长期血糖控制不稳定,致使患者病情反复变化。糖尿病对 患者全身多个重要器官组织均可造成影响,糖代谢功能紊乱可影响脂肪、蛋白 质的代谢状态,进而造成患者营养缺乏,进而导致患者机体免疫功能差,感染 是糖尿病常见的并发症之一,感染后出现败血症的糖尿病患者病情比较凶险, 具有较高的死亡率⑷。同时,糖尿病合并感染患者也易诱发酮症酸中毒,进而 发展为感染性休克,致使住院糖尿病患者的死亡率增加⑸。糖尿病患者长期处 于高血糖状态,有助于各类细菌的入侵和繁殖,大量细菌代谢后产生的毒素和 代谢物,可引起严重的毒血症,据报道糖尿病患者发生血流感染的几率约为非 糖尿病患者的4.4倍⑹。

败血症是一种继发病原微生物感染的血流感染性疾病,常出现水、电解质 及酸碱平稳代谢紊乱,严重者可发展为弥散性血管内凝血、休克、甚至多器官 功能衰竭等,病情进展迅速,预后较差。糖尿病患者合并感染后,因机体免疫 功能低下,极易出现严重的败血症,这也是致使糖尿病患者预后较差的重要原 因。

因此,有效的血糖控制和免疫支持治疗在一定范围内减少糖尿病患者感染 的发生率。糖尿病患者合并社区感染的败血症病原菌多表现为革兰阴性杆菌, 主要以大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌为主要致病菌,以呼吸道和泌尿道病原体 感染为较常见的原发感染灶;对患者及时应用胰岛素降糖,积极合理的进行控 制血糖,及时给予抗感染治疗,这些均有利于改善患者的预后⑺。败血症是炎 症感染性疾病中较为严重的一种结局,患者易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱, 严重者甚至出现休克、弥散性血管内凝血或多器官功能衰竭,严重影响着患者 的身体健康;然而,糖尿病合并败血症患者早期症状不明显,但病情进展极为 迅速。Logistic回归分析显示:年龄超过60岁、糖尿病病程超过5年、住院时间 超过2周、合并侵袭性操作、糖化血红蛋白超过7%均是2型糖尿病合并败血症 的危险因素,积极有效评估糖尿病合并败血症的危险因素,可有效减少或降低 出现糖尿病合并败血症的概率⑻O

2淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体在糖尿病及败血症中的研究概

T淋巴细胞亚群是反应机体免疫状态的重要指标,T淋巴细胞在占外周血 淋巴细胞的65%〜75%,利用流式细胞术对外周血T淋巴细胞比例(CD3+、 CD4+、CD8+)进行检测,常被应用于多种免疫缺陷性疾病、免疫性疾病、慢性 消耗性疾病及感染性疾病等的临床疗效评估和预后预测Hi】。CD3+是T淋巴细胞 中的重要分子,代表T淋巴细胞的总数,即可以作为发挥细胞免疫抵御病原入 侵,也可调控免疫功能的平衡状态oCD3+T淋巴细胞进而分为CD4+亚群和CD8+ 亚群,CD3+、CD4+T淋巴细胞亚群属于诱导性T淋巴细胞,基本上没有细胞毒 性,其通过产生细胞因子调控其它免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、B淋巴 细胞和嗜酸性粒细胞)发挥特异性免疫功能清除病原体;CD3+、CD8+T淋巴细 胞亚群属于细胞毒性T淋巴细胞,其通过产生颗粒酶、穿孔蛋白和颗粒溶解素 等直接消灭被病原体感染的靶细胞,发挥免疫抑制作用2。CD4+/CD8+比例异 常提示机体免疫功能紊乱,与多种疾病的发生发展具有密切的相关性[⑶。病原 体入侵机体后,病原体及其代谢产物刺激机体产生免疫应答反应,涉及免疫细 胞和免疫分子的释放,上述反应过程涉及病原体感染后的败血症的整个病理过 程Hl。研究发现,当败血症患者进入晚期阶段,出现T淋巴细胞功能抑制状态, 病原体出现快速的繁殖,进而导致感染的症状更加严重,出现难以控制的局面 QI。CD4+T细胞可有效控制感染、阻滞感染扩散,也可在败血症早期阶段对固 有免疫激活,发挥重要的抗感染作用[⑹。研究发现,2型糖尿病患者出现明显 的细胞免疫功能紊乱,主要表现为CD3+、CD8+T淋巴细胞亚群熟练显著降低, CD4+/CD8+比例升高,患者对病原体的杀伤能力降低抗感染能力显著下降"I。 因此,通过稳定血糖水平,改善机体T淋巴细胞状态,提高患者的免疫功能, 可有助于降低外界病原体感染的概率,减少并发败血症的几率"I。也有研究显 示,糖尿病合并肺结核感染后,机体CD4+T淋巴细胞数量明显减少,CD8+T淋 巴细胞数量明显增加,提示患者细胞免疫进入被抑制的状态,因此,细胞免疫 状态异常时糖尿病并发肺结核感染的重要因素,治疗过程在抗结核治疗的同时, 应加入免疫调节剂,以达到综合有效治疗的目的[冏。应用卡介菌多糖核酸对糖 尿病合并肺结核患者进行治疗后,患者外周血CD3+、CD4+T升高显著,可有助 于提高患者的细胞免疫功能a】。

免疫球蛋白是机体在机体受到抗原刺激后产生的抗体,其主要组成包括 IgG、IgA、IgM,当出现败血症时,免疫球蛋白水平逐渐呈现降低趋势,患者 抵抗力出现下降,直至患者死亡前呈显著降低[20】。补体是一组具有酶活性的球 蛋白,其通过经典途径、旁路途径及凝集素途径组成了先天性免疫的主要部分, 同时也参与了适应性调节免疫过程,C3在三种途径的终末阶段均会出现活化, C4在经典途径和凝集素途径的初始阶段活化,参与多种免疫相关性疾病的发病 过程0】。机体受到病原体感染后,补体通过识别病原体,进而激活级联酶促反 应将病原体清除,以发挥抗感染作用3。血清补体在正常人中呈现稳定状态, 当机体合并炎症反应性疾病时,患者外周血补体水平和成分会呈现降低趋势, 补体减少会导致机体易受外界病原体的感染[约。有研究显示,糖尿病合并感染 患者血清IgA、C3水平升高,病程时间越长,C3升高越显著,提示2型糖尿 病患者补体水平出现失衡或改变,感染加重了补体的失衡0】。也有研究显示, 补体C3、免疫球蛋白IgA是2型糖尿病或并发症的辅助检测指标,其水平反应 了机体的免疫状态,其水平检测对2型糖尿病及其并发症的防治工作具有重要 的意义QI。

以上研究提示,血清T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体在2型糖尿病、 败血症发病中发挥重要作用,但仅局限于临床观察,其具体调控机制仍有待进 一步研究,深入探索T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体在2型糖尿病合并败 血症中的作用,有助于认识免疫炎症功能在2型糖尿病合并败血症中的作用机 制,为临床糖尿病合并败血症防治工作提供有效的理论依据。

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