全球住院患者CRE菌血症的临床流行病学:系统综述与meta分析论文

2020年12月7日13:46:28全球住院患者CRE菌血症的临床流行病学:系统综述与meta分析论文已关闭评论

全球住院患者CRE菌血症的临床流行病学:系统综述meta分析论文

背景:

近年来,临床筛选出越来越多的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌 (Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, CRE)并在全球范围内播散, 特别是住院患者CRE血流感染(CRE-BSI)发病率及病死率逐年上升, 对临床抗菌治疗及院内感染控制带来极大的挑战。

目的:

本文旨在研究CRE-BSI的临床流行病学特征,对CRE-BSI的发病 率及病死率的危险因素进行评估,以找到有效控制感染及播散的措施。

方法:

本meta分析按照PRISMA的指南进行。通过对Pubmed、EMBASE 和Cochrane 3个数据库进行系统搜索,确定2019年5月之前发表的文 献中有关住院成人患者CRE菌血症的报告。对丁二分类变量,使用随 机效应模型计算总比值比(合并后OR),对丁具有正态分布的连续变 量表示为平均值士标准偏差。使用改良的NewcastQOttawa量表评估研 究质量。考虑到异质性的存在,使用显著性水平设置为P<0.10的Q检 验,异质性通过卩统计数据进行量化。若卩>50%,则进行敏感性和亚 组分析以解释异质性的来源。对丁包括五项以上研究的危险因素,使 用漏斗图评估出版偏倚。

结果:

共检索到573篇文献,最终纳入42项研究进行META分析,包括 22篇与CRE-BSI发病因素相关的论文和26篇与CRE-BSI病死率相关 的论文。在CRE-BSI发病的危险因素方面,留置导尿管(OR3.87; 95% CI2.63-5.70; 1^36%),黏菌素使用史(OR2.81; 95%CI 1.79443;卩= 28%)以及头抱菌素使用史(OR2.15;95%CI 1.47-3.13; I2-30%)产 生了最高的合并OR值。基础疾病是CRE-BSI死亡的危险因素,合并 OR 值前四位包括恶性肿瘤(OR 1.70;    95 % CI 1.18-2.43; F-0%)、

慢性肾脏病(OR 1.59; 95 % CI 1.21-2.0 8; *0%)、血液透析(OR 1.74;

95 % CI 1.11-2.73 ;I2= 0% )和感染性休克(OR 6.71; 95 % CI 4.56-9.88; I2=

39%) o适当的经验疗法有助丁降低CRE-BSI的病死率,使用头抱他 咗■阿维巴坦,低Pitt菌血症评分或APACHE2评分也与控制病死率相 关。

结论:

CRE-BSI在全球范围内有较高的发病率及病死率。要规范医疗操 作,优化治疗方法,及时监测相关指标以控制CRE-BSI院内感染及播 散。

关键词:碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌,血流感染,危险因素,meta 分析

CLINICAL EPIDEMIOLOGY OF CRE BACTEREMIA IN
HOSPITALIZED PATIENTS WORLDWIDE: A
SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS

ABSTRUCT

Background

During recent years, outbreaks due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) have been reported in many countries around the world. The morbidity and mortality of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae blood stream infections have increased year by year, becoming a global public health threat in the past decade.

Objectives

This study was aimed to systematically review published data to evaluate the clinical epidemiology, to explore the risk factors for both the acquisition and mortality of CRE bacteremia among hospitalized patients worldwide. Furthermore, we are going to figure out the essential components of effective infection control in preventing or ending hospital CRE bacteremia outbreaks for clinicians.

Methods

This meta-analysis was conducted in accordance with the guidelines of PRISMA. The reports concerning the CRE bacteremia in hospitalized adult patients among the published literature before May 2019 were identified by a systematic search of Pubmed,EMBASE and Cochrane. Summary odds ratios (OR) were calculated using the random effects models,and study quality was assessed using a modified Newcastle-Ottawa scale. For continuous variables with normal distribution, it is expressed as mean 士 standard deviation. Considering the existence of heterogeneity, the Q-test with a significance level set to P <0.10 was used. Heterogeneity was quantified by I2 statistics. If I2> 50%,sensitivity and subgroup analyses are performed to explain the source of heterogeneity. For risk factors that included more than five studies, funnel plots were used to assess publication bias.

Results

Totally 573 literatures were retrieved out,and we identified 42 studies to calculate the statistically significant pooled odds ratio, among which 22 papers were asociated with describing factors for CRE-BSIs morbidity and 26 papers with mortality. Urinary catheter (OR 3.87; 95 % CI 2.63-5.70; I2= 36%) , the use of colistin (OR 2.81; 95 % CI 1.79-4.43; I2= 28 % ) and cephalosporins ( OR 2.15; 95 % CI 1.47-3.13; I2 = 30 % ) generated the highest pooled estimate for CRE-BSIs morbidity. Underlying diseases or conditions (such as malignancy, chronic renal disease, hemodialysis, and septic shock) led to an unfortunate ending for patients with CRE-BSI. Appropriate empirical therapy contributed to reduce mortality for CRE-BSIs,and the use of cefitazidime-avibactam, lower Pitt bacteremia score or APACHE2 score were also relevant to decreased mortality.

Conclusions

The worldwide morbidity and mortality for CRE-BSIs are high. We should standardize medical practices, optimize the therapeutic approach, timely monitor relevant indicators to control hospital outbreaks.

Keywords

Carbapenem-resistant? Enterobacteriaceae, blood stream infection, risk factors, meta-analysis

全球住院患者CRE菌血症的临床流行病学:系统综述

meta分析

由于缺乏有效的治疗选择,作为CRE感染中最严重的类型,CRE血流感染 (blood stream infection, BSI)通常导致更差的预后,更久的住院时间和更高的病 死率⑷。据美国、意大利、希腊和西班牙等地的研究报道,CRE菌血症的病死率 为40%至60%⑸。Matthew等人报道CRE菌血症患者的未调整死亡人数比碳青霉 烯敏感肠杆菌科细菌(Carbapenem・Susceptible                                                                   方CSE)感染患者碳青霉烯类药物通常被认为是治疗革兰阴性细菌感染的最终手段⑴。然而在过 去的数十年中,在世界上许多国家,例如欧洲、亚洲、南美和北美的某些地区, 均报告了碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, CRE)引起的暴发流行,它已成为全球性的公共卫生威胁⑵。据美国疾病控制与预 防中心报道,CRE发病率从2001年的1.2%增加到2011年的4.2%⑶。由于抗生素 的不规范使用及交叉传播加速了 CRE的出现,导致院内感染CRE的患者出现不良 预后甚至危及生命。

高2倍⑹。

1资料与方法

1.1研究对象

①文献检索:对Embase, Pubmed and Cochrane3个数据库2019年5月之前发 表的文献进行检索,并辅以手工检索及文献追溯。检索词为:(((Bacteremia) OR ((Septicemia) OR bloodstream infection))) AND ((Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae) OR (((((((CRE) OR Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae) OR KPC) OR VIM) OR NDM) OR OXA) OR IMP))②纳入标 准:1)以住院患者碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌血流感染为研究对象的文章;2) 纳入的文献为病例对照研究或队列研究。在研究发病率和病死率的危险因素时, 对照组必须分别是非CRE-BSI患者(包括CSE-BSI)和幸存者。3)在发病风险 因素研究中,结局为通过血培养阳性对CRE-BSI进行明确诊断,在病死率的危险 因素研究中是以14天、28天、30天或总体病死率为结局。③排除标准:会议摘 要、综述、病例报道;重复报告的研究;无法获得原始数据的研究;研究人数小 于10的研究;非成人患者的研究。

1.2纳入文献质量评价及数据提取

两名研究员(吴孟潞和林秋霞)重新检查并独立评估了纳入研究的资格,当 他们有不同的意见时,第三位研究员(黄世峰)对文献进行最终判断。使用 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS)对文献进行质量评价。NOS 量表 是通过“文献选择”、“组间可比性”和“暴露"反映研究质量的星级评价量表。所有纳 入本meta分析的文献平均为7*。对于最终纳入的文献,均提取研究的主要特征(标 题、第一作者、出版年份、研究年限、研究类型、样本总数、发病率、病死率) 以及人口统计学特征和共患病条件。此外,病原体、感染部位、特定的抗生素治 疗方法和结局等也进行统计。

1.3统计学方法

本meta分析按照PRISMA的指南进行⑺。采用Review Manager 5.3及STATA 13 软件完成数据的录入、统计及分析。通过计算风险比值比(odds ratio, OR)及95% 置信区间(confidence interval, CI)对二分类变量进行合并分析,使用均值士标准差 及95%置信区间对正态分布的连续变量进行合并分析。考虑到异质性的存在,使 用显著性水平设为P<0.10的Q检验,异质性通过F统计数据进行量化(0%-25%, 无异质性;25%-50%,低度异质性;50%-75%,中度异质性;75%・100%,极 高的异质性)。如果12>50%,则进行敏感性和亚组分析以解释异质性的来源。 对于包括五项以上研究的meta分析,使用漏斗图评估出版偏倚。

2结果

2.1研究资料的基本特征

截至2019年5月,共检索到573篇文献:Pubmed286篇,Embase 257篇, Cochrane 30篇。通过题目及摘要对所有文献进行第一次筛选,根据全文对剩余的 243篇文章进行了第二次筛选。最后,我们确定了 42项研究血12,14・29]来计算合并 风险比值比,包括22篇与CRE-BSI发病率相关的论文和26篇与病死率危险因素 相关的论文(附图1)。总共招募了 5774人进行发病率危险因素的META分析, 共纳入2611例患者进行了病死率危险因素的META分析。单项研究的样本量从 14例至1482例不等。研究跨度从2004年至2019年。除了两篇用中文撰写的文章 外,其他所有文章都是用英文撰写的。

2.2研究资料的基本情况

见表lo

1纳入研究的与CRE-BSI发病率及病死率相关的文献汇总

Table 1 Summary of studies reporting risk factors for morbidity and Mortality related to

CRE-BSI

Overall mortality=94.12%,28-day

2.3 CRE-BSI发病率的危险因素分析

在纳入的22项研究中,CRE-BSI的发生率在0.8%至67.90%之间。值得注意 的是,CRE-BSI的发病率逐年增加。在纳入的研究中,分离出的主要肠杆菌科细 菌是肺炎克雷伯菌。作为引起革兰阴性细菌感染的第二大最常见病原体,有11篇 文献仅针对肺炎克雷伯杆菌进行研究[10,13-15,19-22,25-26,28]o

关于CRE-BSI发病率的meta分析确定了 37个危险因素和2个保护因素(表 2)oCRE-BSI合并OR最高的危险因素是抗生素暴露史(OR 7.71; 95%CI 2.82-21.08; 12=87%),其次是机械通气(OR 4.54; 95 %CI 2.55-8.08;   I2= 78%)和 ICU 入

住(OR4.17;     95%CI 3.02-5.76;  I2= 72%)。与没有安置导尿管或中心静脉导

管的患者相比,有上述侵袭性操作史的患者发生CRE-BSI感染的风险更高(OR 3.46;       95%CI 1.89-6.35; P= 82%, OR 3.44;                                                      95 % CI 2.00-5.92; P= 78%)

此外,手术或气管切开史也显示出发病率的统计学差异(OR 1.80, 95 % CI 1.26-2.56, 12= 63 % ;OR 3.88, 95 % CI 1.45-10.40,I2= 83% )o 再者,具有肾脏疾病(OR 1.49; 95% CI 1.05-2.11;   *53%)、脑血管疾病(OR 1.95;  95%CI 1.11-3.44; I2-0 %)

和处于免疫抑制状态(OR 1.49; 95%CI 1.05-2.11; I2= 18%)等患者,更可能患 CRE-BSIo相比之下,经验性抗生素治疗被认为是CRE-BSI感染的保护因素(OR 0.06;      95%CI 0.02-0.17;    *80%)。尽管有几项合并后的危险因素显示了发病

率的显着差异,但大多数危险因素在我们的meta分析中显示出很大的异质性。因 此,本研究进行了敏感性分析和亚组分析以进一步阐明异质性原因。

2 CRE-BSI发病率危险因素的met^分析结果

Table 2 Results of meta-analyses for the risk factors of CRE-BSI morbidity

产碳青霉烯酶的亚组几乎所有潜在危险因素的合并OR均显着降低。我们的结果与 其他报告结果相似网。

可以通过敏感性分析来解释5项meta分析的异质性。除外仅针对血液系统恶 性肿瘤的研究后,有两个危险因素的F均降至0,即为皮质类固醇使用和造血干细 胞移植组的合并 OR 分别变为 1.35 (95%CI 1.04-1.77)和 0.42 (95%CI 0.19-0.95)。 当从导尿管这一危险因素研究中移除CRE直肠定植的研究后,12降低至36%,合 并的OR变为3.87 (95%CI 2.63-5.70)。另一方面,以产ESBLs肠杆菌科细菌感 染患者为对照的研究被认为是肾脏疾病组异质性的来源,合并OR变为1.62 (95% CI 1.13-2.32)。我们上面提到的异质性可以通过涉及不同研究的研究对象的特殊 性来解释。至于危险因素氨基糖昔类使用史,异质性是由仅针对ICU病人的研究 引起的(合并 oR2.02;       95%CI 1.56-2.62;    *37%)

其他文献中提到的危险因素包括年龄、性别、抗生素使用、心血管疾病、心 力衰竭、慢性肺部疾病、糖尿病、接受肠管喂养、糖肽类药物使用、肝病、恶性 肿瘤、甲硝卩坐、青霉素、哇诺酮类药物、替加环素、肠胃外营养、创伤、消化性 溃疡病、实体瘤、HIV和化疗史。但是,这些危险因素的合并数据均未显示与 CRE-BSI的发生相关。此外,我们还收集了 8项研究[8,11-15,24,29]中与CRE-BSI发生 前住院时间有关的统计数据,但是由于变量不统一,因此无法计算汇总OR。除一 项研究外⑺,所有纳入的论文均反映出病例组的住院时间更长,这很容易理解,因 为患者待在医院的时间越长,他们被CRE感染的可能性就越大。

2.4 CRE-BSI病死率的危险因素分析

在纳入CRE-BSI病死率危险因素分析的11项研究中,计算出的30天病死率 为 28 % -71.4 % [24,26,30-32,34-36,40,45,46] . ?项研究中的 14 天病死率为 21.3 %-50 % [30,33,3&39,41,44,49],而28天病死率为39 %・50 %㈢耳血];9项研究还报告了总病死率, 范围从 32.9% 到 69.3 %不等[25,27-29,33,38,47-49] o

表3总结了我们对CRE-BSI病死率的meta分析结果。共计算了与38个死亡 危险因素相关的合并OR,与其他研究一致,已证明与死亡显著相关的因素包括恶 性肿瘤(OR 1.70; 95 % CI 1.18-2.43; P-0%)、慢性肾脏疾病(OR 1.59; 95%

CI 1.21-2.08; 12=0%)、血液透析(OR 1.74; 95 % CI 1.11-2.73 0%)、感染性 休克(OR 6.71; 95 %CI 4.56-9.88;                                                          39% )、单一疗法(OR 1.62; 95 % CI 1.00-2.64;

*45%)、心脏病(OR 2.30; 95%CI 1.08488; F=26%)、肝病(OR 1.59; 95% CI1.12・2.24;F=0%)、机械通气(OR 2.02; 95 % CI 1.50-2.71 ;I2= 1 % )、留置导尿 管(OR 2.02; 95 % CI 1.50271  1 %)、中性粒细胞减少症(OR 1.64; 95 %CI

1.11243;* 0%)、抗生素使用史(OR 1.09; 95%CI 1.01-1.18;I2=0%)、碳青霉 烯暴露史(OR2.22; 95 % CI 1.23403; * 47%)和皮质类固醇使用史(OR 1.84; 95% CI 1.03-3.29;I2= 42% )o 适当的经验治疗(OR 0.54; 95 % CI 0.29-1.00; I2= 48%) 被认为是CRE-BSI患者病死率的保护性因素。

同样进行了亚组分析和敏感性分析以揭示异质性来源。对于以入住ICU作为 危险因素的研究,与其他亚组相比,若病原体仅包含肺炎克雷伯菌,则合并OR降 低。除此之外,没有任何meta分析显示亚组分析的统计学差异。对于敏感性分析, 去除原发性菌血症中仅针对ICU患者的研究后,合并的OR为0.5 (95%CI 0.32-0.80),卩从 68%降为 33%。

纳入的研究中也提到其它危险因素,如性别、慢性肺病、中心静脉导管、糖 尿病、血液系统恶性肿瘤、HIV、多重细菌所致的血流感染、实体瘤、手术、移植 受者、气管切开、免疫抑制治疗、住院时间和既往治疗等与CRE-BSI病死率呈正 相关,而本文并未发现明显的统计学差异。除表3中提到的粘菌素和皮质类固醇 激素使用史外,与患者用药史相关的研究还报告了其他死亡风险因素。例如,在 重症监护病房中进行的有关产KPC肺炎克雷伯杆菌血流感染的研究得出的结论 是:庆大霉素、替加环素和粘菌素耐药性可能导致不良预后[⑶。在另一项研究中, 使用“替加环素+粘菌素+美罗培南讦勺联合疗法可能比其他联合疗法降低病死率 卩7】。此外,RyanK等人认为头抱他噪■阿维巴坦是死亡的保护因素厲】,并建议将较 高的Pitt菌血症评分或APACHE2评分作为CRE-BSI病死率的预测指标。

3 CRE-BSI病死率危险因素的meta分析结果

Table 3 Results of meta-analyses for the risk factors of CRE-BSI mortality

敏感性分析结果                     亚组分析结果

危险因素             文献数合并OR[95%CI]                    I2

2.5发表偏倚的分析

使用漏斗图回归法对包括五项以上研究的危险因素进行偏倚评价,均不存在 发表偏倚。

3讨论

近年来,CRE-BSI的发病率和病死率逐年上升。从临床和流行病学的角度来 看,CRE-BSI患者发病和死亡危险因素的识别对于理解这些细菌传播的决定因素 以及指导经验性抗菌药物选择都非常重要。纳入meta分析的共有42项研究,由 于其不可忽视的异质性,均采用随机效应模型进行分析。

如上所述,最终在本综述中明确了 9个CRE-BSI发病率的危险因素。留置导 尿管产生的合并OR最高,其次是粘菌素的使用。因此,我们认为侵入性操作与 CRE-BSI感染风险密切相关。类似于侵入性操作,中心静脉导管置管或既往手术 史的患者表现出明显或中等的异质性,故额外进行了亚组分析和敏感性分析。ICU 入住和CRE直肠定植分别对氨基糖昔类和导尿管组有显著影响。除外仅针对血液 系统恶性肿瘤患者的研究后,对于中性粒细胞减少的患者,造血干细胞移植被认 为是一种保护因素,我们猜测是由于接受造血干细胞移植的患者往往入住层流病 房,相较于普通住院患者医疗设施更清洁,无菌操作更规范。尽管发表偏倚导致 异质性的存在,但在所纳入的研究中仍建议将经验疗法作为一种预防策略。根据 我们的汇总OR,既往使用抗生素(如使用粘菌素、头抱菌素和氨基糖昔等)的患 者,更可能感染CRE-BSI。此外,纳入研究还揭示了其他归因于CRE-BSI的药物, 如利奈卩坐胺、替加环素、皮质类固醇和糖肽类,它们常应用于CRE患者。如先前 文献所述,这可以由引起碳青霉烯耐药的质粒常携带赋予其他抗生素抗性的其 它基因来解释。

本文所研究的CRE-BSI的病死率meta分析总共确定了 16个危险因素。我们 发现较高的死亡风险与潜在的疾病或状况,例如恶性肿瘤、慢性肾脏疾病、血液 透析、中性粒细胞减少症、心脏病、肝病和感染性休克等相关,其他几项涉及危 险因素的研究,如Pitt菌血症评分、APACHE2评分等由于统计数据不一致,因此 无法计算汇总ORo

值得一提的是,CRE-BSI发病率和病死率都可能受到诸如机械通气和留置 导尿管之类的侵入性操作的影响,这是由于侵入性操作使CRE侵入血液的机会增 加。研究ICU入住对死亡的危险因素时,若将肺炎克雷伯杆菌作为唯一病原体研 究,则合并OR会降低(图2) o我们推测这是由ICU患者病情加重和接受更多治 疗引起的。先前使用抗生素(例如碳青霉烯类)和皮质类固醇激素也导致不良预 后,这表明规范抗生素等药物治疗的必要性。替加环素联合粘菌素,一种碳青霉 烯类抗生素与磷霉素或粘菌素或氨基糖昔类抗生素的联合治疗已被报告为严重 CRE感染的最有效联合治疗方案⑴]。在一些研究中,抗生素抗药性,例如庆大霉 素抗药性、替加环素抗药性和粘菌素抗药性被认为与不良的预后密切相关卩4]。

4小结

CRE-BSI在全球范围内仍有较高的发病率及病死率。影响住院患者CRE-BSI 感染及死亡的危险因素诸多,在临床工作中要规范医疗操作,优化治疗方法,及 时监测相关指标以控制院内感染及播散。

5附图

附图1系统回顾与metK分析中有关CRE菌血症文献的纳入排除流程图

Figure 1 Flow diagram of study selection for the systematic review of studies on CRE-BSIHeterogeneity:Tau== 0.20; phi== 9.72, df=5(P= 0.08); l== 49% Test for overall effect: 2 = 3:50 (P = 0.0005)

附图2 ICU入住作为CRE-BSI病死率的危险因素研究的met注分析森林图(以肺炎克雷伯杆

菌组为亚组分析)

Figure 2 Forest plot of the meta-analysis for CRE-BSI mortality rate when ICU-admission is
considered as the risk factor (the group of Klebsiella pneumoniae for subgroup analysis)

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文献综述

全球住院患者CRE菌血症的发病机制及流行病学研究
摘要

肠杆菌科细菌是医院感染的重要病原菌,临床分离率高。碳青霉 烯类抗生素抗菌谱广,抗菌活性强,被认为是治疗产超广谱卩-内酰胺酶

(Extended spectrum P-lactamases, ESBLs)和 AmpC 酶肠杆菌科细菌 感染的首选药物。但随着碳青霉烯类抗生素的广泛使用,世界各地先 后出现了碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)的报道。菌血症作为CRE感染中最严重的 一种类型,病死率高,预后差,本文就CRE菌血症的流行病学现状、 耐药机制及危险因素进行简要概述。

ABSTRUCT

Enterobacteriaceae are important pathogens of nosocomial infections and have a high clinical isolation rate. Carbapenem antibiotics are usually associated with a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, which are considered as an important choice for treating extended spectrum P-lactamases (ESBLs)-producing Enterobacteriaceae infections. Even so? carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) have been reported widely around the world because of the widespread use of carbapenem antibiotics. Bacteremia is one of the most serious types of CRE infection, resulting in high mortality and poor prognosis. This article is aimed to briefly summarize its epidemiological status, drug resistance mechanisms and risk factors.

近年来,由于抗生素的广泛使用,细菌的耐药性已成为全球关注的焦点。肠 杆菌科细菌是医院感染的重要病原菌,分离率高。碳青霉烯类抗生素是一类以抑 制胞壁黏肽合成酶,即青霉素结合蛋白而使细菌胞壁缺损,菌体膨胀,导致细菌 胞质渗透压改变引发细胞溶解从而杀灭细菌的抗生素。由于哺乳动物无细胞壁, 不受此类药物的影响,因而这类药物具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性 小。碳青霉烯类抗生素作为广谱抗生素,是治疗多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼 不动杆菌和产超广谱卩一内酰胺酶(ESBLs)AmpC酶的肠杆菌科细菌的首选 药物⑴。然而,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)的出现限制了该类药物对某些危重感染患者的应用,导 致住院患者感染率及病死率不断升高。因此,CRE已成为全球范围内抗生素耐药 性威胁,CRE的出现及流行是抗生素治疗及感染控制的一大难题⑵。CRE感染主 要涉及血流感染、泌尿道感染、呼吸道感染及皮肤伤口感染,其中最主要及最严 重的是CRE引起的菌血症,其病死率高,预后差。本文就全球范围内住院患者CRE 菌血症的研究现状综述如下。

1 CRE的耐药机制研究进展

据已有文献报道,引起碳青霉烯类耐药的主要原因包括:①产碳青霉烯酶; ②膜孔蛋白缺失或质/量改变合并AmpC酶或ESBLs酶的高表达;③外排泵;以 及④抗生素药物作用靶位的改变阳】。其中产碳青霉烯酶是CRE最主要的耐药机 制,其次是膜孔蛋白缺失或突变,外排泵机制引起耐药的菌株较少见卩⑹。

1.1碳青霉烯酶

碳青霉烯酶是一类可以水解碳青霉烯类抗生素的卩内酰胺酶。目前常用Ambler 系统进行分类。按照碳青霉烯酶的氨基酸序列同源性,分为A、B、D三类。A类 和D类碳青霉烯酶属于丝氨酸酶,而B类属于金属酶。A类碳青霉烯酶包括KPC、 IMI、SME、NMC等,其中KPC是世界范围内最广泛流行的碳青霉烯酶。该类碳 青霉烯酶能水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有卩内酰胺类抗生素和单酰胺菌素, 对亚胺培南的水解活性强于美罗培南,可以被阿维巴坦抑制,不能被乙二胺四乙 酸(EDTA )抑制。A类碳青霉烯酶主要存在于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴 沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、沙门菌、柠檬酸杆菌等。B类碳青霉烯酶包括IMP、 VIM、GIM、SPM、NDM、SIM等,能水解包括碳青霉烯类在内的所有卩内酰胺 类抗生素,但不能水解氨曲南,能被EDTA抑制,但不被酶抑制剂(如克拉维酸 和他卩坐巴坦)抑制。主要存在于铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼 不动杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷菌等。新德里金属卩内酰胺酶(NewDellhi metallo-p-lactamase, NDM)最初在肺炎克雷伯菌中分离出,主要在亚洲或中东流行。 与产KPC酶的肠杆菌科细菌相比,虽然目前产NDM菌株在美国、日本、荷兰、 加拿大等国均有报道,但目前还仅在印度和巴基斯坦地区发现其作为优势菌株传 播。据报道,早在2006年,产NDM-1的碳青霉烯耐药性肠杆菌科菌株已在印度 的医疗机构中传播⑺。D类碳青霉烯酶包括OXA・48、OXA-181.                                                                    OXA-232、

OXA-204、OXA-162和OXA-244等,能水解青霉素类和窄谱头抱菌素类抗生素, 能弱水解碳青霉烯类抗生素,但对广谱头抱菌素(特别是头抱他噪)和大多数酶 抑制剂(包括克拉维酸、舒巴坦和他呼巴坦等)仅有有限活性,主要存在于鲍曼 不动杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等罔。最常 见的OXA-48型酶广泛流行于地中海区域国家并正在向其他区域进行性播散⑵。D 类碳青霉烯酶受克拉维酸和EDTA的抑制作用弱,所以目前常规实验室方法很难 鉴定D类碳青霉烯酶问。碳青霉烯酶可以由染色体或质粒携带的基因编码合成 其中,A类的KPC、D类的OXA以及B类的VIM、IMP、NDM为质粒编码碳青 霉烯酶,而A类的SME、IMI、NMC为染色体编码碳青霉烯酶。

1.2膜孔蛋白改变或缺失合并AmpC酶或ESBLs酶过表达

膜孔蛋白是跨膜蛋白通过重组形成的充满水分的孔道,常以三聚体的形式存 在,允许小分子亲水物质,包括大多数抗生素跨膜扩散,其渗透系数决定了大多 数抗生素活性的发挥,当这些膜孔蛋白渗透率下降或缺失,则可能导致细菌对抗 生素耐药。当革兰阴性菌携带ApmC酶或ESBLs酶同时合并膜孔蛋白改变或缺 失时,可获得对碳青霉烯类药物的耐药性。肺炎克雷伯菌常见的膜孔蛋白有 OmpK35、OmpK36、OmpK37,在多个研究中均见报道卫“】。在阴沟肠杆菌中没 有碳青霉烯类特异的膜孔蛋白,但其膜孔蛋白D和F的缺失仍对其敏感性有影 响。其中对美罗培南的影响较亚胺培南更大。

与大多数产碳青霉烯酶的CRE菌株相比,非产碳青霉烯酶的CRE菌株(即膜 孔蛋白缺陷联合AmpC和/或ESBL过表达)对其它种类抗生素的耐药水平常较弱, 且其碳青霉烯耐药性常不具有可转移性。因此,目前对非产碳青霉烯酶的CRE菌 株的临床关注度远不如对产碳青霉烯酶的CRE菌株⑻。

1.3抗生素药物作用靶位(PBPs)的改变

PBPs是卩内酰胺类抗生素作用于细菌的必需蛋白。当细菌编码PBPs的基因发 生变异,可以导致PBPs的数量、种类或与抗生素的亲和力发生变化,造成细菌结 合卩内酰胺类抗生素的能力降低,进而导致细菌耐药。近年来对革兰阴性菌的PBPs 研究显示,同革兰阳性菌一样,PBPs机制在革兰阴性菌耐卩内酰胺类抗生素中发挥 着重要的作用。目前已报道的大肠埃希菌PBPs有12种,作为亚胺培南、氯卩坐西 林和头抱西丁的共价配合物PBP5极易发生突变,而且在维持大肠埃希菌形态方面 发挥着重要作用,PBP5的突变是导致大肠埃希菌耐药的主要原因网。

1.4 1.4外排泵机制

外排泵是细菌的主动外排系统,转运多种底物,其中对抗生素的转运使其不 能在菌体内聚集发挥作用,是导致细菌多重耐药的重要机制。但根据既往文献⑸ 报道,对86株碳青霉烯类抗生素非敏感的肠杆菌科细菌进行的拨酰氧氯苯腺

(CCCP)抑制试验检测结果显示:未见菌株存在对碳青霉烯类抗生素的主动外排, 因此这一机制是否是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的主要机制需要进一步实验 证实。

2全球范围内住院患者CRE菌血症的流行病学调查

CRE于1996年首次在美国本土被发现,首见于北卡罗来纳州的1株肺炎克雷 伯菌中,为产KPC-2型菌株15】。在20世纪90年代,仅见CRE的零散报道[⑹。 然而近年来,CRE感染的患病率显著增加。2013年,在美国临床上分离的肺炎克 雷伯菌中有21%对碳青霉烯类药物耐药"I, Michael等报道CRE菌血症的发病率 从2008年的0.8%升至2012年的3.0%冋。在希腊,2014年Matthaios等人的研究 显示,住院患者CRE菌血症的发病率为12.7 %™,而在意大利自2011-2012年仅 产KPC酶的CRE菌血症的发病率就高达7%〔20]。显然,CRE已从原来的散发状况 发展到目前国际流行的现状,需引起我们高度的重视。

据现有文献报道,产KPC酶肠杆菌科细菌是包括美国、加拿大、澳大利亚、 新西兰、以色列、希腊、哥伦比亚等国的主要CRE流行菌;与KPC酶相比,有些 国家更容易受到其他碳青霉烯酶的影响:如西班牙(VIM)、印度(NDM)、法国和中东 大部分地区(OXA-48),以及北非(OXA・48)M。

在中国,耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的流行情况同样十分严峻。2007-2016年, 在北京协和医院临床分离的46168株非重复细菌中碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的 检出率从1.9%上升至5.3%,其中肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率从1.3%上升 至14.4%[1习。2010年,全国细菌耐药监测网对西北、东北、华东、中南、西南、 北京、广东七个地区耐药监测结果显示,西北、华东和北京地区CRE分离率较高, 已达10%左右,CRE分离率最低的西南地区与之前的监测数据相比也呈上升趋 势BQ]。我国的碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌流行性分布和临床特征也不尽相同。 谢宁等报道,KPC型和IMP型碳青霉烯酶是江西地区肠杆菌科细菌对亚胺培南、 美罗培南耐药的主要原因[2®而庞峰等报道山东分离的CRE菌株中,IMP-4与 IMP-8基因则是分离出的主要碳青霉烯酶基因,未发现KPC类或NDM-1基因陈]。 而近十年来CRE菌血症的流行也在中国被广泛报道。2013年-2015年在北京进行

的针对148例血流感染的观察性研究显示,CRE引起的血流感染占17.6%〔29];而 在2011-2015年福建某教学医院CRE菌血症的发病率占全部血流感染的31.1%网。 有研究称浙江省是中国CRKP感染率最高的地区之一Hl, 2014-2016年,仅CRKP 菌血症在ICU的发病率就高达6.62%[辺。肺炎克雷伯菌也是上述研究中最常分离 到的菌属,占肠杆菌科总数的69.5%・79.6%。最常见的感染源是原发性菌血症,尿 路感染、呼吸系统感染、导管相关性感染、腹腔内感染也常被报道。尽管统计方 式不同,我国大多数研究中对CRE菌血症患者特征的描述中也多涉及高龄、男性、 长时间住院史[29浮。

3 CRE菌血症的危险因素分析

据Karlijn等人问进行的全球住院患者CRE菌血症研究显示,CRE菌血症感 染相关的危险因素主要包括以下9个:抗生素使用史(如碳青霉烯类、哇诺酮类、 头抱菌素类)、有创性操作、ICU入住史、免疫抑制剂使用史、既往CRE感染史、 基础疾病、机械通气、部分人口统计学患者特征和医院护理暴露。此外,其他的 文献中提到的还有:住院天数、透析病史、肿瘤病史(包括血液系统肿瘤及实体 瘤)、移植手术史等⑴】。

然而,上述某些CRE菌血症的危险因素却被其他作者描述为对CRE感染有 保护作用:如哇诺酮类药物使用史和ICU入住史网。Kwak等人[均推测氟哇诺酮 类药物被发现是一种保护性因素,是因为这种抗生素经常被作为碳青霉烯或头抱 菌素类抗生素的替代品。Torres-Gonzalez等昭则报道ICU的入住对于避免CRE的 发生是有保护作用的,这一结果可以解释为,病人的CRE暴发最初是在ICU中发 现的,并及时启动了一套成功的感染预防措施。

Michael等人旳的研究证实,与产其它类型碳青霉烯酶的CRKp菌血症相比, 产KPC-3是CRKp血流感染病死率显著增加的独立危险因素oKPC-3-Kp菌株血流 感染后耐药性的增加可能导致更差的预后,因为KPC-3-Kp微生物更容易出现 OmpK36膜孔蛋白的改变和高水平的碳青霉烯耐药性。

CRE菌血症患者的预后不容乐观。CRE导致全因死亡的风险高于碳青霉烯类 敏感的肠杆菌科细菌[涸,这种较高的病死率是由宿主、细菌和治疗因素共同造成 的。在纳入本文的全球CRE菌血症患者的研究中,14天、28天和30天的总病死 率分别为34%・41.6%、26.64%-70.59%和36%・65.4%。在30天内死亡的患者中, 从菌血症发作到死亡的平均时间为10天ad39-43]。其他大量关于CRE菌血症和严 重脓毒症的研究表明,脓毒血症、心脏疾病、肿瘤病史、慢性肾病、肝病病史、 中性粒细胞减少症病史、机械通气、抗生素使用史(包括碳青霉烯类药物使用史)、 皮质类固醇使用史、ICU入住史、血液透析史、导尿管置入、原发性菌血症及单 药治疗、不充分的抗菌药物经验治疗是CRE血流感染死亡的独立危险因素,而联 合治疗则是病死率的保护性因素。在一项包括34名老年患者的研究中,以产 OXA-48大肠杆菌为主的血流感染患者接受了不同的抗生素治疗:使用两种不包括 碳青霉烯活性药物治疗的患者中,30天病死率为52.4%;使用两种包括碳青霉烯 活性药物治疗的患者中,30天病死率为33.3%;使用阿米卡星进行单药治疗的患 者中,30天病死率为33.3%屮】。

4 CRE菌血症的治疗及预防

目前用于治疗CRE感染的抗生素包括氨基糖昔类、多粘菌素、替加环素、磷 霉素、头抱他噪/阿维巴坦等。其中,粘菌素、替加环素和氨基糖昔类抗生素仍然 是CRE菌血症感染的主要治疗手段。多粘菌素B,多粘菌素E和新的卩■内酰胺酶 抑制剂阿维巴坦和瑞来巴坦在中国无法购买,因此在中国针对CRE菌血症的治疗 仅限于替加环素,氨基糖昔类,磷霉素以及少数的碳青霉烯类药物(尽管碳青霉 烯类药物的最小抑菌浓度(MIC)通常超过8mg/L)昭。回顾性CRE血流感染 研究数据显示,联合治疗优于单一药物治疗,病死率的绝对差异在20.2%到46.7% 之间。有研究表明,复方粘菌素、替加环素和美罗培南三药联合治疗可降低病死 率(30天病死率的优势比为0.27,P = 0.009)H6]。其他研究也提到,当联合美罗培南 或亚胺培南后,用粘菌素■替加环素组合治疗的患者存活率显着增加,可能由于粘 菌素和碳青霉烯之间存在潜在的协同作用Hl还有一些新的联合治疗方案也在研 发中,许多是卩内酰胺酶抑制剂组合,其中以头抱他贮阿维巴坦的研究最广泛。

现有的治疗方案受到药物特性、副作用、用药限制以及疗效的限制。肾毒性 是与使用氨基糖昔和多粘菌素有关的主要不良事件郎1。因此,不建议将上述两种 药物联合应用治疗CRE菌血症感染。

隔离患者和/或预防接触被认为是最成功的预防CRE菌血症干预策略,其次是 对患者进行分组和定期主动对细菌进行监测。徐春晖等发现使用肛周皮肤拭子细 菌培养检测可为后期CRE血流感染提供预警,并为其提供抗菌药物选择参考〔49]。 除此之外,文献中还描述了一些其他的干预措施,如使用氯己定对患者及周围环 境进行消毒Z。临床医师需要准确掌握细菌耐药现状,根据药敏结果合理使用抗 菌药物,减少耐药菌的产生,并且做好手卫生等消毒措施从而减少耐药菌的传播。 总之,CRE-BSI感染的预防控制应从整体出发,从病原菌检测、耐药菌监测、抗 菌药物合理使用、患者管理、医院感染管理等各方面因素综合考虑。

5小结

目前报道的CRE的耐药机制包括:产碳青霉烯酶、膜孔蛋白缺失或改变合并 AmpC酶或ESBLs酶的高表达、外排泵和抗生素药物作用靶位的改变等。CRE菌 血症在世界范围内具有逐年升高的发病率及较高的病死率,且影响其发病率与病 死率的因素众多,仍是临床医生需要控制和预防的重要疾病。

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