自体造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床研究论文

2020年12月2日10:18:33自体造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床研究论文已关闭评论

自体造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床研究论文

摘要

目的:探讨自体造血干细胞移植(auto・HSCT)治疗恶性血液病的临床疗效及预后 影响因素分析。

方法:回顾性分析1983年1月〜2019年12月在中国人民解放军联勤保障部队第 九四O医院行自体造血干细胞移植(auto-HSCT)的215例恶性血液病患者的临床资料。 自体外周血干细胞(APBSC)动员采用环磷酰胺(Cy)+足叶乙貳(VP-16)化疗联合重组人 粒细胞刺激因子方案。预处理方案:恶性淋巴瘤(ML)及急性白血病(AL)、髓外浆 细胞瘤采用全身照射(TBD+VEM/IAC方案;多发性骨髓瘤10例采用白消安+VP-16+Cy (BVC)方案、5例采用硼替佐米+BVC方案、5例采用硼替佐米+马法兰方案、7例采 用马法兰方案;孤立性浆细胞瘤采用BVC方案。对患者总生存率(OS)、无进展生存 率(PFS)、复发率(RR)等进行统计。统计学处理采用SPSS 25.0统计软件,多分类 数据采用非参数检验,对患者的OS、PFS采用Kaplan-Meier方法计算并绘制生存曲线, 组间比较采用Log rank检验进行单因素分析,对影响OS、PFS的多因素分析采用Cox 比例风险回归模型。P<0.05认被为差异有统计学意义。

结果:本研究215例行auto-HSCT的恶性血液病患者中自体骨髓移植(ABMT)33例, 自体外周血干细胞移植(APBSCT)182例。恶性淋巴瘤(MD169例[非霍奇金淋巴瘤(NHL) 119例,霍奇金淋巴瘤(HL) 47例,灰区淋巴瘤(GZL)3例],多发性骨髓瘤(MM) 27 例,浆细胞瘤2例(髓外浆细胞瘤1例、孤立性浆细胞瘤1例),NHL并髓外浆细胞瘤 1例,急性淋巴细胞白血病(ALL) 10例(Ph+ 1例),急性髓系白血病5例[M2 1例、 M3 1例(PML/RARa阴性)、M5 2例、粒细胞肉瘤1例],朗格罕斯细胞组织细胞增 生症(LCH) 1例。移植中位年龄34 (11〜61)岁,男性患者148例,女性患者67例。 中位随访时间为36 (0〜426)个月,除1例患者移植当天回输自体外周血干细胞后发生 急性肺水肿死亡、1例移植后9天因真菌败血症死亡外,其余213例患者均获得造血重 建,粒细胞植入的中位时间为+12 (+8〜+33) d,血小板植入中位时间为+13 (0〜+73) d, ABMT造血恢复慢于APBSCT患者,差异有统计学意义(PV0.05)。215例患者3 年、5年OS分别为79.9%、74.9%, 3年、5年PFS分别为66.9%、63.2%,复发率(RR) 为26.98% (58/215),移植相关死亡率(TRM)为3.72% (8/215),移植前76例PR、 NR、PD或复发的患者中51例在移植后达CR,有效缓解率67.11%o单因素分析显示患 者性别、移植年龄及移植前病程对auto-HSCT后长期预后无明显影响(P>0.05),干细 胞来源影响患者移植后3年OS及PFS, APBSCT的3年OS及PFS均优于ABMT患者

(PV0.05);诊断影响患者移植后3年OS, ML及MM患者移植后3年OS优于AL 患者,3年OS分别为81.0%、73.2%、50.8% (PV0.05);移植前疾病状态影响患者3 年PFS,移植前病情CR及PR患者移植后3年PFS优于NR、PD及复发患者(P< 0.05) o多因素分析显示急性白血病是影响患者OS的的独立危险因素,相对风险(RRs) 是4.397 (95% CI, 1.716-11.268) (PV0.05),而移植前病情未缓解、复发、进展是影

响患者PFS的独立危险因素,相对风险(RRs)是2.718 (95% CI, 1.283-5.754) (P<0.05) o

结论:自体造血干细胞移植治疗恶性血液病安全有效,可作为恶性血液病患者诱导 缓解后的巩固治疗,移植后部分患者可获得长期生存;对于复发难治或移植前未缓解的 恶性血液病患者,自体造血干细胞移植可作为挽救性治疗提高患者缓解率、延长生存期, 改善生活质量。

关键词:自体造血干细胞移植;恶性血液病;总体生存率;无进展生存率;预后

The Clinical Study of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Hematological Malignancies

Abstract

Objective: To explore the effect and prognostic factors of autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of hematological malignancies.

Methods: A retrospective analysis was performed on 215 cases of autologous hematopoietic stem cell transplantation due to malignant hematological diseases in the 940th Hospital of the Joint Logistics Support force of Chinese People's Liberation Army from January 1983 to December 2019. Peripheral blood stem cells were mobilized using cyclophosphamide (Cy) combined with etoposide (VP-16) chemotherapy and G-CSF. Conditioning regimen: TBI and VEM/IAC as conditioning regimen for malignant lymphoma, acute leukemia, and extramedullary plasmacytoma patients. And 10 cases of multiple myeloma received busulfan and VP-16 and Cy (BVC) regimen, 5 cases of multiple myeloma received bortezomib (P) and BVC regimen, 5 cases of multiple myeloma received bortezomib (P) and melphalan, 7 case of multiple myeloma received melphalan; 1 case of solitary plasmacytoma received BVC regimen. The overall survival (OS), progression free survival (PFS), and the relapse rate(RR) were analyzed. SPSS 25.0 statistical software was used for statistical processing, nonparametric test was used for the multi classification data. The OS and DFS of patients were calculated by Kaplan-Meier method, and the comparison between groups was tested by Log rank test. The multivariate analysis affecting OS and DFS was analyzed by Cox proportional risk regression model. P <0.05 was considered statistically significant.

Results: Of the 215 patients with auto-HSCT in this study, 33 patients underwent autologous bone marrow transplantation (ABMT) and 182 patients underwent autologous peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT). There were 169 cases of malignant lymphoma (ML) [119 cases of non-Hodgkin lymphoma (NHL), 47 cases of Hodgkin lymphoma (HL), 3 cases of gray zone lymphoma (GZL)], 27 cases of multiple myeloma (MM), 2 cases of plasmacytoma (1 case of extramedullary plasmacytoma, 1 case of solitary plasmacytoma), 1 case of NHL with extramedullary plasmacytoma, 10 cases of acute lymphoblastic leukemia (ALL) (Ph + 1 case), 5 cases of acute myeloid leukemia [1 case of M2, 1 case of M3 (PML / RARa negative), 2 cases of M5, 1 case of granulosa sarcoma], 1 case of Langerhans cell histiocytosis (LCH). The median age was 34 years (11 to 61 years), including 148 males and 67 females. The median follow-up time was 36 months (0 to 426 months). Except for one patient who died of acute pulmonary edema after reinfusion of autologous peripheral blood stem cells, and one patient who died of fungal sepsis on the 9th day after transplantation, the remaining 213 patients received hematopoietic reconstruction. The median time for neutrophil reconstruction was +12 (+8 to +33) days, and the median time for platelet reconstruction was +13 (0 to +73) days. The hematopoietic reconstruction of ABMT was slower than that of APBSCT (P < 0.05). The 3-year and 5-year OS rates were 79.9% and 74.9%, and 3-year and 5- year PFS rates were 66.9% and 63.2% respectively. The rate of recurrence was 26.98%(58/215), and transplant-related mortality (TRM) was 3.72% (8/215). Among the 76 patients with PR, NR, progression or recurrence before transplantation, 51 patients achieved CR after transplantation, and the effective remission rate was 67.11%. Univariate analysis showed that the gender, age of transplantation, and course of pre-transplantation had no significant effect on the long-term survival of transplant patients (P> 0.05). The source of stem cells had effect on the 3-year OS and PFS of the patient. The 3 years OS and PFS of autologous peripheral blood stem cell transplantation are better than those of autologous bone marrow transplantation. Diagnosis had effect on the 3 years OS, the 3 years OS in patients with ML and MM after transplantation was better than patients with AL, and the 3 years OS was 81.0%, 73.2%, 50.8%, respectively. The pre-transplant disease status affected 3 years PFS, the 3 years PFS of CR and PR before transplantation was better than that of NR, PD and relapse patients. Multivariate analysis showed that acute leukemia was an independent risk factor for OS of patients, and the relative risk (RRs) was 4.397 (95% CI, 1.716-11.268) (P <0.05). And the no remission, recurrence, and progression before transplantation was an independent risk factor for PFS of patients, the relative risk (RRs) was 2.718 (95% CI, 1.283-5.754) (P <0.05).

Conclusions: Autologous hematopoietic stem cell transplantation is safe and effective in the treatment of hematological malignancies. It can be used as a consolidation treatment for patients with hematological malignancies after induction of remission. And some patients can achieve long-term survival after transplantation. For patients with relapsed or refractory hematological malignancies or patients without remission before transplantation, autologous hematopoietic stem cell transplantation can be used as a salvage treatment to improve the remission rate, prolong the survival period and improve the quality of life.

Key words : autologous hematopoietic stem cell transplantation; hematological malignancies; overall survival; progression free survival; prognosis

中英文缩略词表

英文缩写 英文全称 中文全称
Auto-HSCT Autologous hematopoietic stem cell transplantation 自体造血干细胞移植
ML Malignant lymphoma 恶性淋巴瘤
NHL Non-Hodgkin^ lymphoma 非霍奇金淋巴瘤
HL Hodgkin's lymphoma 霍奇金淋巴瘤
GZL Gray zone lymphoma 灰区淋巴瘤
AL Acute leukemia 急性白血病
ALL Acute lymphocytic leukemia 急性淋巴细胞白血病
AML Acute myeloid leukemia 急性髓系白血病
MM Multiple myeloma 多发性骨髓瘤
LCH Langerhans cell histiocytosis 朗格汉斯细胞组织细胞增生症
Cy Cyclophosphamide 环磷酰胺
VP-16 Etoposide 依托泊昔/足叶乙貳
G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor 粒细胞集落刺激因子
HSC Hematopoietic stem cell 造血干细胞
ABMT Autogenous bone marrow transplantation 自体骨髓移植
APBSCT/ Autologous peripheral blood stem cell自体外周血干细胞移植
auto-PBSCT transplantation  
TBI Total body irradiation 全身放疗
BU Busulfen 白消安
Ara-C Cytarabine 阿糖胞昔
VCR Vincristine 长春新碱
Mel Melphalan 马法兰
MNC Mononuclear cells 单个核细胞
OS Overall survival 总体生存率
PFS Progression free survival 无进展生存率
DFS Disease-free survival 无病生存率
RR Relapse rate 复发率
TRM Transplant related mortality 移植相关死亡率
GVHD Graft versus host disease 移植物抗宿主病
Allo-HSCT Allogeneic hematopoietic stem cell

transplantation

异基因造血干细胞移植
CFU-GM Granulocyte macrophage colony forming unit 粒■巨噬细胞集落形成单位
PBSC Peripheral blood stem cells 外周血干细胞
BM Bone marrow 骨髓
HLA Human leukocyte antigen 人类白细胞抗原
CIK Cytokine induced killer 细胞因子诱导的杀伤
IL-2 human interleukin-2 白细胞介素・2
VOD Veno-occlusive disease 静脉闭塞症
APBSC Autologous peripheral blood stem cells 自体外周血干细胞
CR Complete remission 完全缓解
VGPR Very good partial remission 非常好的部分缓解

 

PR Partial remission 部分缓解
NR No remission 未缓解
PD Progressive disease 疾病进展
GVL Graft versus leukemia 移植物抗白血病
GVT Graft versus tumor 移植物抗肿瘤
MSD HLA-matched sibling donor HLA匹配的同胞供体
ABMT Autogenous bone marrow transplantation 自体骨髓移植
APL Acute promyelocytic leukemia 急性早幼粒细胞白血病
DLBCL Diffuse large B cell lymphoma 弥漫大B细胞淋巴瘤
PTCL Peripheral T cell lymphoma 外周T细胞淋巴瘤
ALCL Anaplastic large cell lymphoma 间变性大T细胞淋巴瘤
T-LBL T-lymphoblastic lymphoma T淋巴细胞母细胞淋巴瘤

第一章前言

  1. 概述

自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, auto-HSCT) 是指在给患者进行大剂量化疗或(和)放疗清髓性预处理后,将事先保存的患者自身外 周血干细胞(peripheral blood stem cells, PBSC)或(和)骨髓(bone marrow, BM)回输 患者体内重建造血功能与免疫功能的过程。自体骨髓移植(autogenous bone mairow transplantation, ABMT)始于20世纪50年代,1958年3例白血病复发的患者在全身照 射后回输缓解期间采集储存的自体骨髓后1例患者获得缓解⑴。1985年首例成功进行了 自体外周血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation, APBSCT), 后自体造血干细胞移植病例报告数量明显增长,现已超过异基因造血干细胞移植

(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)自体造血干细胞移植 无供者来源限制、移植相关死亡率低、无移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD) ⑵,广泛应用于对化疗敏感的恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) >多发性骨髓瘤

(multiple myeloma, MM) >白血病、实体瘤以及自身免疫病等疾病的治疗。与单纯化 疗相比,大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗恶性血液病可以获得更高的治疗反应 率、更长的无病生存和总体生存率⑶。但自体造血干细胞移植缺乏移植物抗白血病(graft versus leukemia, GVL)或移植物抗肿瘤(graft versus tumor, GVT)效应,移植后原发 病复发率高,适用于预后良好组或中等组患者,以及部分无条件行异基因造血干细胞移 植的预后不良组患者。我科从20世纪80年代开始auto-HSCT治疗恶性血液病⑷,已在 急性白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤以及实体瘤、自身免疫病等疾病中广泛应用。

  1. 干细胞的动员

造血干细胞移植成功的前提是有效的干细胞的动员及采集,动员采集足够的CD34+ 细胞是auto-HSCT治疗的关键,大多国内外学者认为输注CD34+细胞数^2X106/kg是 行单次auto-HSCT较为安全的界值⑸6】。研究表明回输CD34+细胞数〉5.0X106/kg可实 现均匀的植入,并缩短中性粒细胞和血小板的造血重建时间"1,而更快的造血重建可以 改善移植相关并发症的发生率和死亡率。生理状态下干细胞主要存在于骨髓中,外周血 中的干细胞数量仅为骨髓中的0.1%〜1%,而CD34+细胞仅占外周血中单个核细胞

(mononuclearcells,MNC)的0.01%〜1%,有效的动员剂可刺激骨髓中的干细胞增殖并 释放至外周血,动员后的外周血CD34+细胞可增加数十倍。

动员大量干/祖细胞进入循环的方法包括造血生长因子、骨髓抑制性化疗以及化疗 与细胞因子联合使用。骨髓抑制性化疗是最早用于临床的动员方案,单用细胞因子有刺 激髓系白血病细胞增殖的危险且动员力量较弱。化疗联合细胞因子是理想的动员方案, 尤其是用于APBSCT时,细胞因子多在化疗后白细胞降至低谷时开始使用。化疗联合 G-CSF动员效率较高,还可以减少移植中肿瘤细胞的污染。化疗动员包括独立化疗和疾 病特异性化疗,独立化疗方案包括环磷酰胺(cyclophosphamide, Cy)为基础以及足叶 乙貳(VP-16)为基础的方案,Cy联合G-CSF是经典的动员方案®⑴,疾病特异性化疗 方案包括ESHAP (足叶乙貳+甲泼尼龙+阿糖胞昔+顺钳)、DHAP (地塞米松+阿糖胞昔 +顺钳)方案等[⑵o大剂量VP-16联合G-CSF动员自体外周血干细胞(autologous peripheral blood stem cells, APBSC)始于 1992 年 Gianni[13]等应用 2.0—2.4g/m2 的 VP-16 动员既往 未接受反复化疗的患者的APBSC,此后Copelan等冋将该方案(VP・16 2g/m2)应用于 接受过反复化疗的患者,但两项研究中部分患者均出现明显不良反应而不能耐受。1998 年Kanfer等卩】比较了 3种剂量(lbg/n?、1.8 g/m2 2.0 g/m2) VP・16联合G・CSF动 员APBSC的疗效,发现1.6g/m2 VP-16组动员效果理想且不良反应小,患者耐受良好。 石远凯等[⑹比较了 Cy联合G-CSF与VP-16联合G-CSF动员方案对APBSC的动员效 果,结果表明两种方案动员采集的MNC总量无差异,但VP-16组动员采集的MNC中 CD34+细胞比例高于Cy组,移植后两组患者重建造血的时间无显著差异,但临床中Cy 联合VP-16的化疗动员方案较少见。

新的动员制剂AMD3100 (Plerixafor)是基质细胞衍生因子(SDF-1 a )与其受体 CXCR4可逆结合的抑制齐U,可快速有效地动员造血干/祖细胞"I, Plerixafor联合G-CSF 动员外周血干细胞(peripheral blood stem cells, PBSC)效率明显高于单用G-CSFo 2008 年12月Plerixafor获美国FDA批准用于联合G-CSF动员非霍奇金淋巴瘤(nomHodgkiNs lymphoma,NHL)和MM患者的造血干细胞自骨髓进入外周血循环,以供采集并进行自 体造血干细胞移植[I*】。

  1. 干细胞采集

目前auto-HSCT干细胞来源主要包括APBSC与BM。通过血细胞分离机采集APBSC 较为简单、安全,可避免与骨髓采集相关的手术并发症,采用化疗动员APBSC,受肿瘤 细胞污染的机会减少。外周血干细胞移植后造血及免疫重建较骨髓移植快[⑼,且外周血 干细胞移植时回输的大量T细胞、单核细胞和NK细胞有一定的移植后抗残留病效应。 因此APBSC优于骨髓,是目前auto-HSCT应用较多的一种方法。

回输足量的CD34+细胞至患者体内是auto-HSCT成功的关键,回输的CD34+细胞 数量影响粒细胞及血小板的造血重建时间。采集到的CD34+细胞数大于2X106/kg被认 为采集成功㈤】。经动员后APBSC的采集时机可通过外周血CD34+细胞数来确定,研究 证实CD34+细胞数〉(0.015〜0.05) X 109/L时采集效果良好,用1・2个白细胞单采程 序可获得CD34+细胞数达到5.0X106/kg[21^2]o当CD34+细胞数〉0.02X109/L时第二天 采集成功率94%,但当CD34+细胞数V0.005X 109/L时采集产量很差,CD34+细胞数〉 0.01X109/L时需多次采集。外周血白细胞总数及外周血中出现一定量的幼稚细胞与采集 效果高度相关[⑼,徐黎等[24]也研究发现当外周血白细胞总数>10X109/L、MNO1.0X 109/L,同时出现一定数量的中晚幼粒细胞时,检测患者外周血CD34+细胞数均达到>10 个/UL,此时开始采集,均能获得良好的采集率,说明以外周血细胞分类对采集时机进 行评估较为简单、高效。

成功的干细胞动员及采集建立在对恶性血液病整体治疗的基础上,在诱导化疗后提 前规划干细胞动员采集。除动员方案外,APBSC动员采集还可能受其他因素影响,包 括疾病诊断、年龄、疾病类型及分期、既往化疗用药及疗程、既往放疗情况,甚至血细 胞分离机的选择、采集程序的差异等巧旳。陈富臻等【27]研究发现采集前化疗疗程数和疾 病状态与造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)采集成功率存在显著相关性,采集 前疾病状态为未缓解(no remission, NR)的患者,其采集成功率明显低于完全缓解 (complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)的患者,采集前化疗疗程 数V5个的患者HSC采集成功率较高。

  1. 预处理方案

自体造血干细胞移植治疗恶性血液病主要依赖于预处理的肿瘤清除作用,预处理是 在造血干细胞回输之前对患者进行大剂量化疗和(或)放疗以及免疫抑制治疗,从而最 大可能地降低患者体内肿瘤细胞负荷,为造血干细胞回输做准备。理想的预处理方案需 最大程度的清除患者体内残留的肿瘤细胞,同时减少预处理相关毒性,合理的预处理方 案是影响自体造血干细胞移植的成功及延长患者生存期、减少移植后复发的的关键,其 强度不低于异基因干细胞移植的预处理方案%],但目前尚无自体造血干细胞移植的标准 预处理方案。

自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的预处理方案主要有含TBI的放化疗联合方 案、不含TBI的单纯化疗方案以及放射免疫疗法方案等三大类[29】。含TBI的方案常联 合其他化疗药物,如Cy、白消安(Bu)、美法仑(Mel)、VP・16、阿糖胞<(Ara-C)等 ㈤],但含TBI的预处理方案可能增加患第二肿瘤和间质性肺炎的风险,并可能与患者移 植后闭经、精子活性减低有关,对于移植前已行放疗或移植后考虑局部根治性放疗的伴 大包块的患者不宜作为首选。不含TBI的单纯化疗方案包括以卡莫司汀(BCNU)为基 础的预处理方案和以白消安(Bu)为基础的预处理方案,如BEAC、BEAM、BCV、Bu/Cy 等传统预处理方案。近年来研究在传统的预处理方案的基础上进行改良,如加入苯达莫 司汀、吉西他滨、克拉屈滨、西达本胺等新药或联合清肿瘤化疗方案,进一步增强清除 肿瘤细胞的作用,预防移植后复发。

多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植的经典预处理方案是大剂量马法兰 (melphalan, Mel) 200mg/m231, Lee几卩习等研究表明马法兰200mg/m2预处理联合auto- HSCT治疗MM患者的OS率达93%,CR率45%,2年无事件生存率(Eventfree survival, EFS)43%。马法兰140mg/m2单用或联合其他药物也是常见的多发性骨髓瘤自体造血干 细胞移植预处理方案,Lahuerta JJ等卩习比较了马法兰200mg/m2>马法兰MOmg/m'+TBI、 马法兰140mg/m2+Bu作为预处理方案的疗效及安全性,结果表明CR率分别为45%、 31%和51%(P=0.007),马法兰140mg/m2+Bu组疗效优于其余两组,但在OS和EFS ± 3种预处理方案均无显著性差别。白消安(Bu)是一种对骨髓造血干细胞起到杀灭作用 的烷化剂,Bu联合化疗是经典的清髓性预处理方案,国内外多项研究以白消安、Cy联 合VP-16 (BCV)方案作为MM患者自体造血干细胞移植预处理方案,与大剂量马法兰 预处理方案相比在造血重建速度、无进展生存期、总生存期、移植相关死亡上无显著性 差异[34-37] o蛋白酶体抑制剂硼替佐米的应用使近年来MM患者的疗效进一步提高,硼 替佐米在MM自体造血干细胞移植预处理中的作用也得到证实,IFM (Intergroupe Francophone duMyelome) 一项二期试验采用硼替佐米联合大剂量马法兰作为MM患者 自体造血干细胞移植预处理方案,结果表明移植后非常好的部分缓解(very good partial remission, VGPR)以上的缓解率达70%,其中32%为完全缓解,与大剂量马法兰移植 预处理方案相比有效率明显提高,且未增加移植相关死亡及血液学毒性與1。

  1. 移植后巩固、维持治疗

自体造血干细胞移植后复发率高,因自体造血干细胞移植并无移植物抗肿瘤效应, 且大剂量放化疗预处理并不能使患者体内的残余肿瘤细胞完全清除卩940],因此移植后合 理的巩固维持治疗非常重要。已有文献报道自体干细胞移植后淋巴细胞输注、树突状细 胞■细胞因子诱导的杀伤细胞治疗、小剂量维持化疗、序贯生物治疗等方法可使复发率降 低〔4屮。

细胞因子诱导的杀伤(cytokine induced killer, CIK)细胞治疗是目前抗肿瘤过继细 胞免疫治疗的有效手段之一⑷】,但因受到培养条件及技术影响,CIK细胞治疗临床上难 以广泛开展。IL・2是由激活的T细胞分泌的调节机体免疫系统的最重要的淋巴因子,对 免疫效应细胞具有广泛的调节作用,在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用MS。IL・2过继 免疫治疗简单实用,可以直接定位到局部肿瘤附近,并起到抗肿瘤作用。Nagler等对 APBSCT治疗后的淋巴瘤患者应用IL-2的过继免疫治疗,与单纯APBSCT治疗的患者 进行历史对照比较,结果表明APBSCT治疗后应用IL-2的患者中89%存活,其中64% 的患者获得无病生存,单纯APBSCT治疗的患者中66%存活,其中46%的患者获得无 病生存(PV0.05),表明APBSCT后行IL-2免疫治疗能增加淋巴瘤患者的长期生存率。

双次auto-HSCT可通过两次致死剂量的预处理,最大程度的减少患者体内肿瘤细 胞,加强体内净化作用,有效减少恶性血液病的移植后复发率,增加长期无病生存率郎1。 刘耀等[49]在一项多中心前瞻性研究中将i8i例新诊断的成人T细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-cell lymphoblastic lymphoma, T・LBL)患者分为单纯化疗组、单次 auto-HSCT 组、 双次auto-HSCT组,结果表明双次auto-HSCT组的3年进展/复发率显著低于单次auto- HSCT 组和化疗组(26.5%、53.1%和54.8%),双次auto-HSCT组的3年PFS和OS率 (73.5%、76.3%)明显高于单次 auto-HSCT 组(46.9%、5&3%)和化疗组(45.1%、 57.1%) o

  1. 移植预后影响因素

自体造血干细胞移植后患者预后情况与多项因素有关,患者年龄、原发疾病预后不 良因素、移植前缓解状态以及移植前巩固化疗疗效、HBV感染、干细胞移植数量及预处 理方案、移植后的巩固维持治疗等是影响移植后患者预后的主要因素[50-52]o

移植后血常规、骨髓形态以及微小残留检查以及其他尚在研究中的指标的监测可评 估移植后疾病状态。Batorov E V等卩习在研究中调查了行自体造血干细胞移植治疗的79 例霍奇金淋巴瘤患者外周血循环T细胞、自然杀伤(NK)细胞和B细胞等淋巴细胞亚 群的恢复与早期复发之间的可能关系,结果表明移植当天CD3+T细胞计数升高与HL 移植后早期复发/进展有关。

  1. 移植后远期并发症

随着移植技术不断改进,移植后长期生存率亦不断提高,患者的生存质量越来越显 得重要,移植后远期并发症成为人们重视的主要问题。远期并发症是造血干细胞移植3 个月后发生的并发症,主要危险因素包括预处理方案、感染、移植前的治疗、移植前的 合并症、慢性移植物抗宿主病及其治疗等。Auto・HSCT后远期并发症较allo-HSCT少见, 但仍包括远期肺部、心脏及肾脏并发症,以及白内障、性腺机能减退、甲状腺机能低下、 移植后淋巴增殖性疾病及其他第二肿瘤的发生等*56]。因此,Auto-HSCT后应定期监测 各脏器功能,对于有远期并发症危险因素的患者应早期诊断及治疗。

第二章材料与方法

2.1研究对象

选择1983年1月〜2019年12月因恶性血液病在中国人民解放军联勤保障部队第 九四O医院行自体造血干细胞移植治疗的恶性血液病患者215例,自体造血干细胞为主 混合HLA半相合异基因骨髓移植(即混合移植)治疗的67例恶性血液病患者不纳入本 研究。患者诊断及疗效判定参照张之南血液病诊断及疗效标准。所有患者移植前均签署 知情同意书,并报医院伦理委员会批准。随访开始时间为自体造血干细胞回输后,即自 体造血干细胞移植第0d,研究截止时间为患者死亡、失访或者2019年12月。

2.2自体造血干细胞的动员与采集

自体外周血干细胞(APBSC)动员采用化疗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)方 案,具体为:环磷酰胺(Cy) 1.5〜2.0g/m2+足叶乙貳(VP・16) 300mg/m2,化疗结束后 第5d开始重组人粒细胞集落剌激因子(G-CSF)5 u g • kg1 • d-1皮下注射,连续注射5〜 6do

监测外周血白细胞>1.0X10叽时,用Baxter公司CS-3000机分离,连续分离2〜 3次,每次采集循环血量8000〜12000mL采集后程序降温并・196 °C液氮保存,保存时 间为5〜7d。APBSC采集过程中如出现口周麻木、恶心、呕吐、手足抽搐等与输注大量 枸椽酸盐所致的低钙反应有关的症状,给予口服或静脉钙剂预防和缓解症状。ABMT者 在连续硬膜外腔麻醉下采骨髓液1000〜1200 mb对IV期恶性淋巴瘤及全部白血病患者 干细胞采用高热及液体培养加IL・2混合净化法。

2.3预处理方案

  • 恶性淋巴瘤及急性白血病、髓外浆细胞瘤预处理方案

以移植当天为第0d。恶性淋巴瘤及急性白血病、髓外浆细胞瘤患者采用全身照射 (TBI) +VEM/IAC方案预处理(具体见表2・1),全身照射时进行肺部屏蔽,部分育龄 期患者进行睾丸/卵巢屏蔽。部分T细胞淋巴瘤患者或不适合TBI的患者d-4联合应用 司莫司汀(Me-CCNu)l 5 Omg/m2

表2-1 TBI+VEM/IAC预处理方案
药物 剂量 时间
TBI 总剂量为 6.0-7.0 Gy,剂量率 8.0-9.5 cGy/min d-5
长春新碱(V) 1.4 mg/m2/d d-5
足叶乙貳(E) 200 mg/m2/d d-5
米托蔥醍(M)/ 6mg/m2/d d・5〜-3
去甲氧柔红霉素 12mg/m2/d d・5〜・3
(I)    
阿糖胞昔(A) 500-750mg/m2/d d・4〜・3
环磷酰胺(C) 60mg/kg/d d-2
休息   d-1

多发性骨髓瘤及孤立性浆细胞瘤预处理方案

多发性骨髓瘤患者中10例采用BVC方案、5例采用硼替佐米(P) +BVC方案、5 例采用硼替佐米(P) +马法兰方案、7例采用马法兰单药预处理(具体见表2・2)。1例 孤立性浆细胞瘤采用BVC方案预处理(具体见表2-2) o

表2・2多发性骨髓瘤及孤立性浆细胞瘤患者预处理方案

预处理方案 药物 用法
BVC 白舒非 0.8mg/kg l/6h d・8~・6
  VP-16 1 Omg/kg d-5~・4
  环磷酰胺 60mg/kg d・3〜・2
  休息 d-1休息  
BVC+P 白舒非 0.8mg/kg l/6h d・8〜・6
  VP-16 0.8mg/kg l/6h d・8〜・6
  环磷酰胺 6 Omg/kg d・3〜・2
  硼替佐米 1.3mg/m2 d-8 > -5 > -1、+2
  休息 d-1休息  
P+M 硼替佐米 1.3mg/m2 d-4> -1、+3、+6
  马法兰 200mg/m2 d・4〜-3
  休息 d・2~・l休息  
马法兰 马法兰 200mg/m2 d・6〜・3
  休息 d・2〜・1休息  

2.4造血干细胞回输

  • ABMT 回输单个核细胞数(MNC)为 23 (0.24〜3.82) X 108/kg, CFU-GM 数 5.34 (0.4〜17.92) X 104/kgo
  • APBSCT 回输单个核细胞数(MNC)为 10 (0.89〜12.78) X 108/kg, CD34 细胞数为6.00 (0.67〜60.58) X 106/kgo有30例患者因仪器故障等原因未能检测CD34+ 细胞数。

2.5并发症的预防及支持治疗

  • 感染的预防

所有移植患者预处理前均需进行眼、鼻、口腔、耳、肛周清洁护理清除感染灶,经 1:3000氯己定药浴后入住无菌层流病。18岁以上患者常规口服诺氟沙星联合盐酸小漿 碱进行肠道消毒,小于18岁的患者口服盐酸小槃碱进行肠道消毒。复方新诺明预防卡 氏肺囊虫病,应用广谱抗生素预防细菌感染,氟康卩坐预防真菌感染,更昔洛韦预防病毒 感染。

  • 出血性膀胱炎的预防

环磷酰胺输注过程中常规给予美司那预防出血性膀胱炎,并常规水化、碱化尿液治 疗。

  • 肝静脉闭塞症的预防

肝静脉闭塞症(veno-occlusive disease, VOD)的预防应用复方丹参、前列腺素E、 潘生丁及安体舒通等药物。

  • 支持治疗

当中性粒细胞<0.5X109/L时使用粒细胞集落剌激因子(G・CSF) 150ug皮下注射 l/12h剌激造血,血小板<20X10叽时输注单采血小板支持治疗,血红蛋白<70g/L时 输注悬浮红细胞支持治疗。

2.6移植后维持治疗

  • 霍奇金淋巴瘤(Hodgkinfs lymphoma, HL)及B细胞性NHL患者移植后在造 血恢复后,应用重组人白细胞介素・2 (rhIL-2 ) 100WU/d治疗,10d为1个疗程,每月 接受1个疗程,共6个疗程。
  • T细胞性NHL患者移植后在造血恢复后,应用重组人干扰素.ci 300wu/2d皮 下注射治疗,连续注射3个月后停药1个月,循环治疗共24个月。
  • 急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)患者移植后在造血恢 复后间断化疗维持治疗至确诊后3年,Ph+ ALL患者移植后在造血恢复后继续靶向治 疗,急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者移植后根据病情巩固化疗。
  • MM患者移植后在造血恢复后口服沙利度胺100mg/d长期维持治疗,部分患 者移植后造血恢复后间断硼替佐米维持治疗。

2.7主要观察指标

对所有病例进行门诊或住院复查、电话等方式进行随访,临床随访时间为移植后至 复发、死亡、失访患者的最后临床接触时间、截止至2019年12月30日。评价指标包 括:①造血重建时间:中性粒细胞植入时间:移植后连续3d中性粒细胞计数〉0.5 X109/ L的dl;血小板植入时间:连续7d不输血小板,血小板计数持续〉20X 109/L的dl。 ②移植后疗效:总体生存率(overall survival, OS):研究期间从患者自体造血干细胞回 输开始到患者疾病死亡或失访;无进展生存率(progression free survival, PFS):研究期 间从患者自体造血干细胞回输开始到患者疾病复发、进展(progressive disease, PD)、 死亡、或失访;复发率(recurrence rate, RR)O③移植的不良反应。

2.8统计学分析

统计学处理采用SPSS 25.0统计软件,多分类数据采用非参数检验;患者的OS、 PFS采用Kaplan-Meier方法计算,并绘制生存曲线,对影响OS及PFS的单因素分析采 用Kaplan-Meier方法中的Log rank检验,多因素分析采用Cox比例风险回归模型。 P<0.05时认为差异具有统计学意义。

第三章结果

3.0基本情况

215例患者中1997年以前为自体骨髓移植(ABMT) 33例,1997年后为自体外周 血干细胞移植(APBSCT) 182例。男148例,女67例,移植中位年龄为34 (11〜61) 岁,恶性血液病确诊至移植的中位时间为8 (2〜156)个月。215例患者中恶性淋巴瘤 (ML) 169 例[NHL119 例,HL47 例,灰区淋巴瘤(gray zone lymphoma, GZL ) 3 例],

MM 27例,浆细胞瘤2例(髓外浆细胞瘤1例、孤立性浆细胞瘤1例),NHL并髓外 浆细胞瘤 1 例,ALL 10 例(Ph+ 1 例),AML 5 例[M2 1 例、M3 1 例(PML/RARa 阴 性)、M5 2例、粒细胞肉瘤1例],朗格罕斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH) 1 例。移植前病情 139 例 CR, 57 例 PR, 19 例 NR、PD 或复发。

表3・1 215例恶性血液病患者一般临床资料

特征 例数(个) 所占百分比(%)

性别    
148 6&84
67 31.16
年龄(岁)    
<40 139 64.65
240 76 35.35
诊断    
ML 169 7&60
MM 27 12.56
AL 15 7.98
其他 4 1.86
移植前病程    
<12 159 73.95
212 56 26.05
移植前状态    
CR 139 64.65
PR 57 26.51
NR、PD、复发 19 8.84

3.1造血重建

除1例患者移植当天回输自体干细胞后发生急性肺水肿死亡、1例移植后+9天因真 菌败血症死亡外,其余213例患者均获得造血重建,移植后中性粒细胞降至0.5X109/L 以下的中位时间为+5 (0〜+17) d,中性粒细胞(>0.5X109/L)造血重建的中位时间为 +12 (+8〜+33) d,血小板(>20X109/L)造血重建的中位时间为+13 (+0〜+73) do

ABMT与APBSCT患者中性粒细胞(>0.5X 10叽)造血重建中位时间分别为+15 (+9〜+30) d、+12(+8〜+33)d,差异有统计学意义(PV0.001),血小板(>20X 109/L) 造血重建中位时间分别为+18(0〜+73)d、+13(+8〜+60)d,差异有统计学意义(P=0.001), ABMT造血恢复慢于APBSCTo

3.2移植相关并发症

3.2.1感染

53.49% (111/215)的患者在移植后出现不同程度发热等感染症状,其中11例为两 个病灶及以上感染,其余为单纯呼吸道或肠道等感染。其中21例明确病原学培养,10 例患者明确为脓毒血症(大肠杆菌6例,绿脓杆菌1例,不动杆菌1例,肠球菌1例, 真菌血症1例),其中1例脓毒血症合并丹毒及肛周感染;1例导管相关感染;1例重 症H1N1感染;1例肠伤寒;4例带状疱疹。其中除5例因脓毒血症、感染性休克死亡 外,其余患者经积极抗感染治疗均好转。

1例移植后1.5月患急性戊型病毒性肝炎、肝衰竭,经治疗后好转。

1例ALL患者在移植后14月病情缓解期患脊柱结核并椎旁脓肿形成,经抗结核及 手术治疗后好转。

3.2.2其他早期并发症

60%患者移植后1周内出现轻至中度口腔黏膜炎;3例发生肝VOD,经处理好转; 4例出现出血性膀胱炎,经碱化、水化尿液治疗后好转;1例患者移植当天回输APBSC 后发生严重急性肺水肿并死亡;1例发生间质性肺炎并死亡;1例发生植入综合征,经 激素治疗后好转;1例发生麻痹性肠梗阻并死亡;3例发生消化道出血,经治疗均好转; 5例患者发生放射性腮腺炎和/或肠炎。

3.2.3远期并发症

(1) 性腺及甲状腺机能减退

男性患者中8例(5.41%)移植后精液检查异常(6例无精,1例精子畸形,1例弱 精)。女性患者中10例移植前停经,余57名女性患者中16例(28.07%)移植后出现 闭经。215例患者中6例(2.79%)移植后发生甲状腺机能减退。

(2) 继发第二肿瘤

5例患者移植后出现第二肿瘤,其中1例非霍奇金淋巴瘤MALT淋巴瘤(甲状腺) 患者于移植后7年患贲门癌,手术治疗后病情平稳;1例非霍奇金淋巴瘤 外周T细胞 型患者于移植后17月患急性非淋巴细胞白血病M5,经治疗后骨髓缓解,但最终因AL 复发死亡;1例非霍奇金淋巴瘤MALT淋巴瘤(牙龈、上颌骨)患者于移植后2月患急 性非淋巴细胞白血病,予以化疗但骨髓重度抑制,因脓毒血症、脑出血死亡;1例霍奇 金淋巴瘤结节硬化型患者于移植后3年继发骨髓增生异常综合征(MDS),后淋巴瘤 复发死亡;1例NHL移植后19年患纵隔肿瘤。

(3)其他

1例患者移植后1年患隐源性肝硬化并最终因肝衰竭死亡。1例患者移植后5月患 骨髓坏死并骨髓衰竭死亡。

3.3随访

至随访截止,215例患者中位随访时间为39 (0〜426)个月,死亡47例,其中复 发死亡患者32例,8例患者移植并发症死亡(未复发),移植相关死亡率(TRM)为 3.72% (8/215) , 2例患者因第二肿瘤死亡,1例因隐源性肝硬化死亡,1例骨髓坏死死 亡,3例患者意外死亡。58例患者复发或进展,累积复发率为26.98% (58/215)。

215例患者移植后3年、5年OS分别为79.9%、74.9% (图3-1) , 3年、5年PFS 分别为 66.9%、63.2% (图 3・1)。

移植前病情 139 例 CR, 57 例 PR, 19 例 NR、进展(progressive disease, PD)或复 发,移植后1月评估病情186例CR, 20例PR, 1例NR, 3例PD, 5例患者移植后1 月内因移植并发症死亡无法评估。移植前76例PR、NR、PD或复发的患者中51例在 移植后达CR,有效缓解率67.11%o

(a) (b)

图3-1 215例恶性血液病患者自体造血干细胞移植后生存曲线

a:总生存曲线;b:无进展生存曲线

3.3.1恶性淋巴瘤患者生存分析

169例恶性淋巴瘤(ML)患者中NHL 119例,HL47例,灰区淋巴瘤3例。119例 NHL 患者中 35 例为弥漫大 B 细胞淋巴瘤(difftise large B cell lymphoma, DLBCL) , 27 例为鼻型NK/T细胞淋巴瘤,13例外周T细胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphoma, PTCL), 9 例为间变性大 T 细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL) , 3 例 Burkitt 淋 巴瘤,2例T淋巴细胞母细胞型淋巴瘤(TJymphoblastic lymphoma, T-LBL) , 5例黏 膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤),1例结内边缘带淋巴瘤,3例滤 泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL),早期移植的患者中4例组织细胞型淋巴瘤,14例 弥漫性B细胞淋巴瘤,3例小淋巴细胞性淋巴瘤。

169例ML患者移植前113例CR、41例PR、7例NR、8例复发或进展,移植后1 月复查154例CR、8例PR、1例NR、3例进展,3例移植后1月内因移植并发症死亡, 56例移植前未达CR的患者移植后43例达CR。随访死亡35例,6例移植相关死亡, 24例移植后复发死亡,2例继发第二肿瘤(急性非淋巴细胞白血病)死亡,1例骨髓坏 死死亡,1例肝硬化死亡,1例意外死亡。44例复发,复发率为26.19% (44/169)。2例 患者复发后行二次auto-HSCTo 3年及5年OS分别为81.0%、76.3% (图3-2) , 3年及 5 年 PFS 分别为 69.1%、65.8% (图 3・2)

3.3.2多发性骨髓瘤患者生存分析

27例MM患者移植前8例CR、11例VGPR、5例PR、2例NR、1例复发进展(挽 救治疗),移植后1月复查15例CR、5例VGPR、7例PR, 19例移植前未达CR的患
者移植后7例达CR。随访死亡3例,无移植相关死亡,3例移植后复发死亡。7例复 发,复发率为25.93% (7/27)。3年及5年OS均为73.2% (图3-2) , 3年及5年PFS 分别为56.2%、42.5% (图3-2),无进展生存期中位数为40个月。

3.3.3急性白血病患者生存分析

15例AL患者移植前均为CR,随访死亡7例,其中3例移植相关死亡,3例移植 后复发并死亡,1例意外死亡。复发率为20.00% (3/15) o 3年及5年OS均为50.8% (图3・2) , 3年及5年PFS均为53.3% (图3・2)。

.0 100.0 200.0 300.0 400.0 500.0
0.0移植后生存时间C月)

(b)

AL:急性白血病

图3・2不同诊断患者自体造血干细胞移植后生存曲线

a:总生存曲线;b:无进展生存曲线

3.3.4其他

1例朗格汉斯组织细胞增生症患者移植后随访40个月持续缓解中。1例孤立性浆 细胞瘤患者移植后随访19月持续缓解。1例髓外浆细胞瘤患者移植后25月复发,经再 次放化疗治疗有效,但治疗期间病情再次复发,移植后5年进展为MM并最终死亡。1 例非霍奇金淋巴瘤合并髓外浆细胞瘤患者移植后9月浆细胞瘤复发,予以硼替佐米治疗 有效,但期间病情反复复发、进展,移植后5年死亡。

3.4影响患者移植后OSPFS的单因素分析

采用Kaplan-Meier法中Log-rank检验对患者性别、年龄、诊断、移植前病程、移植 前状态、干细胞来源、回输的MNC数的OS及PFS进行单因素分析。结果显示干细胞 来源影响患者3年OS及PFS,差异有统计学意义(PV0.05)(见表3・2),诊断影响 患者3年OS, (PV0.05)(见表3・2),移植前状态影响患者3年PFS (PV0.05)(见
表3-2),而患者的性别、年龄及移植前病程不影响预后(见表3-2) o

表3-2 215例恶性血液病患者自体造血干细胞移植预后影响因素的单因素分析

影响因素 例数(个)- 3年OS

率(%)

P值 3 年 PFS
率(%) P值
性别          
148 82.8 0.599 66.7 0.860
67 73.6   67.4  
年龄(岁)          
<40 139 77.4 0.289 66.4 0.688
240 76 82.0   67.4  
诊断          
AL 15 50.8 0.013 53.3 0.397
ML 169 81.0   69.1  
MM 27 73.2   56.6  
其他 4        
移植前病程          
(月)          
<12 159 78.0 0.655 67.2 0.784
212 56 79.1   65.9  
移植前状态          
CR 139 79.2 0.255 70.5 0.010
PR 57 77.8   64.2  
NR、PD、复发 19 59.2   29.3  
干细胞来源          
BM 33 58.6 0.013 51.5 0.039
PBSC 182 83.9   69.6  
MNC回输数量          
<4X108/kg 119 74.9 0.059 63.3 0.086
^4X108/kg 96 84.0   71.1  

3.5影响患者移植后OSPFS的多因素分析

将单因素分析结果中P<0.1的因素纳入Cox回归模型,多因素分析结果显示急性 白血病是影响患者OS的独立预后危险因素,相对风险(RRs)是4.397 (95%CI, 1.716- 11.268),有统计学意义(PV0.05)(见表3-3),而移植前病情未缓解、复发、进展是 影响患者PFS的独立预后危险因素,相对风险(RRs)是2.718 (95% CI, 1.283-5.754), 有统计学意义(PV0.05)(见表3・3) o

表3・3 215例恶性血液病患者自体造血干细胞移植预后影响因素的多因素分析
影响因素 OS PFS
OR (95% CI) P值 OR (95% CI) P值
诊断        
ML   0.013   0.284
AL 4.397(1.716-11.268) 0.002 2.291(0.967-5.429) 0.060
MM 0.738(0.200-2.730) 0.649 1.071(0.429-2.671) 0.883
移植前状态        
CR   0.471   0.031
PR 1.188(0.555-2.543) 0.658 1.141 (0.617-2.111) 0.674
NR、PD、复发 1.861(0.688-5.037) 0.221 2.718(1.283-5.754) 0.009
干细胞来源 1.688(0.780-3.652) 0.755 1.568(0.814-3.020) 0.178
MNC回输数量 1.707 (0.818-3.562) 0.154 1.360(0.776-2.384) 0.283

第四章讨论

自体造血干细胞移植目前已成为多种恶性血液病的有效治疗手段,近年来随着移植 技术的发展、抗生素及血制品等支持治疗的完善,自体造血干细胞移植的安全性再次显 著提高,加之移植相关死亡率低、远期并发症少、总体费用低、移植技术成熟、基层医 院便于实施等优点,在目前的造血干细胞移植类型中占第1位。然而移植失败、移植后 复发仍是自体造血干细胞移植治疗的主要风险,目前许多临床研究对自体造血干细胞移 植治疗恶性血液病的疗效及相关的预后因素进彳丁了探讨,为提高恶性血液病患者的治疗 疗效提供了临床依据。

本研究随访并回顾分析了 215例自体造血干细胞移植的恶性血液病患者,分析其疗 效及预后影响因素,结果显示自体造血干细胞移植治疗恶性血液病后3年、5年OS分 别为79.9%、74.9%, 3年、5年PFS分别为66.9%、63.2%,累计复发率26.98%,移植 相关死亡率3.72%,移植前76例未达CR的患者中51例在移植后达CR,有效率67.11%, 自体造血干细胞移植在恶性血液病的治疗中安全有效。

目前除急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocytic leukemia, APL)及儿童低危ALL 可通过化疗达到治愈外,其余类型急性白血病均需探讨进一步治愈的方法。Allo-HSCT 仍是急性白血病最有效的治疗方法,研究表明与auto-HSCT相比,allo-HSCT可改善高 危AML患者的疗效,而对低危和中危患者并未显示出优势"58]。Auto-HSCT现被广泛 应于无HLA相合供者的急性白血病患者,针对AML/CR1患者,auto-HSCT是值得考 虑的选择,NCCN指南已将auto-HSCT作为细胞遗传学中危及低危组急性髓系白血病 患者的治疗推荐之一(循症医学2B类证据)oMizutani等网回顾性地比较了 APBSCT、 allo-BMT> allo-PBSCT 治疗成人 AML/CR 的疗效,结果表明 auto-PBSCT 与 allo-BMT> allo-PBSCT 的 DFS 无显著差异(分别为 60%、59%、51%) , OS 分别为 65%、62%、 55%, auto-PBSCT与allo-HSCT的5年累计复发复发率分别为33%、26%,这些结果 表明在没有HLA相合供者的情况下,对于细胞遗传学正常的AML/CR1患者,auto- PBSCT 可作为缓解后治疗的可行替代方案。但对于成人高危ALL缓解后的最佳治疗方 案尚未达成共识,多项研究并未发现auto-HSCT与化疗相比存在优势,GET-LALA研 究组组织的前瞻性、随机、对照多中心临床试验颐]中,将成人ALL患者CR1后随机分 为化疗组与auto-SCT,化疗组与auto-SCT组10年OS分别为22%、30% (差异无统 计学意义),10年DFS分别为19%、28% (差异无统计学意义),但化疗组10年累积 复发率高于auto-SCT组(78%比66%,差异有统计学意义),两组10年累积死亡率为 3%与7% (差异无统计学意义),说明第一次CR的成人ALL患者接受auto-SCT治疗 效果与化疗相比没有明显优势,除了累积复发率有所降低外,OS和DFS没有明显升高。 PETHEMAALL-93前瞻性随机对照试验⑹]中,比较了 allo-HSCT> auto-HSCT及化疗三 种方法在成人高危ALL诱导缓解后治疗的疗效,结果表明allo-HSCT及非allo-HSCT组 (包括 auto-HSCT> 化疗组)DFS (39%、33% )及0 S (44%、35%)均无显著差异,auto- HSCT 组与化疗组间DFS(40%、51%)与OS(43%、52%)亦无显著差别。本研究中auto・ HSCT治疗急性白血病患者15例,包括ALL 10例,AML 5例,3年及5年OS均为 50.8%, 3年及5年PFS均为53.3%,累积复发率为20.00%,与国内的同类型研究结果 炉]相似,说明自体造血干细胞移植是无HLA相合供者的急性白血病患者缓解后巩固治 疗的一个有效手段。本研究中多因素分析表明急性白血病是影响自体造血干细胞移植后 OS的独立预后因素,其OS较恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤差,但因血液系统肿瘤发病机 制、临床表现等疾病本质的区别,淋巴瘤及多发性骨髓瘤相对于急性白血病本身预后较 好。

目前NCCN指南已将auto-HSCT作为年龄V65岁MM患者的缓解后一线治疗方 案。但近年来新药治疗MM疗效显著,auto-HSCT做为MM巩固治疗的价值成为血液 学专家一直探讨的问题。Palumbo等心]研究比较了大剂量马法兰+auto-HSCT巩固与马 法兰+泼尼松+来那度胺(MPR)巩固治疗65岁以下MM的疗效差异,结果表明大剂量 马法兰加auto-HSCT的无进展生存期和总生存期均显著长于MPR组,无进展生存期中 位数分别为43.0个月、22.4个月(有统计学差异),4年OS分别为81.6%和65.3% (有统计学差异)Child等阴研究发现APBSCT不仅CR率明显高于化疗患者,且中 位PFS明显延长,中位OS较化疗组延长近1年,表明AHSCT为65岁以下MM患者 有效的一线治疗方案。本研究中MM患者移植后3年及5年OS均为73.2%, 3年及5 年PFS分别为56.2%、42.5%,无进展生存期中位数为40个月,累积复发率为25.93%, 与近年国内研究报道一致@1。

恶性淋巴瘤相对于急性白血病及多发性骨髓瘤预后较好,一线治疗采用以CHOP为 主的化疗方案的完全缓解率达50%〜70%,但仅30%的患者可获得长期无病生存,其余 患者仍因复发或疾病进展而死亡,尤其是高度侵袭性淋巴瘤。近年来随着单克隆抗体、 小分子靶向药物和免疫治疗等新疗法的应用,恶性淋巴瘤患者的近期疗效和长期生存已 显著提高,但造血干细胞移植仍然是目前恶性淋巴瘤的主要治疗手段,特别是针对难治 性、复发性以及高度恶性淋巴瘤。恶性淋巴瘤异质性明显,不同病理类型和分期的淋巴 瘤治疗强度及预后上都有很大差别,自体造血干细胞移植主要可用于对化疗敏感、年龄 相对较轻且体能状态较好的具有不良预后因素的NHL的一线诱导化疗后的巩固治疗以 及一线治疗失败后挽救治疗敏感患者的巩固治疗,以及复发或难治患者的挽救性巩固治 疗,自体造血干细胞移植也是对解救治疗有效(完全缓解或部分缓解)的各种侵袭性淋 巴瘤和部分惰性淋巴瘤的优先选择㈣,但对于伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等极高 度恶性的淋巴瘤,以及多次复发、原发耐药和auto-HSCT后复发的恶性淋巴瘤,17p缺 失或TP53基因异常突变、氟达拉滨或联合免疫化疗治疗失败的慢性淋巴细胞白血病, 或者是骨髓己经受到浸润的淋巴瘤患者,自体造血干细胞移植后复发率高,因此首选异 基因造血干细胞移植治疗。胡凯等回顾性分析自体外周血造血干细胞移植治疗72例 恶性淋巴瘤患者,结果显示auto-PBSCT治疗恶性淋巴瘤的3年、5年OS分别为(81.4 ±4.9) %、(77.6±5.3) %,移植前治疗达到CR的患者疗效显著优于未达CR患者。

本研究中auto-HSCT治疗恶性淋巴瘤患者169例,包括NHL119例,HL47例,灰区淋 巴瘤3例,移植后3年及5年OS分别为81.0%、76.3%, 3年及5年PFS分别为69.1%、 65.8%,累积复发率为26.19%, 56例移植前未达CR的患者移植后43例达CR,说明 auto-HSCT治疗恶性淋巴瘤安全、有效,对于化疗疗效差或复发难治者可行auto・HSCT 挽救性治疗。

动员采集足够高质量的自体造血干细胞是移植成功的关键环节之一。化疗联合G- CSF是APBSC经典的动员方案,其中环磷酰胺(Cy)及VP-16是目前临床较常应用的 化疗动员药物,但临床中Cy联合VP-16的化疗动员方案较少见。本研究中应用Cyl.5- 2.0g/m\ VP-16 300mg/m2 联合 G-CSF 动员 APBSC,回输 MNC 数为 4.15(0.98〜12.78) X108/kg, CD34+细胞数为6.25(0.78〜60.58)Xl()6/kg,动员效果理想,不良反应少,耐 受性良好,所有患者均获得造血重建。本研究中单因素分析表明干细胞来源影响患者3 年 OS 及 DFS, ABMT 与 APBSCT 的 3 年 OS 分别为 58.6%、83.9% (P=0.013) , 3 年 PFS分别为51.5%、69.6% (P=0.039),但多因素分析显示干细胞来源并不是患者OS及 PFS的独立预后因素,本研究中部分患者移植前因实验室机器故障等原因未能行CD34+ 细胞计数检测,未能分析CD34+细胞回输数量对患者移植后预后的影响。

合理剂量和高效低毒的预处理方案是造血干细胞移植成功的关键,auto-HSCT预处

理的目的在于通过强烈放化疗彻底清除体内残留的肿瘤细胞,尽可能降低复发率。经典 的TBI+CY预处理方案疗效确切,但缺乏更强的抗肿瘤药物参与,不足以清除难治/复发 及移植前未缓解患者体内的肿瘤细胞。本研究中恶性淋巴瘤及白血病患者采用在 TBI+CY的基础上联合长春新碱、VP-16、米托蔥醍或去甲氧柔红霉素、阿糖胞昔的TBI 联合多药预处理方案,所有患者均能耐受此预处理方案,无严重并发症,移植相关死亡 率低,但移植后部分男性患者精液检测无精或精子活性差,部分女性患者移植后闭经, 考虑与预处理中全身放疗有关。27例多发性骨髓瘤患者中10例采用BVC方案、5例采 用硼替佐米+BVC方案、5例采用硼替佐米+马法兰方案、7例采用马法兰预处理,均获 造血重建,无1例移植相关死亡。本研究中预处理相关血液学毒性为骨髓抑制,均出现 IV度骨髓抑制,白细胞均降至0,感染率较高,但严重感染发生率低,但经自体造血干 细胞回输及支持治疗下,除1例患者移植当天回输APBSC后发生急性肺水肿死亡,1例 因脓毒血症死亡,其余213例患者均获得造血重建,中位粒细胞植入时间和中位血小板 植入时间分别为+12 (+8〜+33) d和+13(0〜+73)d。

多项研究表明疾病类型、临床分期分组、危险因素评分、移植前状态、确诊到CR 时间、预处理方案、造血干细胞移植回输的单个核计数及CD34+细胞计数、移植后维持 治疗等均可能是影响自体造血干细胞移植治疗恶性血液病生存预后卩1,賂71]。选择合适的 移植时机也是影响预后的关键,研究者认为尽量在肿瘤初治获得最大程度缓解后即考虑 自体造血干细胞移植,可减少复发,使患者生存获益"I。本研究单因素分析结果表明干 细胞来源影响3年OS及PFS (PV0.05),诊断影响3年OS (PV0.05),移植前缓解 情况影响患者3年PFS (PV0.05),而患者的性别、年龄及移植前病程不影响预后,多 因素分析显示急性白血病是影响患者OS的独立预后危险因素,相对风险(RRs)是4.397 (95%CI, 1.716-11.268) (P<0.05),而移植前病情未缓解、复发、进展是影响患者PFS 的独立预后危险因素,相对风险(RRs)是2.718 (95%CIJ.283-5.754) , (PV0.05), 与恶性血液病患者的疾病特征及治疗疗效一致。

自体造血干细胞移植后远期并发症引起的的生活质量问题及性功能情况也是移植 后需要关注的问题a"-74],研究表明自体造血干细胞移植后78%的女性患者在移植后月 经不易恢复[75]。500cGy照射可导致>40岁的女性永久性闭经恥],局部照射50cGy可造 成精子显著减少,照射200cGy以上可造成精子消失,且低剂量率、长时间照射比局部 短时间照射更易导致不孕"I。本研究中男性患者8例(5.41%)精液检查异常(6例无 精,1例精子畸形,1例弱精),女性患者中16例(2&07%)移植后出现闭经,215例 患者中6例(2.79%)移植后发生甲状腺机能减退,多数为TBI预处理的患者,但部分 未行TBI预处理的患者也有闭经及性功能减退,TBI并非患者移植后闭经及性功能减退 的单一因素,需进一步研究患者腺体功能减退的原因及缓解情况。

Auto-HSCT治疗恶性血液病安全有效,在恶性血液病患者诱导缓解后作为巩固治疗 可改善患者的预后,提高患者治疗反应的深度,延长生存期,对于复发难治或移植前未 缓解的恶性血液病患者,auto-HSCT可作为挽救性治疗提高患者缓解率、延长生存期, 改善生活质量。

第五章结论

  1. 自体造血干细胞移植治疗恶性血液病安全有效,可作为恶性血液病患者诱导缓解后

的巩固治疗,移植后部分患者可获得长期生存;

  1. 对于复发难治或移植前未缓解的恶性血液病患者,自体造血干细胞移植可作为挽救

性治疗提高患者缓解率、延长生存期,改善生活质量。

第六章研究不足及展望

6.1研究不足

  • 本研究未能纳入对照组,因此不能充分说明是否auto-HSCT优于恶性血液病单纯 化倣疗;
  • 本研究预后因素分析中未能进行移植前化疗方案以及危险分层。

6.2展望

本研究主要对自体造血干细胞移植患者移植后的生存情况及预后影响因素进行了 分析,但因涉及急性白血病、多发性骨髓瘤及恶性淋巴瘤等多种疾病,且研究患者时间 跨度大、早期移植患者临床资料相对较少、无预后基因检测等,在预后因素分析中未能 进行移植前化疗方案及危险分层等因素对患者预后的影响,因此有必要对不同疾病自体 造血干细胞移植后的生存及预后情况分别进一步分析,并在研究中纳入恶性血液病单纯 化/放疗治疗患者做为对照研究,进一步说明auto-HSCT治疗恶性血液病的疗效是否优 于单纯化/放疗。

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综述

急性未分化型白血病诊断及治疗研究进展

【摘要】急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia, AUL)是一种临床罕见的 急性白血病,缺乏系列特异性抗原表达,原始细胞无骨髓分化的形态特点。AUL临床病 例罕见,对临床及生物学特征等方面尚无统一认识,诊断及治疗难度较大,且与其他类 型急性白血病(acute leukemia, AL)相比AUL预后很差。近年随着生物技术的进一步发 展,相关研究者对AUL的认识逐渐加深。本文拟就AUL的诊断及治疗等方面的研究最 新进展进行阐述。

【关键词】急性未分化型白血病;诊断;治疗

Research progress of diagnosis and treatment in acute undifferentiated leukemia

【Abstract】 Acute undifferentiated leukemia (AUL) is an uncommon subtype of acute leukemia(AL) acute leukemia. It expresses no markers of specific antigen expressions, and the blasts have no morphological features of myeloid differentiation. Due to the rarity of AUL, there are no unified understanding of clinical and biological characteristics. It' s difficult to diagnosis and choose the optimal treatment for AUL patients. And the prognosis of AUL is poor compared with other types of acute leukemia (AL). Due to the development of biotechnology recent years, researchers now have a better comprehension of this rare disease ・ This article reviews the advances of diagnosis and treatment in AUL.

[Key words] Acute undifferentiated leukemia; diagnosis; treatment

AUL是一种罕见类型的白血病,主要特征为无系列分化的细胞形态学和细胞化学 特征,不表达任何的髓系和淋系特异性标志。在2008年世界卫生组织(WHO)分类中, 将AUL与混合表型急性白血病(mixed phenotype acute leukemia, MP AL)—起归类于系列 不明的急性白血病(acute leukemias of ambiguous lineage, ALAL)的两种类型⑴,2016年 WHO 分类更新⑵,将 ALAL 分为 AUL、MPAL 伴 t (9; 22) (q34.1; qll.2) , BCR-

ABL1、MPAL 伴 t(v; llq23.3), KMT2A 重排、MPAL B/髓系/NOS、MPAL 17髓系, NOS五类。AUL临床罕见,目前在临床和生物学特征方面的认识仍有限,无统一的治 疗方案,预后差。近年来随着细胞遗传学、分子生物学技术的发展,相关研究者对于AUL 的认识逐渐加深。本文就近年来有关AUL的研究进展进行综述。

  1. 流行病学及临床表现

AUL为临床罕见的一类白血病,与MPAL占所有急性白血病病例的<4%,临床病 例报道少,流行病学特点不明确。在较早的流行病学研究中,AUL年发病率为1.6/106⑶。 最新基于 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库的研究结果显示 AUL 的年发病率为1.34/106 并且在老年人群中更常见,中位发病年龄74岁,高于急性髓

系白血病(acute myeloid leukemia, ALL)及急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)中位年龄,该研究还证实AUL发病率逐渐下降,可能与近年来诊断手 段的提高有关。

AUL临床表现与其他类型急性白血病相似,具有贫血、出血、感染、白血病细胞浸 润等表现,实验室检查通常可见白细胞计数升高、血小板计数减少。张前鹏等⑸报道了 2例AUL患者初发临床表现均为无痛性浅表淋巴结肿大,同时伴有脾脏肿大,血常规提 示白细胞数增高,1例同时伴有血小板数目低下。

  1. 形态学特点

AUL细胞在光镜下无骨髓分化的形态特征(胞浆无颗粒),无Auer小体,MPO或 SBB阴性或阳性原始细胞<3%, N S E和CAE阴性⑹。AUL细胞大小小到中等,核浆 比例高,细胞核圆形,细胞核有突出的核仁和最小的细胞质⑺。但是,也有报道AUL 细胞的非典型形态,包括中等数量的细胞质,还描述了带有细胞质液泡的细胞以及手镜 形态⑻。

  1. 免疫分型特点

AUL的诊断依赖于免疫分型检查,AUL不表达任何谱系的特异性标志⑺,缺乏cCD3、

MPO、CD19、cCD22 和 CD79a 表达,仅表达 HLA・DR、CD34 和/或 CD38,和/或 TdT[9], 通常表达一种表面谱系标记(例如CD13、CD33或CD7) [10]o Cuneo等在对9例AUL 患者的早期研究中,发现所有病例均缺乏CD13和CD33,在仅测试的3例中,有2例 CD117呈阳性。WeinbergOK等阳在研究中发现24例AUL病例中有13例(48%)缺 乏CD13或CD33的表达,只有6例(22%)缺乏所有髓样标志物(包括CD117、CD13 和CD33)的表达,所有病例均无CD19、CD20或CD10表达,但在24例病例中有5例 显示了部分cCD22或cCD79a共表达,所有病例均无CD3及单核细胞标记表达,但其 他T细胞相关抗原的表达可见于11例(46%) AUL患者,最常见的是CD7。

  1. 遗传学异常

由于其罕见性,人们对AUL的遗传学异常知之甚少,未发现特异的遗传学异常。

国外早期研究报道了 AUL患者常有的染色体改变,包括del (20q)、8号和7号染色 体四体、5q缺失、13号染色体三体以及12q三体[114344],并在一名AUL患者中发现了复 杂的核型Hi】。1992年VonLM等[15]在一位AUL患者中鉴定出了 SET基因,后有学者 发现其与AUL发病相关问,2010年Kim J等"I首次报道了一例SET-NUP214融合基因 阳性的AUL病例。HeeschS等冋研究发现与其他白血病相比,AUL表现为预后不良相 关的基因(如BAALC, ERG和MN1)的过表达,这表明AUL可能来源于早期造血祖 细胞,但并未发现如WT1、FLT3、BCR/ABL和MLL-AF4等常见的高危突变,该研究 还发现五分之四的研究病例有异常的核型,表明AUL患者中染色体异常的发生率较高。 Lao等[19]研究发现AUL常有骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome, MDS)相 关的染色体改变,例如 del5/5q> del7/7q 和 dell刀 17p,以及 DNMT3A、ZRSR2、RUNX1、 STAG2、RAD21和TP53基因突变,并且认为异常的细胞表面蛋白表达可能无法真正代 表被概括的造血细胞类型,基因表达谱分析可能是对这些实体进行分类的更好方法。

Weinberg O K等在研究中发现AUL病例中33%的患者存在PHF6突变、40%的患者 存在SRSF2突变,以及RUNX1、ASXL1和BCOR基因的突变,但AUL的异常核型总 体发生率较低(44%) o另夕卜,最新PatelSH等㈤】报道了 1例IDH1R132G的突变以及 RUNX1突变阳性的AUL患者,该名患者也是首个应用IDH靶向抑制剂Ivosidenib治 疗的病例。

  1. 诊断

AUL的诊断标准较为统一,首选流式细胞仪检查,进行免疫表型分析时需包含多种 抗原,必须排除髓系和淋巴细胞免疫标记以及浆细胞样树突状细胞(CD4/CD56)、嗜碱 性粒细胞、肥大细胞和NK相关的标记的表达⑺。1986年Raghavachar等0】提出的AUL 诊断标准为:无髓系分化的形态学特征,细胞化学PAS、MPO、NSE阴性,不表达T细 胞抗原和B细胞抗原,且cig表达阴性。随着形态学及免疫学发展,1991年急性髓系白 血病微分化型(M0)被FAB协作组归入AML,不再归于AUL。2008年版WHO《造 血与淋巴组织肿瘤分类》⑴中指出AUL白血病细胞一般表达1种某类造血系列膜抗原, 缺乏CyCD3和MPO等T系和髓系特异性标记,无CD19强表达或CyCD22和CyCD79a 等B系特异性标记,同时也缺乏巨核细胞和浆细胞样树突细胞等系列特异性标记,原始 细胞常表达HLA・DR、CD34和或CD38, TDT可阳性。

AUL需要与分化程度极低的AML相鉴别,分化程度极低的AML在FAB分型中 相当于AML-MO,表现为MPO阴性,至少有2种髓系相关标记(包括CD13、CD33和 CD117)的表达〔VI,两种白血病在生物学特征方面也有明显差异。而随着二代测序等更 精确的遗传学检测手段的应用,基因表达谱分析可能会进一步帮助临床中AUL的诊断。 6.治疗及预后

目前AUL无标准治疗方案,且整体预后很差。早期研究采用ALL或AML方案化 疗效果不满意,缓解后短时间内容易复发©I。目前的主要的化疗方案仍未统一,Heesch 等冋报道了 10例AUL患者,其中5例接受了 AML方案化疗,4例接受了 ALL方案化 疗,1例接受了两者的混合方案治疗,总三年生存率为44%,与接受AML方案治疗的 患者相比,ALL方案诱导治疗后完全缓解的患者更多,接受造血干细胞移植的患者疗效 更好。Qasrawi A等⑷在研究中指出儿童、青少年和青年AUL患者倾向于类似ALL的 多药化疗方案,有移植条件者可以选择异基因造血干细胞移植(Allogeneichematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)治疗,不缓解者可考虑AML方案;对于成年AUL 患者,可选择AML或ALL方案化疗;对于年老体弱等无法耐受积极化疗者,可以考虑 使用去甲基化药物、低剂量阿糖胞昔或长春新碱和类固醇进行低剂量化疗的试验;而对 于有靶向分子标记物者,则可以选择靶向治疗。

KurosawaS等凶研究了 10例接受了 allo-HSCT的AUL患者,其中大多数患者(7/10) 最初接受了 AML方案化疗,结果表明大多数AUL对原发诱导化疗耐药,而接受allo・ HSCT的AUL患者预后仍然不良,复发率很高,但无细胞遗传学异常且移植时处于完 全缓解状态(complete remission, CR)的患者可以实现长期生存,这表明移植患者的选 择很重要,而AUL患者染色体异常和移植时疾病的缓解状态可能会影响移植患者的预 后。

随着遗传学异常的不断发现,AUL患者中检测出去甲基化相关的SET基因,而5- 阿扎胞昔作为DNA甲基化抑制剂已被用于治疗某些恶性血液病。2016年Veronika等 0]报道了 1例高剂量化疗难治的AUL儿童经5■阿扎胞昔单药序贯半相合异基因造血干 细胞移植后获得了持续缓解。

Ivosidenib做为IDH1酶的靶向抑制剂,用于IDH1突变的复发性或难治性急性髓系 白血病(R/RAML)成人患者靶向治疗。Patel S H等[20]首次报道了接受Ivosidenib治 疗的AUL患者,该名患者IDH1基因突变阳性,在AML7+3方案诱导治疗第8天出现 各种危及生命的出血并发症,并发现患有输血难治性血小板减少症,在AML7+3方案治 疗第17天开始使用Ivosidenib治疗,Ivosidenib治疗14天后血细胞计数开始恢复,第 34天骨髓完全缓解(CR),并检测IDH1基因突变转阴。这表明,对于IDH1突变的 AUL患者,可以考虑使用Ivosidenib进行靶向治疗。

7 •小结

AUL不表达任何谱系的特异性标志,无骨髓分化的形态特征,可能来源于早期造血 祖细胞,目前尚无标准治疗方案,总体治疗缓解率低,易复发,与其他类型白血病相比 预后差。但AUL发病率低,临床罕见,可供研究的病例数较少,近年来随着AUL免疫 分型、基因检测以及染色体分析等方面的不断完善,可能进一步提高临床医师对AUL的 认识及诊断水平,分析探讨有效的治疗方案以及合理的分子靶向等治疗,改善AUL患 者的预后。

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在学期间研究成果

1・在学期间发表论文:

  • 杨文娟,牛彤,恿瑞,王存邦,白海.异基因造血干细胞移植相关的大脑后部可逆性脑病 综合征临床分析[J].西北国防医学杂志.(已录用)
  • 杨文娟,牛彤,白海.以急性脑梗死为首发表现的伴重度血小板减少的老年男性抗磷脂 综合征1例报告并文献复习[J].甘肃科技(已录用)
  • 牛彤,杨文娟,潘耀柱,白海.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的研究进展[J].临床血液 学杂志,2020,33(03):372-376.
  • 牛彤,杨文娟,李高,等.以多饮多尿为首发症状的急性非淋巴细胞白血病1例[J].西北 国防医学杂志.(已录用)

2 •获奖情况:

2017-2018学年获得校一等奖学金

致谢

三年时光飞逝,珍贵的硕士研究生生涯即将结束,我也在曾经的迷茫、困难中获得 成长,在此向所有曾教导和帮助我的老师同学献上诚挚的感谢。

首先向我的导师白海教授致以诚挚的谢意,您高尚的医德、渊博的知识和谦逊的为 人风格是我们未来行医、做人路上的指示塔!感谢您给予我学习的平台,在临床工作、 科研学习及生活方面对我的教导和帮助,以及在论文的选题、设计、实施以及撰写过程 中对我的悉心指导!

感谢中国人民解放联勤保障部队第九四O医院血液科王存邦主任、吴涛主任、潘耀 柱主任、蔥瑞副主任医师、周进茂副主任医师、张茜副主任医师,汉英、乔瑞云、吴静、 李文博、薛锋、刘田田、赵丽萍、摆娇凤、蔡永刚、郭敏医师对我临床和科研工作以及 生活中的指导及帮助!

感谢艾绍正师兄,陈佳文、樊文静、范枝俏师姐,牛彤、张茵偌同门,王莹、马银 娟师妹在学习和生活中的支持和帮助,感谢与我朝夕相伴的舍友,感谢中国人民解放联 勤保障部队第九四O医院住培办公室的各位老师,感谢在规培中遇到的老师及同学,你 们在规培学习及生活上给予的照顾与陪伴,在三年的时光里,让我的研究生生活充满快 乐及温暖!

感谢我的父母、兄弟及爱人对我学业和生活的支持和帮助!

最后衷心感谢百忙之中参与论文评审和答辩的各位专家教授!