成人咽喉反流与分泌性中耳炎的关系研究论文

2020年11月5日10:35:44成人咽喉反流与分泌性中耳炎的关系研究论文已关闭评论

成人咽喉反流与分泌性中耳炎的关系研究论文

摘要

分泌性中耳炎(otitis media with effiision, OME)是引起患者听力下降及耳部不 适的常见的原因之一。尽管发病率很高,但人们对于疾病过程中有关的细胞和分子 炎症反应所知甚少。咽喉反流(laryngopharyngeal reflux, LPR)是目前研究OME发病 原因的热点之一。由于缺乏大样本的临床研究,LPR在OME的发病机制仍处于探索 当中。国内外目前对OME的病因及发病机制的研究对象主要以儿童为主,并且研究 内容主要为胃内容物的相关对照,成人OME及LPR的相关研究较少,且咽鼓管功 能障碍相关评估仍处于空白。为研究成人OME患者是否存在LPR,本研究以OME 成人患者为主要研究对象,通过相关症状及体征量表从主观及客观角度评估患者是 否存在LPR,并检测OME患者中耳积液(middle ear ef!usion,MEEs)中胃蛋白酶的阳 性率和浓度,将其与患者血清进行对照,验证胃内容物经过反流参与OME的发病。 同时,为研究成人LPR是否存在咽鼓管功能障碍,通过七项咽鼓管功能障碍评分表 及相关仪器从主观及客观评估患者是否存在咽鼓管功能障碍,进一步验证反流与咽 鼓管功能障碍之间存在相关性,探索成人OME的病因,明确成人OME的具体发病 机制。

方法:

选择2017年5月-2018年5月来陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的OME 成人患者76例为研究对象。由专业医师指导患者根据个人情况填写反流症状指数 (reflux symptom index,RSI)表格,再由2名耳鼻咽喉科医师通过喉镜检查填写反流 检查积分量表(reflux finding score , RFS)。

纳入2017年5月-2017年12月在陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科行鼓膜置管 或穿刺的OME患者36例,收集患者的中耳积液,测定其pH,运用酶免疫测定技术 检测其中的胃蛋白酶和胃蛋白酶原A的阳性率和浓度,并收集患者血浆进行检测作 为对照。

选择2017年5月-2018年5月来陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的OME 伴LPR患者53例为研究对象。由专业医师指导患者根据个人情况填写七项咽鼓管功 能障碍评分表,并通过声导抗咽鼓管功能检测测定其咽鼓管功能。

结果:

成人OME患者76例RSI表格阳性率为69.74% (53/76);成人OME患者75 例RFS积分表阳性率为60% (45/75) ; OME患者当中大多数存在LPR,男女对比 无明显差异。

OME患者MEEs样本的酸碱度多呈酸性,pH值范围为6.0-7.5;胃蛋白酶的阳 性率为100%,其浓度范围为13.02・155.15ng/ml, MEEs中胃蛋白酶原A的平均浓度 为489.49±261.71 ng/ml,对照组血浆中胃蛋白酶原A的72.0±24.06 ng/mL

成人LPR伴OME患者53例七项咽鼓管功能障碍评分表阳性率为100%(53/53); 成人LPR伴OME患者43例声导抗咽鼓管功能测定显示100% (43/43)具有一侧或 双侧的咽鼓管功能不良。

结论:

  1. 成人咽喉反流与分泌性中耳炎的发病具有相关性。
  2. 成人中耳积液中的胃蛋白酶是咽喉反流导致的,胃蛋白酶可能通过损伤机制 导致分泌性中耳炎。
  3. 咽鼓管功能障碍可能是成人咽喉反流导致分泌性中耳炎的中间环节之一。

关键词:咽喉反流,分泌性中耳炎,胃蛋白酶,咽鼓管功能障碍

Abstract

Obective:

Otitis media with effusion( OME) is one of the common causes of hearing loss and ear discomfort in patients. Although the incidence rate is very high, little is known about the cellular and molecular inflammatory reactions involved in the disease process. Laryngopharyngeal reflux (LPR) is one of the hotspots in the study the pathogenesis of OME. Due to the lack of large-scale clinical studies, the pathogenesis of LPR in OME is still under exploration. At present, the research object of the etiology and pathogenesis of OME at home and abroad is mainly children, and the research content is mainly the relevant control of gastric contents. The relevant research of adult OME and LPR is less, and the relevant evaluation of eustachian tube dysfunction is still blank. In order to study the presence or absence of LPR in adult OME patients, this study takes OME adult patients as the main research object, evaluates the presence or absence of LPR in patients from subjective and objective perspectives through relevant symptom and sign scales, and detects the positive rate and concentration of pepsin in middle ear effusion of OME patients, and compares it with patient serum to verify that gastric contents participate in the pathogenesis of OME through reflux. Meanwhile, in order to study whether there is eustachian tube dysfunction in adult LPR, through the seven eustachian tube dysfunction scoring table and related instruments, the subjective and objective evaluation of whether there is eustachian tube dysfunction in patients is carried out to further verify the correlation between reflux and eustachian tube dysfunction, explore the etiology of adult OME, and clarify the specific pathogenesis of adult OME.

Method:

  1. 76 OME patients who visited Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery of Shaanxi Provincial People's Hospital from May 2017 to May 2018 were selected as the research objects. Patients were instructed by professional doctors to fill in the Reflux Symptom Index (RSI) form according to their personal conditions, and then two otolaryngologists filled in the Reflux Finding Score (RFS) form through laryngoscopy.
  2. 36 OME patients who underwent tympanostomy tube insertion or puncture in Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery of Shaanxi Provincial People's Hospital from May 2017 to December 2017 were included. The middle ear effusion of the patients was collected and its pH was determined. The positive rate and concentration of pepsinand pepsinogen A in the effusion were detected by enzyme immunoassay technology, and the plasma of the patients was collected for detection as control.
  1. 53 patients with OME and LPR who came to Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery of Shaanxi Provincial People's Hospital from May 2017 to May 2018 were selected as research subjects. Patients were instructed by professional doctors to fill in seven eustachian tube dysfunction scoring forms according to their personal conditions, and their eustachian tube functions were measured by eustachian tube pressure meter. Results:
  2. The positive rate of RSI form was 69.74% (53/76) in 76 adult OME patients. The positive rate of RFS score table was 60% (45/75) in 75 adult OME patients. Most OME patients have LPR, and there is no significant difference between men and women.
  3. MEEs samples from OME patients are mostly acidic in pH range of 6.0-7.5. The positive rate of pepsin was 100%, its concentration range was 13.02-155.15ng/ml, the average concentration of pepsinogen A in MEEs was 489.49±261.71 ng/m, and that in control group was 72.0±24.06 ng/ml.
  4. The positive rate of the seven items eustachian tube dysfunction scale in 53 adult LPR patients with OME was 100% (53/53). 43 adult LPR patients with OME had eustachian tube dysfunction on one or both sides with 100% (43/43) of eustachian tube pressure meter.

Conclusion:

  1. Laryngeal reflux in adults is correlated with the incidence of otitis media with effusion.
  2. Pepsin in adult middle ear effusion is caused by laryngopharyngeal reflux. Pepsin may cause secretory otitis media through injury mechanism.
  3. Eustachian tube dysfunction may be one of the intermediate links of otitis media with effusion caused by adult laryngopharyngeal reflux.

KeyWords:Laryngopharyngeal reflux,Otitis media with effusion,Pepsin,Eustachian tube dysfunction

1前言

分泌性中耳炎(otitis media with effiision, OME)是一类非化脓中耳炎症,患者 检查一般鼓膜完整,中耳内可见积液,听力下降和耳内闷胀感是其常见症状⑴。OME 病因复杂,具体的发病机制也不明确,全世界由于治疗该病每年都会造成巨大的医 疗保健支出,且考虑到抗菌素耐药性对于医疗界带来的越来越大的挑战,明确该病的 病因及发病机制就变得十分重要,而从近年来国内外的研究中我们发现咽喉反流 (laryngopharyngeal reflux, LPR)可能在OME的发病中扮演了一定的角色。胃内容物 的反流引起相关咽喉不适在成人中比较常见,人群中大约占30%左右⑵,在耳鼻喉 科的就诊患者中更是占到了 10%引,给人们的生活带来了不便。Sone等⑷通过系统 的流行病学调查,发现OME患者LPR患病率明显高于健康成人的患病率,因此认 为成人OME的发病与LPR存在联系。

从Taske⑸等在2002年首次提出利用中耳积液中的胃蛋白酶研究LPR与OME 的关系之后,OReilly> Toros、Dogru等进一步的研究也证实了胃蛋白酶是咽喉反流 的一个指征,并证实这些物质既不是中耳内源性产生,也不是来自于血液循环,以此 来证实反流可能是OME的因素之一。有研究表明,LPR可导致咽鼓管功能障碍,并认 为LPR通过引起咽鼓管功能障碍从而与OME的发生产生一定关联。但由于缺乏大 量临床研究及多中心系统研究,目前仍不能十分清楚地阐明LPR在OME的发病机 制中具体扮演的角色。国内外现今对OME的研究主要以儿童为主,成人方面相对较 少,而OME的病因之一即咽鼓管功能障碍的相关临床依据仍处于空白,所以研究成 人OME与LPR的相关关系有着十分重要的意义。

本研究以成人OME患者为研究对象,检测患者中耳积液的PH,并选取胃内容 物当中的代表物质即胃蛋白酶和胃蛋白酶原进行检测,计算出具体浓度及在患者中 表达的阳性率,将其与患者自身血浆进行对照研究,同时对OME患者进行咽喉反流 相关症状及体征量表的评估,进一步验证OME及LPR之间的相关性。对LPR伴OME 患者进行主观及客观的咽鼓管功能评估,探索咽鼓管功能障碍在LPR患者当中的发 病率,为探索成人OME的病因及更多的治疗方案提供理论依据。

2文献回顾

2.1成人分泌性中耳炎的研究进展

  1. 1. 1概述

分泌性中耳炎(otitis media with effUsion, OME)作为耳科医师临床常见的疾病 之一,患者主要体征为中耳积液(Middle ear effUsions,MEEs),主要的临床表现是 听力下降,其听力下降的特点是传导性的占。该病多发于儿童,成人患者因为各种原 因常常被忽视,这使得成人OME患者的就医率低下。OME的病因仍有待进一步探 索,根据目前国内外的研究,多数学者认为感染、咽鼓管功能障碍及免疫反应可能 是其主要病因,目前的治疗也主要是以保护和恢复咽鼓管的功能,促进中耳积液的 排出以及控制急性炎症为主。根据病程长短可将其分为急性与慢性两种,急性OME 反复发生或发生时未有效治疗则可能会转变为慢性OME。一般将病程达到6・8周就 可以称为慢性OME,而慢性OME极其容易致听力损失,并且容易出现中耳粘连、 鼓室硬化、萎缩等并发症「刃,甚至可能发生胆脂瘤「铁目前,针对OME的治疗也随 着各项病因研究而变得多种多样,主要包括药物治疗、临床医师的辅助护理治疗、 手术医师的手术治疗等。

2.1.2临床特征及危险因素

  • 临床特征

成人OME患者常常无明显耳痛、耳鸣或听力下降,从而导致疾病的持续存在, 相对于一些急性中耳炎,该病的发展较为隐蔽。对于成人OME患者,因其机体适应 及耐受性较强,所以常常导致患者自身对疾病的忽视。对于一些以耳内“进水感”、 耳部闷胀不适、“水泡破裂声”耳鸣为主诉的患者要尤其警惕OME的存在,目前各 级医院对成人OME进行检查诊断并不难,结合患者病史并做一些客观的耳镜及电测 听检查就可以帮助临床医师准确的诊断成人OMEo

  • 危险因素
  • 呼吸道感染

蒋双全⑼等对198例慢性OME患者进行研究分析,证实呼吸道感染可以影响 OME的发病,甚至可能引起OME的复发,认为患者呼吸道感染后可导致病原菌通 过咽鼓管进入中耳,进而引起中耳局部的炎症。杜强的“中耳炎微型肺”理论认为, OME是中耳感染的后遗症,认为70%的OME患者有呼吸道感染「⑹。之后Ceylan[11] 等发现呼吸道感染时病菌可能通过咽鼓管进入中耳引起感染,而局部炎症刺激等造 成咽鼓管功能异常可导致OME的发生。孙漫漫等对255例慢性OME患者进行相 关因素研究,发现感染是引起OME复发的重要因素。

  • 鼻炎

鼻炎的主要症状是鼻塞、流涕,AlhumaidM对1488名患者的调查中发现,流涕 与OME具有相关性。陈平网等对武汉市144名OME患者的危险因素分析中发现, 鼻塞是OME的危险因素之一。Cole[15]等研究表明,鼻炎可能会导致咽鼓管堵塞,从 而影响通气功能引起中耳腔负压,最终诱发OME。目前认为鼻炎引起OME的可能 与鼻炎所产生的分泌物有关,一方面,分泌物将一些细菌通过咽鼓管带入中耳引起 局部感染,另一方面,大量分泌物的长期存在影响了咽鼓管功能,进而使得OME发 病。

  • 乳突气化不良

Cole[⑸等已经通过研究证实,乳突气化功能与OME患者的疾病严重程度呈正 相关,对于乳突气房发育不良的患者,其中耳腔所具有的缓冲、调节压力的功能明 显下降,导致OME反复发作。Aoki[⑹等的研究证实,当乳突气化较差时,中耳调节 内外压力的能力也随之下降,而当中耳腔处于负压状态时便会使得一些分泌物在中 耳形成积液。隋秀丽"I等对105例OME患者及40例正常无耳病的成人进行乳突气 房面积分析,明显发现乳突气化不良的患者更容易患OME。

  1. 1.3病因及发病机制

OME是一种常见的慢性炎症疾病,部分患者可自愈,但仍有一部分患者容易反 复发作或长期不愈从而发展成为粘连性中耳炎、鼓室硬化及中耳胆脂瘤等。目前对 于该病的具体病因及发病机制尚不十分清楚,随着近年来国内外学者的研究,学者 们普遍认为感染、咽鼓管功能障碍(Eustachian tube dysfunction, ETD)及免疫反应可 能是其主要病因,另外LPR也是近些年学者探索的热点之一。本文也主要从以上几 个因素来论证成人OME的发病机制。

  • 感染与OME的关系

虽然从各种定义上都将OME认为是一种非化脓性慢性炎性疾病,但随着近年来 对OME的大量研究,我们发现在中耳积液中存在大量不同种类的病原菌,这使得人 们对OME的发生及发展过程中感染因素所带来的影响有了新的认知,并逐步认可。 很多学者在OME患者的中耳积液中发现细菌的存在,有统计显不在OME患者的中 耳积液中病原菌检出率可达74.5%,且随着检测手段的进步,类似肺炎链球菌、金葡 菌等细菌也逐渐在中耳积液中被发现o Daniel^]等应用染色及生物膜三维结构联合检 测中耳积液中的细菌,发现62例样本中57例(91.8%)含有活菌,认为细菌感染在 OME的发病中占有重要作用。邓欣欣a】等在对70例成人OME患者的中耳积液检测 中发现耳炎差异球菌在粘稠积液中检出率为58.4%,认为该病菌可能是OME发病的 主要致病菌。有研究对成人OME患者进行血液炎性因子分析,发现成人OME患者 自身的降钙素原等炎性因子水平均高于健康成人数倍,由此认为OME的发病与感染 后的炎性反应相关[20】。MohiuddinB]、叶梦晓[22]、饶兴旺S等学者在分泌性中耳炎的 炎性因子的研究中也已证实感染因素与OME发病的关联。目前认为感染后患者自身 的各类相关炎性因子活性增加,这些炎性因子通过促进全身及局部炎症发展的作用 参与到OME的发病机制当中。

  • ETD与OME的关系

ETD是OME的常见病因之一,咽鼓管是连接中耳与鼻咽部的通道,它通过自 身的一些运动来保持中耳腔内部的压力与外耳道空气的压力处于平衡状态,使得中 耳腔内不会产生长期的负压状态。由于咽鼓管咽口是一个比较容易被阻塞的部位, 当咽鼓管阻塞时,咽鼓管的功能便会下降,此时中耳腔就非常容易出现持续的负压 状态,中耳积液也就随之形成。

国内外诸多学者构建动物模型去模拟ETD,以此研究OME的发病机制。Son024] 等建立了一个咽鼓管阻塞的大鼠模型,结果显示当出现咽鼓管堵塞时,咽鼓管口的 纤毛运动受到影响,其清除功能便会随之下降,而中耳腔内部与外耳道空气压力会出现不平衡,而咽鼓管的功能就会下降。陈彬建立可逆性OME豚鼠模型,对于豚 鼠进行单侧咽鼓管阻塞,发现造模成功的豚鼠咽鼓管周围黏膜及纤毛会出现一些水 肿、坏死等病理性改变,认为咽鼓管周围黏膜的完整性及咽鼓管纤毛系统对OME的 发病及发展具有影响。崔昕燕a】等建立了一个OME豚鼠模型,通过用膨胀海绵阻塞 咽鼓管咽口,发现90.9%的豚鼠中耳出现了浆液性渗出,而将用来阻塞咽鼓管咽口的 膨胀海绵取出后,豚鼠中耳的一些组织形态基本恢复正常。乔振花等0]改良设计了 一个大鼠OME模型,通过颌下进入的手术方式给大鼠的咽鼓管处置入木塞,经过一 段时间后发现大鼠的中耳腔内及咽鼓管有浆细胞大量渗出,从而进一步说明ETD与 OME之间的密切关联。

目前临床上关于成人ETD病因的研究较少,主要原因为头颈部肿瘤、放疗和咽 鼓管表面活性物质减少。

  • 头颈部肿瘤及放疗

有文献报道如鼻咽癌等头颈部肿瘤可能因为肿瘤直接堵塞咽鼓管而导致OME, 而也有部分患者在术后的放疗中患OME。有研究表明,成人OME的发病和鼻咽癌 这一肿瘤因素具有十分密切的关系,其认为鼻咽癌可以堵塞咽鼓管并造成咽鼓管功 能下降,从而参与到OME的发病当中来,研究中同时发现大约达50%的鼻咽癌患者 在术前并未诊断OME,而在术后放疗中出现OME,这也提示放疗可能是造成OME 的因素之一四。孙剑光【29]等在对68例无OME的鼻咽癌患者进行术后放疗的随访中 发现,45例患者在放疗期间并发OME,认为术后放疗是OME发病的因素之一。 Mo。。】等在对53例鼻咽癌患者的咽鼓管功能研究中发现,早期鼻咽癌即可侵犯咽鼓 管及其周围结构,引起咽鼓管功能障碍。有学者的认为放疗可以直接损伤中耳、咽 鼓管、腭帆张肌、腭帆提肌等重要结构,使得咽鼓管周围组织功能下降,同时中耳 腔内与外界压力不平衡,进一步产生中耳积液。目前认为头颈部肿瘤及放疗引起ETD 的致病机制有:肿瘤直接阻塞咽鼓管或间接导致咽鼓管功能下降;手术过程中对咽 鼓管周围部分组织的损伤,引起术后咽鼓管功能不良;放疗期间因为放射线的作用 而使得咽鼓管周围的软组织发生一系列病理或生理反应,造成咽鼓管功能下降,从 而造成成人OME的发病[辺。

  • 咽鼓管表面活性物质减少

自从FlisbergE]等最早提出咽鼓管中可能存在类似肺表面活性物质的物质之后, 国内外大量学者通过实验证实鼻咽部中确实存在以“磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰 肌醇、磷脂酰乙醇胺”等为代表的鼻咽部表面活性物质厲‘辽旳。此后学者通过建立一 些动物模型来研究活性物质与OME之间的关系。Venkatayan[37]等通过合成得到类似 鼻咽部的表面活性物质,并建立了沙鼠OME模型来使用合成的表面活性物质,研究 证实表面活性物质对OME的治疗有效。朱正华厲]等通过给豚鼠鼓室内注射病菌的方 式建立了豚鼠OME的动物模型,并使用肺表面活性物质来对这些豚鼠进行治疗,发 现其具有良好效果。在临床研究中,梁凤英昭等通过对40例OME患者及正常成人 的分子生物学检测研究中发现,OME患者鼻咽部的卵磷脂的成分明显比正常成人鼻 咽部分泌物中的含量低,认为以卵磷脂为代表的表面活性物质减少与OME的发病具 有一定关系。物理学中认为物体表面的活性物质可以降低物体运动所需要的动力, 当活性物质增多时,物体运动所需要的动力便会减少,而咽鼓管的表面活性物质也 具有这种作用,其可以使得咽鼓管更易于开放或闭合,因此目前认为咽鼓管表面活 性物质可以通过影响咽鼓管开闭动力的作用使咽鼓管的功能下降,从而进一步导致 OMEo

3)免疫反应与OME的关系

随着大量的研究进展,免疫反应在OME的形成中所起的作用逐渐被学者们所 认识。Nguyen等阴对患有OME的患者进行细胞学检测,发现在患者中耳积液及咽 鼓管周围组织中的免疫细胞大量升高,从而认为免疫反应参与了 OME的发病。刘振 卩刃等对OME患者MEEs中的细胞因子进行检测,并提取患者血液当中的相关成分进 行对照研究,发现多种细胞因子在患者MEEs中的表达明显比外周血中高,从而认 为中耳黏膜的局部免疫反应参与了 OME的发病。更藏达杰㈤]等对82例成人OME 患者进行体液分析,发现成人OME患者自身的体液免疫水平明显高于健康成人,由 此认为OME的发病与免疫反应相关。马慧敏购等在对成人OME患者的中耳积液及 外周血免疫因子的检测中发现,白细胞介素6等细胞免疫因子参与了 OME的发病。 林永臣川在对50例成人OME患者的血清免疫类型及T细胞等的检测中发现,成人 OME患者血清中IgA> IgM等免疫水平高于健康人,认为免疫反应在OME的发病 中有很大作用。中耳具有自身的免疫预防系统,其内具有相关的一些免疫细胞及细 胞因子,而研究发现大量MEEs中嗜酸粒细胞阳离子蛋白含量高于正常,也表明免 疫反应的是OME的发病因素之一M2】。目前认为中耳自身的免疫系统在OME发病时 表现出一系列相关免疫反应,中耳积液以及外周血中的免疫复合物及特异性抗体等 对中耳黏膜产生损害,而机体局部的应激状态也参与到了 OME的发病当中。

  1. 4治疗方案

对于成人OME患者,积极治疗防止听力进一步下降是十分必要的。目前针对成 人OME患者主要以药物治疗、咽鼓管吹张/球囊扩张、手术治疗为主。依据患者个 体差异的不同,从而制定不同的治疗方案。

  • 药物治疗

随着越来越多的研究进展,治疗OME的药物类型也随之增多,主要以下面几种 为主。

  • 抗生素

越来越多的学者在OME患者的中耳积液中发现病菌,这使得用抗生素治疗 OME得到了越来越多的理论依据。然而,并不是所有的抗生素在疾病的任何时期都 具有良好的效果,而因为药物的渗透性不同,其所达到的效果也不能一概而论。季 立跑等对60例OME患者应用阿奇霉素联合阿莫西林治疗,发现联合应用阿奇霉素 对于OME患者的治疗疗效明显好于单独使用阿莫西林,认为阿奇霉素对于OME的 治疗具有良好的价值。Hayden等屮]通过研究发现服用奥司他韦可以有效缓解中耳负 压,认为抗病毒药物的使用可以减少患OME的风险。目前认为在疾病初期应用抗生 素可以有效控制上呼吸道的炎症,对改善咽鼓管功能及防止病程迁延具有重要的临 床意义。

  • 抗组胺药

免疫变态反应作为OME发病的重要因素之一,使用抗组胺类药物也就十分必 要,抗组胺药物能够有效地抑制免疫变态反应,缓解鼓室及咽鼓管黏膜的水肿情况。 孙荣等[45]等通过给小鼠的免疫治疗中发现,免疫类药物可以有效调节细胞因子表达 的平衡,是目前减轻OME发病中变应性炎症必备的药物。闫宏岭等H6]的研究也证实 对OME患者进行抗变态反应治疗效果显著,认为抗组胺药能够有效地抑制OME发 病中的免疫变态反应,对治疗OME有着重要的帮助作用。

  • 糖皮质激素

糖皮质激素作为OME治疗的重要药物之一,其可以达到抑制变态反应、促进 细胞因子平衡、抗水肿等作用,鞠新翠旳对60例成人慢性OME患者进行鼓室注射 地塞米松治疗,发现患者的听力水平及细胞免疫水平明显提高。王桂芳跑等对96例 OME患者进行临床对照实验,发现加用糖皮质激素治疗的患者复发率比未使用的患 者低1&75%,治疗有效率及听力提高程度均明显提高,认为糖皮质激素是OME的 治疗中值得推荐使用的药物之一。之前临床上常通过口服方式给予患者此类治疗, 而随着鼓室注射技术的逐步推广,大量的鼓室给药及咽鼓管给药也逐渐被推广使用。

  • 表面活性药物

目前临床上常用的促进表面活性物质生成或恢复的药物有氨漠索、欧龙马滴剂 和桜柠漲软胶囊等,孙丹洋⑷]对60例OME患者的进行随机对照实验研究,通过对 比发现应用氨漠索治疗的疗效较对照组明显高,且不良反应更少,认为氨漠索可以 有效提高咽鼓管的顺应性,其可以促进中耳黏膜纤毛进行运输,使中耳积液有效排 出,可以通过应用表面活性药物来达到治疗OME的目的。黄德虎网 等对55例OME 患者进行氨漠索治疗的临床对照研究,发现加用氨澳索治疗的有效率较常规治疗提 高20%,认为氨漠索可以使咽鼓管周围黏膜的表面活性物质功能恢复,建议用其来 治疗OME。申玲⑶]对80例OME患者进行临床对照试验,结果显示欧龙马滴剂治疗 有效率为95%,而仅应用常规抗菌及激素药物治疗有效率为70%,认为欧龙马滴剂 可以刺激表面活性物质增加,建议临床使用其治疗OME。熊景鹏QI等通过对180例 OME患者的对照试验发现,加用桜柠漩软胶囊的治疗有效率较未加用桜柠涼软胶囊 的治疗有效率提高13.5%,认为桜柠菠软胶囊可以改善咽鼓管表面活性物质减少所造 成的影响,推荐使用其来治疗OME。越来越多的表面活性药物正在逐步使用到OME 的临床治疗当中。

  • 咽鼓管吹张/球囊扩张

对于成人OME患者,咽鼓管吹张是较为常用的通畅咽鼓管的治疗方法之一,其 本身具有无痛、操作简单、花费较低等优点。近年来随着各项药物的使用,通过咽 鼓管吹张给药治疗也已成为热点,周华军何等通过对90例OME患者的对比治疗中 发现,加用咽鼓管吹张治疗的患者有效率比单独药物治疗的有效率高出27%,认为 咽鼓管吹张治疗可以明显提高患者治疗效果并减短患者病程。Perera等网应用咽鼓 管吹张术对OME患者进行治疗,认为咽鼓管吹张术对治疗OME有明显的效果。目 前国内外大量学者也采用咽鼓管球囊扩张法治疗OME, Schroder^]等对622例OME 患者实施了咽鼓管球囊扩张治疗,并进行了长期的随访观察,发现患者主观满意度 可达80%以上,认为此方法是治疗慢性阻塞性咽鼓管功能障碍的一种安全可行的方 法。易虹等冈使用咽鼓管球囊扩张治疗OME,有效率达到93.3%,认为其具有安全、 简便、无创等优点,发现该治疗方法可以有效促进咽鼓管功能恢复,推荐使用其来 治疗OME。周诗侗⑴等对39例伴ETD的慢性OME患者进行咽鼓管球囊扩张治疗, 对所有患者进行长达1年的随访观察,发现这种治疗方法可以有效促进鼓室积液的 排出,且可以降低手术治疗后患者的复发率,认为这种治疗方法可以改善咽鼓管功 能,减少疾病的复发率,有利于疾病的治疗。

  • 外科手术治疗

对于成人OME患者手术方式主要有鼓膜切开和鼓膜置管术,当然也包括对相关 合并症的同期或分期手术治疗。通过该种技术将鼓膜切开后,将通风管放置于鼓膜 切口处,通风管会留置3・6月,而最长保留时间可以达到1年之久网。留置通风管 可以使鼓室内积液便于排出,也可以通过通风管进行鼓室注射药物治疗,通风管可 以使中耳内压力与外耳道空气压力得到平稳,进一步使咽鼓管的功能得到恢复。目 前鼓膜切开和鼓膜置管术已经被广泛应用于临床治疗OME当中。值得注意的是对于 一些耳道湿疹或耳道容易感染的患者,通过手术治疗后常常会出现通风管堵塞、感 染及鼓膜穿孔等多种并发症,因此必须加强对于相关并发症的预防,从而提升治疗 成功率。而根据目前的研究发现在手术治疗后联合应用一些咽鼓管吹张或咽鼓管球 囊扩张治疗的可以减少疾病的复发率,同时达到提高治疗有效率及缩短病程的效果 】59, 60]

  1. 2咽喉反流的研究进展
  • 1概述

咽喉反流(Larygopharyngeal reflux , LPR)是指胃内容物反流到食管上括约肌以 上的咽喉部,由此引起的一系列症状和体征即为咽喉反流性疾病(Laryngopharyngeal reflux-related disease, LPRD) LPR主要以液态或气态的形式反流进入咽喉部、

鼻咽部、鼻腔及中耳等部位,引起清嗓、音色变化、咽部不适等症状在局部喉 镜检查中可以发现咽喉部黏膜水肿、增厚等体征。随着近年来对LPR的逐步认识和 研究发现,LPR在人群中大约占30%左右⑵,而在耳鼻喉科的就诊患者中达10%⑶, 而大量的临床研究也证实了 LPR不仅与慢性咽喉炎、咽喉部肿瘤等疾病相关,其对 OME的发病中也具有一定影响跖。

  1. 2. 2咽喉反流的诊断

目前对于LPR的诊断缺乏一个统一的“金标准”,临床上常常通过患者的病史、 喉镜下检查体征以及辅助检查等方式共同诊断LPRO

  • 检查量表

早在2001年Belafsky等:64:根据患者常见的咽喉部体征提出了应用反流检查计 分量表(reflux finding score , RFS)来辅助诊断LPR,不久之后他又根据大量LPR患 者的主观症状设计了反流症状指数量表(reflux symptom index, RSI)来共同协助诊 断LPR〔65],提出在RSI评分大于或等于13分且RFS评分大于或等于7分时可以 诊断LPR。为了证实量表的诊断可靠性,Belafsky本人随即在对25例LPR患者进行 为期6个月的调查随访研究,证实RSI量表对诊断LPR具有较高的可靠性农]。随 着越来越多的临床应用,国内大多学者也逐步使用这两种量表,华杜鹃I詔等对84 例LPR患者进行RFS与RSI量表诊断,并与客观仪器检查进行对比,认为RSI和 RFS量对诊断LPR具有很好的临床使用价值。

  • 24h双探针pH值监测

根据李进让等国内学者在2015年制定的专家共识来看,专家建议使用准确的 24h多通道腔内阻抗pH监测来判断反流及类型,具体通过pH探头一端置于咽部, 一端置于食管,连续监测24h内咽喉部酸反流的次数及具体pH数值,并根据相关数 据来诊断LPR®】。目前临床上认为这种监测方法仍存在一些问题,比如咽部探头的 放置位置可能会随着患者机体咽部肌肉的运动而发生改变,从而对研究结果产生影 响;而病理性的反流次数并没有统一的标准和客观证据,这也使得监测结果中会出 现一些假阴性结果。而因为这种检查的费用及患者耐受程度的关系,使得临床上这 种检查的数量不大。

  • 胃蛋白酶测定

胃蛋白酶是反流物质的主要成分之一,目前大量关于OME的研究常常以其为胃 内容物的主要代表物质来进行展开。Johnston®]等研究发现胃蛋白酶在酸性条件下 活性较高,认为在LPR发生时会使咽喉部环境被酸化,同时胃蛋白酶被激活,利用 这种原理可以在LPR出现后在咽喉部黏膜检测到胃蛋白酶。有研究显示咽喉上皮细 胞内可以检测到胃蛋白酶,认为胃蛋白酶在LPR发生后可以导致咽喉部黏膜损害3。 NA等%]研究收集了 53例LPR患者的唾液标本,结果提示测量晨起唾液中胃蛋白 酶含量可能是诊断LPR的一种有效手段。国内关于应用胃蛋白酶诊断LPR的研究相 对较少,王秀加等对35例患者进行咽喉分泌物的胃蛋白酶检测,并与RFS联合RSI 量表评分做对比,发现通过胃蛋白酶检测比传统评分诊断具有更高的诊断价值。Ocak ⑺]等认为胃蛋白酶经过反流可以长期存在于咽喉部,而在反流事件发生时也较容易 检测,认为胃蛋白酶对LPR的诊断具有标志性作用。目前国内外学者普遍认识到测 量胃蛋白酶在LPR的诊断中所具有的代表性意义,但其局限在于LPR发生时可能没 有特异症状,同时用来检测的标本收集相对困难,而盲目的检测可能导致假阴性增 多,这使得临床实验的样本收集和检测的难度增大。

4)诊断性质子泵抑制剂经验治疗

诊断性质子泵抑制剂治疗需对疑似LPR的患者在治疗周期3个月后根据症状的 缓解效果进行确诊。刘鹏⑺]的一项基础研究中指出质子泵抑制剂具有抑制胃酸的作 用。而利用这种作用我们便可以使用质子泵抑制剂来达到减少或治疗反流的效果。 李锦明网等在通过对1070名患者的大数据Meta分析中也发现,质子泵抑制剂治疗 LPR可以有效地缓解症状。吕芸⑺]等建立数据库对815例患者进行14个对照试验, 得出结论质子泵抑制剂在改善LPR患者症状方面效果显著,在LPR患者的治疗策略 中建议使用。张东利西等对100例患者进行质子泵抑制剂诊断性治疗,发现患者治 疗后咽喉反流评分及喉部分泌物中胃蛋白酶的浓度均明显下降,认为质子泵抑制剂 诊断性治疗可以改善患者症状,但其需与胃蛋白酶浓度检测共同使用来进行LPR的 临床诊断。目前由于诊断性质子泵抑制剂经验治疗存在疗程长、起效慢等缺陷,常 常使得患者因效果不佳或耐心不足等问题放弃治疗,故对其使用方式及诊断价值有 待进一步深入研究。

  1. 2. 3咽喉反流的治疗

随着对LPR的认识逐步深入,治疗LPR的方式也有了巨大的突破,主要有下面 三方面。

1) 改善生活方式

建议改变的生活方式包括:在饮食结构中减少含大量脂质、酒精、咖啡因等的 食物;减少或避免夜宵等睡前进餐方式;穿宽松睡衣;控制体重;戒烟等。Koufman 等:77:认为低酸饮食同时改善心情对于治疗LPR具有很好的疗效,通过改变生活方 式对于LPR症状的缓解十分有效。

2) 药物治疗

目前LPR的主要治疗药物为抗酸药,国内外学者首选的药物是质子泵抑制剂, 而其他诸如H2受体阻滞剂、促胃肠动力剂、黏膜保护剂等也被许多临床医生应用于 治疗LPR当中。Campagnolo 78等认为质子泵抑制剂治疗是经济有效的治疗LPR的 手段之一,但是需要注意在症状缓解或消失后应逐渐减量至停药,避免快速停药造 成的反跳式胃酸分泌过多。在我国的一些中医研究中也发现中医辩证施治对LPR的 治疗具有很大优势:79:,钟艳萍C80:等在中医联合奥美拉呼肠溶胶囊治疗LPR的研究 中也发现,中药有助于提高质子泵抑制剂治疗LPR疗效。

3) 手术治疗

LPR通过药物及改善生活方式的治疗无效,或是食管具有类似食管裂孔疝等原 发病时,手术治疗就成了 LPR治疗的必要选择。目前腹腔镜下胃底折叠术是临床最 常用和最有效的治疗LPR的术式,通过手术治疗可以有效加强食管括约肌动力,控 制返流。Lionel81等对611例患者在为期10年的回顾研究中发现,81%的患者认为 手术治疗有效的改善了其LPR症状,认为胃底折叠术是治疗大多数LPR症状的有效 方法。Sala[82]等在一项前瞻性研究中对22名患者随访其用药后3个月、手术前、术 后3个月和术后1年的LPR症状,发现具有LPR症状的患者在治疗过程中逐渐减少, 并认为腹腔镜胃底折叠术是一种安全有效的LPR治疗方法。

2.3咽喉反流与分泌性中耳炎

近年来随着大量研究结果发现LPR与OME的发病有关,LPR可能通过导致咽 鼓管黏膜纤毛清除功能受损,使中耳压力不平衡,从而导致OME的发生。有研究表 明鼻咽部的液体可以通过咽鼓管进入中耳腔,那么当LPR发生时,一些类似胃蛋白 酶的胃内容物便可以进入中耳腔,并且在一定的pH时导致中耳黏膜损伤。咽鼓管表 面附着有大量的纤毛和细胞,胃内容物可以引起纤毛停滞和黏膜炎症,从而引起 ETD,进一步可以使中耳持续负压或压力不平衡,从而生成中耳积液。Heavner等固] 观察了通过向鼓室内灌注胃蛋白酶的方法模拟了胃内容物对咽鼓管功能的作用,证 实中耳黏膜在胃内容物的作用下可导致ETDo而为了证实胃内容物可以通过反流进 入咽鼓管及中耳,Sudhoff等阿通过给沙鼠胃内注射墨水标记的方式制作了一个反流 模型,结果通过内窥镜和组织学观察发现胃内容物可以到达咽鼓管及中耳。此后大 量的临床实验随即展开,但大多数以OME的高发人群,即儿童为主要研究对象,成 人相对较少。

Sone等阿在一项流行病学调查研究中对比健康人群和成人OME患者的RSI评 分量表,结果显示其阳性率分别为7.1%和21.0%,从而认为LPR与OME具有相关 性。Bnmworth[旳等对41例患者进行研究,发现ETD与LPR发生次数增多有关,且 发现ETD患者都具有较高的反流评分。王挺等旳对45例OME患者进行研究,发现 伴有反流的患者比例高达73%,他对所有患者的中耳积液进行提取胃蛋白酶的对比 研究,发现反流患者比无反流患者鼓室积液中的胃蛋白酶阳性率高出30%,由此认 为胃内容物可以通过反流引起OME。汤智平岡等对294例有LPR症状的成人进行 研究,发现其中患OME的患者达114例,认为LPR可能是导致OME患者发病的因 素之一,并且LPR可能会对OME患者的疾病进展产生加速。雷蕾阿等对83例(110 耳)行鼓膜置管术的成人OME患者进行研究,发现其胃蛋白酶阳性率为21.69%, 并对其进行RFS及RSI评分量表统计,认为LPR是引起成人OME的病因之一。而 一些临床研究则以抗反流治疗OME并取得了良好的效果,Sone等阿对186例合并 有OME的LPR患者使用抗反流治疗后,发现OME患者的反流症状有所减少,可见 抗反流治疗对合并LPR的OME患者有效。魏璐璐Hl对36例合并反流及OME的成 人患者通过质子泵抑制剂等抗反流治疗,发现OME临床治疗的有效率高达83.3%, 认为抗反流治疗可以用来治疗OME,提示成人OME与LPR有关。麻伟南等阿对70 例具有反流症状的OME患者进行研究,发现患者经治疗后鼓室积液中胃蛋白酶水平 及阳性表达率均比治疗前降低,从反方向的角度验证了成人LPR与OME的相关性。

3实验一

RSI、RFS量表与成人OME的关系

  1. 1临床资料

3.1.1研究对象

纳入2017年5月至2018年5月期间在陕西省人民医院就诊的OME患者为研究 对象,纳入标准:①年龄18・65岁;②行声导抗测定为B或C型曲线者;③电测听 显示为传导性聋或者混合性聋;④耳纤维内镜显示有鼓室积液者。排除标准:①急 性中耳炎患者;②近3个月内进行过头颈部手术;③进行过或正在进行头颈部放化 疗;④怀疑或确诊鼻咽癌患者;⑤近1个月内服用抑酸药物。

  1. 2研究方法
  2. 2. 1 RSI 量表

反流症状指数(RSI)是由患者对自身近1月期间的九类症状进行评估,根据每项 症状的有无及严重程度进行自我评分(0〜5分),总分高于13分定为阳性。(见表1)

表1 RS I评分量表

1.声音嘶哑或发音障碍 0 1 2 3 4 5
2.清嗓 0 1 2 3 4 5
3.痰液过多或鼻涕倒流 0 1 2 3 4 5
4.吞咽困难:食物、液体、药片 0 1 2 3 4 5
5.饭后或躺下咳嗽 0 1 2 3 4 5
6.吞咽困难或一过性窒息 0 1 2 3 4 5
7.令人烦恼的咳嗽 0 1 2 3 4 5
8.咽部异物感或阻塞感 0 1 2 3 4 5
9.烧心、胸痛、消化不良、胃酸反流 0 1 2 3 4 5
  1. 2 RFS 量表

对患者进行喉镜检查,由两名医师分别填写RFS评分表格,其内容包括:假声带 沟;弥漫性喉水肿;喉室消失;后联合增生;红斑或出血;肉芽肿;声带水肿;喉 黏膜增厚。将RFS >7分者定为阳性。(当两名医师评分差异大于2分者增加第三名 医师填写)。(见表2)

1•假声带沟   存在    
2.弥漫性喉水肿 轻度 中度 重度 阻塞
3.喉室消失   部分   完全
4.后连合增生 轻度 中度 重度 阻塞
5.红斑和(或)出血   局限于杓状软骨   声带出现
6.肉芽肿   存在    
7.声带水肿 轻度 中度 重度 息肉样变
8.喉黏膜增厚   存在    

表2 RFS评分量表

3结果

  1. 3. 1 —般情况

纳入研究的成人OME患者76例,男43例,女33例,其中男女比例4:3,年龄 为18・65岁,平均年龄47.04 ±14.60岁。男女年龄无显著性差异。因1例男性患者客 观性喉镜检查配合情况不佳,故收集RFS量表时纳入患者75例,男42例,女33 例。(见表3)

表3 成人0ME患者RS I及RFS评分

序号 姓名 性别 年龄 RSI评分 RFS评分
1 xx 60 14 12
2 XX 45 14 6
3 XX 55 18 -
4 XX 44 14 5
5 X 50 14 7
6 XX 49 14 9
7 XX 34 7 4
8 XX 57 12 4
9 XX 53 7 6
10 XX 21 15 9
11 XX 54 13 9
12 XX 59 14 9
13 XX 27 8 12
14 X 47 10 8
15 XX 65 15 9
16 XX 55 10 5
17 XX 52 9 6
18 XX 18 4 7
19 XX 60 15 9
20 XX 49 17 6
21 XX 54 13 6
22 X 35 17 8
23 XX 60 18 10
24 XX 61 17 7
25 XX 56 16 3
26 XX 22 3 7
27 XX 37 7 5
28 XX 58 13 9
29 XX 65 15 6
30 XX 49 15 4
31 X 38 13 9
32 XX 58 17 9
33 XX 18 14 4
34 XX 54 16 11
35 X 61 15 9
36 XX 38 8 4
37 X 18 14 5
38 XX 28 3 3
39 X 53 15 11
40 XX 24 16 12
41 XX 63 19 11
42 XX 61 14 9
43 XX 34 5 4
44 XX 54 15 8
45 XX 42 10 4
46 XX 63 17 13
47 XX 46 12 7
48 XX 63 7 4
49 X 22 2 2
50 X 24 12 6
51 XX 52 17 7
52 XX 53 12 6
53 XX 62 16 7
54 XX 60 19 7
55 XX 48 12 4
56 XX 41 12 4
57 XX 63 14 7
58 X 21 14 9
59 XX 35 14 4
60 X 18 14 8
61 XX 23 15 9
62 XX 65 18 8
63 XX 56 17 7
64 XX 54 16 10
65 X 34 16 5
66 XX 51 18 10
67 XX 63 15 8
68 XX 58 8 5
69 X 37 13 5
70 XX 62 17 9
71 X 30 15 7
72 XX 63 21 10
73 XX 64 18 12
74 XX 49 4 4
75 XX 65 17 9
76 XX 35 14 8

3.3.2 RSI量表评分数据

76例成人OME患者主观性RSI评分量表总阳性率为69.74% (53/76),其中男

性为 72.09% (31/43),女性 66.67% (22/33)。(见表 4)

表4 成人0ME患者RS I量表评分情况

  男性 女性 合计
阳性例数(例) 31 22 53
总例数(例) 43 33 76
合计(%) 72.09 66.67 69.74

3.3.3 RFS量表评分数据

75例成人OME患者客观性RFS评分量表总阳性率为60% (45/75),其中男性

占 64.29% (27/42),女性 54.55% (18/33)。(见表 5)

表5 成人OME患者RFS量表评分情况
  男性 女性 合计
阳性例数(例) 27 18 45
总例数(例) 42 33 75
合计(%) 64.29 54.55 60.0

4讨论

成人OME的发病机制目前尚不十分明确,可能和许多因素有关,包括ETD、 感染、免疫反应等等,而在国内外对OME的诸多研究中我们发现LPR是一个重要 的因素,然而目前针对这类研究的主要对象主要以儿童为主,且数据资料相对较少。 那么,成人OME患者的发病因素中是否也包括LPR,患者当中的LPR患者究竟存 在多少,其关系是否与儿童一致,这些目前尚不明了。

基于上述问题,本研究以陕西省人民医院患OME的成人患者为主要研究对象, 由于患者配合及设备相关问题,我们以得到国际认可的RSI和RFS筛查表为主要方 法来诊断LPR,对其进行主观症状和客观体征来进行收集,显示RSI阳性率69.74%, RFS评分表为60%,两者共同诊断阳性率为57.3%,提示LPR与OME的发病具有 明显关联。李进让何等国内咽喉科专家与美国咽喉科医师进行分组的一致性研究中 发现其2次RFS评分的相关系数分别为0.929和0.874,组内一致性为94%,组间一 致性为88%,认为中国咽喉科医师可以准确的应用RFS来进行LPR患者的诊断。彭 莉莉网等在针对不同职称以及不同医院的咽喉科医师进行双盲对照RFS评分,在110 例LPR患者的客观检查中,不同医师两次评分一致性为91.8%,认为不同职称的医 师对RFS的应用结果一致,推荐国内医师使用。齐智伟网等对150例以RSI评分大 于13分的LPR患者进行咽喉食管pH检测,认为RSI评分量表作为在LPR的筛查 中具有重要作用。Sone等阿在一项流行病学调查研究中发现健康人群的RSI评分量 表结果的阳性率分别为7.1%,也有研究显示LPR在健康人群中大约占30%左右⑵。 王挺等旳对45例OME患者进行研究,发现伴有反流的患者比例高达73%,这与本次 研究结果相似。

总之,本研究发现成人OME患者中有反流症状及体征的患者达到60%以上,显 著高于以往研究中健康人群的LPR发生率,说明对于成人患者,LPR与OME的发 病具有很大相关性。本研究局限在对于LPR的诊断标准需进一步完善,无健康人群 作为对照,需进一步加大研究对象的数量并进行对比,进而更加明确成人患者当中 LPR与OME的关系及具体发病机制。

4实验二

胃内容物与成人OME的关系

  1. 1临床资料
  2. 1研究对象

纳入2017年5月至2017年12月期间在陕西省人民医院行鼓膜置管或鼓膜穿刺 的OME患者为研究对象,纳入标准:①年龄18・65岁;②行声导抗测定为B或C 型曲线者;③电测听显示为传导性聋或者混合性聋;④耳纤维内镜显示有鼓室积液 者。排除标准:①急性中耳炎患者;②近3个月内进行过头颈部手术;③进行过或 正在进行头颈部放化疗;④怀疑或确诊鼻咽癌患者;⑤近1个月内服用抑酸药物。

  1. 2研究方法

4.2.1中耳积液的采集

针对鼓膜穿刺术和(或)鼓膜置管术的患者,严格遵循无菌原则,完善各项手 术准备后用5ml注射器收集中耳积液,取0.1ml进行pH测定,余置入0.5ml EP管中, 于・80°C低温冰箱中保存备用。

  1. 2血样本采集

纳入研究的OME患者者均静脉取血。收集晨起空腹的静脉血5 ml ,呈45-60° 角于4°C冰箱中静置1 h,用4000 r/min离心5 min后取血浆,置于・80°C低温冰箱 中冻存。

  1. 3仪器设备及主要试剂

自动化酶免疫分析仪

普通高速离心机

-80°C冰箱

胃蛋白酶ELISA试剂盒

  1. 4实验室检测

通过酶联免疫吸附实验(Enzymelinked immunosorbent assay, ELISA)经典实验

操作对中耳积液及血浆当中的胃蛋白酶、胃蛋白酶原的浓度进行检测。

  1. 5统计学方法

采用统计学软件SPSS 20.0进行相关数据统计学分析,对其采用正态检验,符合 正态分布的以X2±S来表示,不符合的以中位数[25,75]表示。中耳积液组和血浆组的 数据差异性比较,采用t检验,P<0.05代表有统计学意义。

  1. 3结果

纳入研究的成人OME患者中耳积液36例,通过pH试纸测定发现中耳积液多 呈酸性,其pH值范围为6.0-7.5,在所有的中耳积液中均检测到了胃蛋白酶,并测得 其平均浓度为62.076±33.12ng/ml (胃蛋白酶浓度范围13.02-155.15 ng/ml)。中耳 积液胃蛋白酶原A的平均浓度为489.49±261.71 ng/ml (胃蛋白酶原A浓度范围 90.73-1002.44 ng/ml)显著高于血浆胃蛋白酶原A的72.0±24.06 ng/ml (胃蛋白酶 原A浓度范围25.84-144.01 ng/ml),差异有统计学意义(t=9.531, p<0.001)(见 表 6,7)

6 胃蛋白酶及胃蛋白酶原A的含量

序号 姓名 性别 年龄 中耳积液胃蛋 白酶(ng/ml) 中耳积液胃 蛋白酶原A

(ng/ml)

血浆胃蛋

白酶原A

(ng/ml)

1 xx 60 60.41 97.296 144.012
2 XX 45 47.829 326.459 66.905
3 XX 44 155.15 128.235 31.359
4 X 50 77.575 200.297 97.296
5 XX 49 79.499 787.32 87.823
6 XX 21 74.686 246.541 43.931
7 XX 54 56.683 349.746 73.883
8 XX 59 74.367 41&232 87.832
9 XX 65 22.383 198.453 54.323
10 XX 60 34.812 432.232 90.545
11 XX 49 28.291 175.138 67.545
12 XX 54 40.514 452.824 52.131
13 X 35 37.021 1002.438 73.575
14 XX 60 51.155 81&262 100.378
15 XX 61 48.939 723.453 96.721
16 XX 56 74.33 919.454 7&541
17 XX 58 114.915 562.481 54.282
18 XX 65 52.861 712.432 67.633
19 XX 49 51.216 648.822 51.189
20 x 38 15.945 818.343 85.757
21 XX 58 21.589 616.398 25.837
22 XX 18 43.183 489.25 66.232
23 XX 54 98.373 90.733 8&545
24 X 61 66.832 439.767 90.667
25 X 18 115.635 533.288 43.282
26 X 53 68.089 722.134 87.232
27 XX 24 13.018 369.544 92.523
28 XX 63 15.843 285.183 57.189
29 XX 61 45.998 587.021 77.865
30 XX 54 87.515 334.982 65.435
31 XX 63 135.357 686.326 32.564
32 XX 52 40.242 200.273 43.283
33 X 30 76.331 545.322 7&545
34 XX 63 62.545 983.457 89.287
35 XX 64 55.284 601.302 55.383
36 XX 35 89.232 118.373 92.545

表7 血浆和中耳积液中胃蛋白酶原A、胃蛋白酶含量情况

样本 例数(例) 胃蛋白酶原A

(n g/ml)

胃蛋白酶(ng/ml)
中耳炎组积液 36 489.49±216.71 62.076±33.12
中耳炎组血浆 36 72.0±24.06 -

图1 血浆和中耳积液中胃蛋白酶原含量

  1. 4讨论

许多研究表明LPR在OME的发病中占有很大的关系,那么,反流发生后的胃 内容物就成了必须找到的证据,在以往针对儿童的OME研究中发现MEEs中含有以 胃蛋白酶及胃蛋白酶原为代表的反流物质,且阳性率较高,提示反流物质参与儿童 OME的发病。为了证实成人OME患者的MEEs中同样含有反流物质,我们检测了 成人OME患者的MEEs的pH,并测定胃蛋白酶及胃蛋白酶原A的浓度及阳性率, 再与患者自身血清做对比。

经检测发现,我们的研究对象MEEs的pH在6.0-7.5之间,在这种pH范围时胃 蛋白酶会处在一种稳定状态,当LPR发生时,酸性物质引起中耳环境pH急速降低, 这时这些胃蛋白酶便被重新激活产生对中耳黏膜破坏的作用。这与Crapko等阿的实 验结果相符,他的团队在对32例MEEs的检测中发现其pH在6.0-7.6,平均值为6.8, 其在18例MEEs中检测到了胃蛋白酶,认为OME患者通过LPR使胃蛋白酶进入中 耳,并推测在LPR事件中胃蛋白酶被激活使OME患者症状迁延不愈。而为了证实 胃蛋白酶不是由患者自身血清在中耳汇聚而来,我们设置血清对照组,发现血清中 几乎不能测到胃蛋白酶的存在,这就排除了 OME患者自身血液的问题使得胃蛋白酶 存在于中耳积液当中。而为了排除胃蛋白酶及胃蛋白酶原是由中耳自身所产生, LieuW]等通过实验对中耳黏膜的基因进行检测,发现编码胃蛋白酶原的基因不存在 于中耳当中,认为中耳黏膜不能自身产生胃蛋白酶原。Tasked等对65例中耳积液 中的胃蛋白酶和血清中胃蛋白酶浓度进行对比,发现中耳积液中胃蛋白酶原的浓度 比血清中高1 000倍,Nair等网通过单独对中耳积液及血清中胃蛋白酶原的表达水平 做对比,发现61%的中耳积液中胃蛋白酶原阳性,其浓度为血清的65倍,证实胃内 容物是通过反流进入了中耳。

总之,本研究发现成人OME患者MEEs的pH值使胃蛋白酶处于稳态的范围, 进一步验证了胃蛋白酶在中耳炎中潜在的危险作用。我们在所有成人OME患者的 MEEs中发现了胃蛋白酶及胃蛋白酶原,在对照血浆中未检测到胃蛋白酶的存在,且 胃蛋白酶原浓度高于血浆数倍,说明对于成人OME患者而言,LPR是导致其OME 发病的因素之一。本研究局限在未进行正常成人中耳黏膜的对照实验,且样本量偏 小,可能产生数据偏移,仍需要大样本的临床对照实验进一步对比,使LPR在OME 的发病机制中产生的作用更加明确。

5实验三

成人LPR与ETD

  1. 1临床资料
  2. 1研究对象

纳入2017年5月至2018年5月期间在陕西省人民医院就诊的OME伴LPR的 患者为研究对象,纳入标准:①年龄18・65岁;②行声导抗测定为B或C型曲线者; ③电测听显示为传导性聋或混合性聋;④耳纤维内镜显示有鼓室积液者;⑤RSI和

(或)RFS量表评分为阳性。排除标准:①急性中耳炎患者;②近3个月内进行过 头颈部手术;③进行过或正在进行头颈部放化疗;④怀疑或确诊鼻咽癌患者;⑤近1 个月内服用抑酸药物。

  1. 2研究方法
    • 1七项咽鼓管功能障碍评分(ETDQ-7)表

医师指导患者根据自身主观情况对七类耳部症状进行评价。患者对每项症状的 程度进行自我评分(1〜7分),将ETDQ-7>14.5分者定为阳性,即认定为ETD。(见 表)

8 ETDQ-7评分量表

轻度影响 中等程度影响 重度影响

1.耳闷胀感 1 2 3 4 5 6 7
2耳痛 1 2 3 4 5 6 7
3.耳内堵塞感 1 2 3 4 5 6 7
4.感冒或鼻炎时伴有耳部不适感 1 2 3 4 5 6 7
5.耳内听到喀喇声或水泡破裂声 1 2 3 4 5 6 7
6.耳内嗡鸣声 1 2 3 4 5 6 7
7.听到言语时含混不清 1 2 3 4 5 6 7

5.2.2客观检测

对患者进行声导抗咽鼓管功能检测,确定客观咽鼓管功能障碍患者。

  1. 3结果
  • 1 一般情况

纳入研究的进行主观性ETDQ-7量表评分的成人OME伴LPR患者53例,因客

观性咽鼓管压力检测部分患者不予配合,故客观检查时纳入患者43例。(见表9)

表9成人LPR患者ETDQ-7及仪器检测情况

序号 姓名 性别 年龄 ETDQ-7评分 仪器检测(侧别)
1 XX 60 19
2 XX 45 23
3 XX 55 23
4 XX 44 28
5 X 50 21
6 XX 49 21
7 XX 21 20
8 XX 54 15
9 XX 59 20
10 XX 65 25
11 XX 60 16
12 XX 49 22 -
13 XX 54 22 -
14 X 35 24
15 XX 60 23 -
16 XX 61 20
17 XX 56 22
18 XX 58 20 -
19 XX 65 20
20 XX 49 19 -
21 X 38 20 -
22 XX 58 25 -
23 XX 18 20
24 XX 54 21
25 X 61 21
26 X 18 23
27 X 53 18
28 XX 24 19
29 XX 63 24
30 XX 61 25
31 XX 54 18
32 XX 63 20
33 XX 52 21
34 XX 62 20
35 XX 60 19
36 XX 63 20
37 XX 21 18
38 XX 35 18
39 X 18 23
40 XX 23 18 -
41 XX 65 21 -
42 XX 56 19
43 XX 54 19
44 X 34 21
45 XX 51 21
46 XX 63 19
47 X 37 22 -
48 XX 62 18
49 X 30 20
50 XX 63 18
51 XX 64 20
52 XX 65 19
53 XX 35 16

2 ETDQ-7表评分数据

通过进一步统计发现,53例成人OME伴LPR患者主观性ETDQ-7评分量表总 阳性率为100% (53/53) o (见表10)

表10成人LPR患者ETDQ-7评分情况
  男性 女性 合计
阳性例数(例) 31 22 53
总例数(例) 31 22 53
合计(%) 100 100 100

5.3.3声导抗咽鼓管压力测定

43例成人OME伴LPR患者进行客观性咽鼓管压力测定患者中,具有一侧或双

侧的咽鼓管功能不良的患者阳性率为100% (43/43) o (见表11)

表11成人LPR患者仪器检测情况

  男性 女性 合计
单侧 双侧 单侧 双侧
阳性例数(例) 17 10 6 10 43
总例数(例) 27 27 16 16 43
合计(%) 62.96 37.04 37.5 62.5 100

4讨论

在OME的发病原因中,ETD是众多因素中普遍被大家认可的一种,而以往对 于ETD在OME中的角色主要以动物实验和基础研究为主,而儿童因配合不佳和发 育问题也很难进行研究,所以目前对于成人OME和LPR患者当中ETD的研究仍有 待进一步探索。

本研究以陕西省人民医院患OME及LPR的成人患者为主要研究对象,首次调 查了此类患者的咽鼓管功能,目前国内外对于ETD的诊断缺乏一个“金标准”,2012 年国外学者Meconin]等根据患者的主观症状进行整理并发明了 ETDQ-7,以此来评 估患者的咽鼓管功能,并认为量表数值跟患者症状的严重呈正相关。SchrodeMoo]等 对100名健康人和43例慢性阻塞性ETD患者进行对照研究,证实ETDQ-7可以成 功地对咽鼓管功能进行监测,其临床价值也是十分肯定的。国内陈彬al】等对46例 ETD患者及25例健康人群进行对比实验,发现ETDQ-7量表在诊断ETD方面具有 极高的可信度,同时认为患者年龄此量表的结果无明显影响,认为此表可用来进行 ETD的诊断。曹亚茹M2】等在对50例ETD患者的临床治疗研究中发现ETDQ-7评分 与患者治疗前后耳部症状的缓解程度基本一致,认为ETDQ-7是一种可重复且有效 的评估ETD的方法。因此,我们的通过ETDQ-7来对患者的咽鼓管功能进行评价, 结果发现53例患者的ETDQ-7评分阳性率达到100%,证实ETD在伴LPR的OME 患者当中的普遍存在性,从而认为ETD可能是LPR导致OME的中间环节之一。

为了验证量表的准确性,本次研究对配合的患者同时进行客观性的声导抗仪器 检测,通过给外耳道内一定压力测定近鼓膜处的压力值的变化,借以反映出咽鼓管 的开放能力,从客观角度评估咽鼓管功能,结果显示43例患者均具有一侧或双侧咽 鼓管功能不良,这也进一步验证了 ETDQ-7量表在评价咽鼓管功能方面的临床价值。 我们的结果与国内一些学者的研究相符,李禧a习等应用声导抗咽鼓管功能检测对60 例OME患者进行中耳功能检测,认为该方法是检查咽鼓管功能的重要方法,并认为 其在早期OME的诊断中具有较高的价值。王薇[104]等通过3种方法对68例中耳炎患 者的咽鼓管功能进行检测,发现声导抗咽鼓管功能检测与手术吻合度为0.912,推荐 临床使用来进行咽鼓管功能的检测。我们的研究使用主观量表及客观仪器检测来诊 断ETD,两种方法结果相符,证实ETD确实存在于成人LPR伴OME的患者当中。

总之,本研究发现在成人OME合并LPR患者中出现ETD的患者达到100%, 说明对于成人LPR患者,其咽鼓管功能也受到了影响。而作为OME的主要影响因 素之一,ETD出现在LPR患者之中,我们预测,ETD作为一个重要的环节参与了 LPR导致OME的发病机制当中。本研究局限在对于ETD的诊断方法仍不全面,且 研究样本量偏小,期待后期大量临床实验并进行多中心大数据分析,进而更加明确 成人患者中ETD在LPR参与OME的发病机制中的具体原理

6结论与展望

  1. 1结论

1) 成人咽喉反流与分泌性中耳炎的发病具有相关性。

2) 成人中耳积液中的胃蛋白酶是咽喉反流导致的,胃蛋白酶可能通过损伤机制 导致分泌性中耳炎。

3) 咽鼓管功能障碍可能是成人咽喉反流导致分泌性中耳炎的中间环节之一。

6.2展望

1) 咽喉反流的诊断方法仍在不断地改进当中,为进一步探究成人咽喉反流导致 分泌性中耳炎的发病机制,我们拟定在目前研究的基础上改进咽喉反流的诊断方法, 并加大样本量,使得数据结果更具说服力。

2) 胃蛋白酶作为胃内容物的代表物质,其具体损伤中耳的病理过程仍需要进一 步的动物实验及分子生物学实验,另外,可以寻找其他胃内容物来探讨分泌性中耳 炎发病中的其他因素。

3) 目前针对咽鼓管功能障碍在成人分泌性中耳炎及咽喉反流中作用的研究仍处 于空白状态,咽喉反流造成咽鼓管功能障碍的具体病理机制仍有待研究,我们将在 之后的研究中加入单独诊断LPR且不伴有OME的成人患者作为对照,明确咽喉反 流与咽鼓管功能障碍之间的具体机制。

致谢

光阴似箭,岁月如梭,转眼间三年的研究生生活即将画上句号,而对于我的人 生来说,这只是一个逗号,我将面对又一次征程的开始。在西安医学院和陕西省人 民医院的这三年中,我经历了许多,成长了许多。在论文即将付梓之际,思绪万千, 感慨良多,对那些引导我、帮助我、激励我的人,我心中充满了感激。

首先要感谢我的导师刘晖教授,从论文开题到写作定稿,刘老师倾注了大量的 心血。在陕西省人民医院的这三年,是我临床技能水平显著提高的三年,这深深受 益于刘老师的关心、爱护和谆谆教导。他作为导师,科研上指点迷津,让人如沐春 风;作为长辈,生活中对我关怀备至,让人感念至深。能师从刘老师,我倍感荣幸。 在此谨向刘老师表示我最诚挚的敬意和感谢!

同时,也感谢陕西省人民医院耳鼻咽喉头颈外科的各位老师,尤其是张文老师、 王宇娟老师、王冰老师、张瑾老师,她们严谨的治学态度,忘我的工作精神深深的 感染了我,促使我更加严格的要求自己。

感谢王鑫师兄和杨启梅老师在科研上对我无私的指导与帮助,感谢李安老师和 高旭栋老师给我人生道路上的启发,感谢曹亚茹同学在学习上给我的帮助与启发, 感谢杨诗雨师妹在论文设计方面给我的帮助。

感谢陕西省人民医院中心实验室的霍雪萍老师。从你身上我不仅学习到了基础 实验的相关技能,更在您身上学到了宝贵的人生道理。

我还要感谢和我同一宿舍的郝春林、王腾、赵靖康同学,三年来,我们互相帮 助,共同进步,感谢你们给予我的所有关心和帮助。同窗之谊,毕生难忘!

需要特别感谢的是我的家人,他们是我十余年来求学路上的坚强后盾,他们对 的关心和爱护是我不断前进的动力。

最后,对百忙之中来参加答辩的各位专家教授表示由衷的感谢!

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