药物难治性三叉神经痛的个体化外科治疗研究论文

2020年10月28日17:42:22药物难治性三叉神经痛的个体化外科治疗研究论文已关闭评论

药物难治性三叉神经痛的个体化外科治疗研究论文

中文摘要

目的:对比微血管减压术(microvascular decompression, MVD)、微血管减压 联合部分感觉根切断术(partial sensory rhizotomy, PSR)和伽玛刀(gamma knifb surgery, GKS)治疗药物难治性三叉神经痛(trigeminal neuralgia, TN)的疗效 及满意度,探讨药物难治性TN的个体化外科治疗。

方法:应用卡方检验或Fisher确切概率法回顾性分析2014年9月至2018年12 月四川省人民医院手术和GKS治疗的药物难治性TN患者的临床短期和中远期 疗效与满意度资料。

结果:共纳入随访1年以上TN外科治疗患者198例,其中MVD组135例, MVD+PSR组22例,GKS组30例,MVD-GKS联合治疗11例。短期疼痛有效 缓解率分别为MVD组94.81%, MVD+PSR组100.00%和GKS组70.00%,三组 差异具有统计学意义(PV0.001),其中MVD组与MVD+PSR组差异无统计学 意义(F>0.0167) , MVD组、MVD+PSR组与GKS组差异均具有统计学意义

(FV0.0167)。末次随访时疼痛有效缓解率分别为MVD组93.33%, MVD+PSR 组95.45%和GKS组90.00%,差异无统计学意义(F>0.05)。末次随访时完全 无痛率分别为MVD组73.33%, MVD+PSR组86.36%和GKS组43.33%,差异 具统计学意义(FV0.001),其中MVD与MVD+PSR组差异无统计学意义(P >0.0167) , MVD 和 GKS 差异具有统计学意义(FV0.001) , MVD+PSR 与 GKS 差异具有统计学意义(FV0.0167) o复发率分别为MVD组15.56%, MVD+PSR 组9.09%, GKS组复发率16.67%,差异无统计学意义(P>0.05)。患者总体满 意率分别为MVD组85.19%, MVD+PSR组6& 18%, GKS组80.00%,差异无统 计学意义(P>0.05);完全满意率分别为MVD组68.15%, MVD+PSR组18.18%, GKS组33.33%,差异有统计学意义(FV0.001),其中MVD组与MVD+PSR 组、GKS组差异均有统计学意义(FV0.001) , MVD+PSR与GKS组差异无统 计学意义(F>0.0167) o

结论:1、MVD和GKS是药物难治性TN患者安全有效的治疗手段:MVD短 期疼痛有效缓解率优于GKS;MVD和GKS的中远期疼痛有效缓解率相当;MVD 的完全止痛效果与完全满意率均优于GKS,而GKS安全性更高;2、MVD+PSR 组的短期与中远期疼痛缓解率均高,但面部感觉障碍与其它术后并发症极高,完 全满意度最低;3、初次MVD、GKS后效果欠佳者,MVD-GKS联合治疗疗效 确切;4、结合术前、术后复查显示神经血管关系、身体状况、系统器官疾病、 患者治疗愿望等综合考虑,进行药物难治性TN的外科治疗方法一MVD、GKS、 PSR、PTR的个体化选择。

关键词:三叉神经痛,微血管减压术,伽玛刀,疗效,个体化治疗

Individualized surgical treatment of drug-resistant trigeminal
neuralgia
Abstract

Objective By comparing the efficacy and satisfaction of microvascular decompression (MVD), partial sensory rhizotomy (PSR) combined with MVD and gamma knife surgery (GKS) in the treatment of drug-resistant trigeminal neuralgia (TN), the individualized surgical treatment of patients with drug-resistant TN are explored.

Methods Through Chi-square test and Fishefs exact probability method, the clinical and short-term, medium-long term efficacy and satisfaction data of patients with drug-resistant TN, treated by surgery and GKS in Sichuan Provincial People's Hospital from September 2014 to December 2018, were analyzed retrospectively.

Results A total of 198 postsurgical TN patients followed up more than 1 year were enrolled. There were 135 cases in MVD group, 22 cases in MVD+PSR group, 30 cases in GKS group, and 11 cases in MVD-GKS combination treatment. The effective rates of short-term pain relief were 94.81% in the MVD group, 100.00% in the MVD+PSR group and 70.00% in the GKS group, respectively. The differences among the three groups were statistically significant (P < 0.001). There was no statistically significant difference between the MVD group and the MVD+PSR group (P > 0.0167), and the differences among the MVD group, MVD+PSR group with the GKS group were statistically significant (P < 0.0167). At the last follow-up, the effective rate of pain relief was 93.33% in the MVD group, 95.45% in the MVD+PSR group and 90.00% in the GKS group, respectively, with no statistically significant difference (P > 0.05). At the last follow-up, the rates of pain-free status were 73.33% in the MVD group, 86.36% in the MVD+PSR group and 43.33% in the GKS group, respectively, with statistically significant differences (P<0.001). There was no statistically significant difference between the MVD group and the MVD+PSR group (P>0.0167). And there was statistically significant difference between MVD and GKS group (P<0.001), as well as MVD +PSR and GKS groups (P<0.0167). The recurrence rates were 15.56% in the MVD group, 9.09% in the MVD+PSR group, and 16.67% in the GKS group, with no statistically significant difference (P > 0.05). The overall satisfaction rate of patients was 85.19% in the MVD group, 6&18% in the MVD+PSR group, and 80.00% in the GKS group, respectively, with no statistically significant difference (P > 0.05). The complete satisfaction rate was 6&15% in the MVD group, 1&18% in the MVD+PSR group and 33.33% in the GKS group, respectively, with statistically significant difference (P < 0.001). The differences among the MVD group and the MVD+PSR group with the GKS group were statistically significant (P < 0.001), while the difference between the MVD+PSR group and the GKS group was not statistically significant (P > 0.0167).

Conclusion 1. MVD and GKS are safe and effective treatments for drug-resistant TN patients: MVD has a better short-term pain relief rate than GKS; The effective rate of MVD and GKS was the same. The total analgesic effect and satisfaction rate of MVD were better than GKS. GKS are safer; 2. In the MVD+PSR group, short-term and medium-long-term pain relief rates were high, but facial sensory disorders and other postoperative complications were extremely high, and the degree of complete satisfaction was the lowest. 3. MVD-GKS combined therapy has a definite effect on patients with poor efficacy after the initial MVD and GKS; 4. Combined with the neurovascular relationship shown by preoperative or postoperative reexamination, physical condition, systemic organ disease, patients1 desire for treatment, the comprehensive considerations leads to the individualized selection of surgical treatment methods as MVD> GKS、PSR、PTR in patients with drug-resistant TN.

Key Words Trigeminal neuralgia; Microvascular decompression; Gamma knife; Outcomes; Personalized treatment

三叉神经痛(Trigeminal neuralgia, TN)是一种少见的慢性面部疼痛综合征, 其特征是发生于三叉神经面部分布区的阵发性、电击样和刀割样疼痛发作⑴。国 际疼痛研究协会(Intemational Association for the Study of Pain, IASP)将 TN 定 义为“一种以短暂的休克样疼痛为特征的单侧疼痛障碍,发作和终止突然,仅限 于三叉神经的一个或多个分支的分布”⑵。发病率约26/10万人⑶,女性发病率多 于男性,多发于中老年人,右侧患病多于左侧。2018年国际头痛疾病分类 (International Classification of Headache Disorders, ICHD)依据 TN 的病因不同 详细区分为经典性(Classical trigeminal neuralgia, CTN)与继发性(Secondary trigeminal neuralgia, STN) 以及特发性 (Idiopathic trigeminal neuralgia, ITN) 三 种类型⑷。CTN和ITN也常被临床合并称为原发性TN (primary trigeminal neuralgia, PTN)。该病虽不致命,但长期的面部疼痛会造成患者焦虑、抑郁等 情绪障碍,严重影响患者的生活质量。

现阶段,初始TN患者的首选治疗仍以卡马西平为代表的抗癫痫样药物。然 而,相当部分的患者因疗效不佳或难以耐受的副作用转而寻求外科介入手段进而 控制疼痛发作。通常来讲,药物难治性TN是指那些至少三种药物治疗失败或不 能耐受药物相关副作用的患者群体。目前关于药物难治性TN的外科介入手段丰 富多样,主要分破坏性与非破坏性手段,前者包括甘油注射、射频热凝、球囊压 迫等经皮三叉神经根毁损手术(percutaneous trigeminal rhizotomy, PTR),后者 包括微血管减压术(microvascular decompression, MVD)此外,以伽玛刀治 疗(gamma knife surgery, GKS)的放射外科技术近年来也在临床上得到较广泛 应用。然而,现阶段关于药物难治性TN的最佳治疗选项仍缺乏高质量的研究, 临床医师往往凭借技术偏好和个人经验推荐个体化治疗方案。因此,本文就GKS、 MVD和MVD联合部分感觉根切断术(partial sensory rhizotomy, PSR)之间的 疗效对比分析为基础,结合文献复习和研读最新国内外指南,探讨药物难治性 TN患者合理的个体化外科治疗方案。本研究旨在优化治疗流程,节省医疗成本, 提高患者的生活质量。

1材料与方法

1.1材料

  1. 1. 1入组标准
  • 符合国际头痛协会(2013年)的TN诊断标准:患者至少有三次单侧 面部疼痛发作并满足以下标准时,可以诊断为TN: 1)疼痛发生在三叉神经的一 个或多个分支中,且没有超过三叉神经分布的范围;2)疼痛至少有以下四个特 征中的三个:a)持续几秒到2分钟以内的阵发性发作;b)疼痛程度剧烈;c) 类似电击、射击、刺伤或性质尖锐的疼痛;d)由无害的刺激引起的疼痛。此外, 另一个重要标准是缺乏任何明显的神经功能缺损且疼痛不能用其它疾病来解释。
  • 药物难治性TN患者:经以卡马西平为代表的至少三种药物以上治疗 失败或不能耐受药物副作用的患者。
  • 随访时间大于12月。
  1. 1. 2排除标准
  • 因肿瘤、蛛网膜囊肿、疱疹和多发性硬化等因素导致的继发性TN患 者;
  • 既往脑部手术或脑损伤的病史;
  • 双侧患病;
  • 存在严重的心身疾病。
  1. 1. 3 一般临床资料

治疗前综合考虑患者病情、术前高分辨率MRI改变、有无明确手术禁忌症、 主观治疗意愿,推荐治疗建议,让患者及家属充分选择治疗方案。通过门诊、电 话、邮件和社交软件的方式对2014年9月至2018年12月于四川省人民医院行 MVD治疗和GKS治疗的所有药物难治性三叉神经痛的患者238例进行回顾性随 访分析。其中接受MVD组共169例,MVD+PSR组共27例,GKS组共42例。 符合纳入标准且获得完整随访患者198例,其中MVD组共135例,MVD+PSR 组共22例,GKS组共30例,MVD-GKS联合治疗11例(GKS+MVD 9例; MVD+GKS2例)。MVD-GKS联合治疗组因经历了二次治疗。因此,该组只观 察疗效及满意度,本研究中全程不纳入对比分析。

  1. 2方法
  2. 2. 1 MVD、MVD+PSR

1.2.1.1手术指征

1)药物难治性三叉神经痛,明显影响患者生活;2) MRI显示患侧三叉神 经血管紧邻推挤、交叉、压迫、萎缩;3)射频毁损、甘油注射、伽玛刀治疗后 无效或复发;4) MVD术后无效/复发,复查MRI显示神经受压征象;5)患者 疼痛剧烈,需要紧急止痛;6)无手术禁忌证,患者手术意愿强烈。

1.2.1.2操作流程

所有回顾性分析的手术组病例均有同一位经验丰富的神经外科医师全程实 施完成。所有患者均采用健侧卧位枕下乙状窦后入路,常规全身麻醉满意后经耳 后枕下直切口逐层开颅。手术切口约4〜5公分。开颅后的骨窗缘尽可能地靠近 甚至暴露乙状窦、横窦夹角。硬膜采用倒形剪开,其尖端指向横窦乙状窦 角,缓慢释放脑脊液后抬起小脑,显微镜下严格精细操作下对三叉神经根的依次 进行全程探查,充分松解增厚的蛛网膜,对与三叉神经根部所有存在接触或可疑 接触的血管都进行充分分离和减压。予以生理盐水冲洗后逐层严密关颅。

经仔细探查三叉神经REZ区全程后未见明显血管压迫、蛛网膜粘连,并术 前征得患者知情同意者行MVD联合三叉神经感觉根部分切断术(PSR) o

  1. 2. 2 GKS

1.2.2.1治疗指征

1)药物难治性三叉神经痛,明显影响患者生活;2) MRI显示患侧三叉神 经无血管比邻,神经血管并行、临近但无推挤与压迫;3)射频毁损、甘油注射、 MVD术后无效或复发;4)自愿申请伽玛刀治疗;5)拒绝开颅手术治疗;6)高 龄或系统器官疾病不能耐受手术。

1.2.2.2治疗步骤

GKS在Masep SRRS II型头部伽玛刀治疗系统完成,所有病例均由同一位 资深的放射神经外科医师和物理师规划,治疗小组共同实施治疗。局麻满意后, 安装立体定向仪框架,头部略俯使Y轴与三叉神经根走形相平行,用3.0 T高分 辨率MRI,以1mm层厚Vibe/TOF成像,高分辨T2和增强T1轴位扫描定位, 清晰显示患者三叉神经根区域神经、血管三维关系。使用SuperPlan 4.2软件系 统进行定位和剂量规划,以4 mm准直器在三叉神经REZ区设置靶点(单靶点 或者<2mm间距的双靶点治疗),等中心剂量78.8±4.9Gy (70〜90Gy,中位剂 量80Gy),将20%等剂量曲线限定在脑干外侧<2mm,严格控制脑干边缘辐射 高剂量区的体积;对于血管神经关系密切者,靶中心高剂量应规避血管中轴设计。 仔细校对靶点坐标、逐靶点治疗。

  1. 2. 3观察指标

观察项目包括手术和GKS治疗后的短期和末次随访时的疼痛有效缓解率 以及并发症情况、复发情况、GKS起效潜伏期、术后患者对治疗效果及并发症 接受情况的满意率调查和是否死亡及死亡原因等。随访时间为治疗至随访的间隔 时间,随访时间在1年以上。

  1. 2. 4疗效评价

(1)依据巴罗神经研究所BNI疼痛量表对三叉神经痛的疗效判定标准⑸进 行改良评分。治疗效果分为:①完全无痛:无任何疼痛,不需服药;②明显缓解: 疼痛缓解〉90%,偶尔服药;③部分缓解:疼痛减轻大于50%或相比治疗前服药 量减少250%;④无效:疼痛较前好转不明显(疼痛减轻<50%或相比治疗前服 药量减少<50%)或无任何缓解或加重;⑤疼痛复发:治疗后疼痛缓解至少达到 部分缓解水平以上并至少持续一月,此后疼痛若恢复至未治疗以前、缓解<50%、 加重,则被视为疼痛复发。疼痛缓解有效指完全无痛、明显缓解和部分缓解三个 等级。有效疼痛缓解率指治疗后疼痛缓解处于完全无痛、明显缓解和部分缓解三 个等级之上的人数占总治疗人数的百分比。

(2) 三叉神经感觉障碍依据国内共识⑹分为:麻木、感觉减退和感觉缺失 三组。

(3) 采用标准化电话问卷采访形式,依据治疗后患者对疼痛缓解程度及并 发症接受情况来判定满意率⑺,分完全满意、基本满意和不满意三种程度。总体 满意率指达到完全满意与基本满意的人数占总治疗人数的百分比。对于治疗后不 满意的原因,做详细记录,以便改进后续工作。

  1. 3统计学方法

通过数据库,将资料导出到SPSS 22.0统计软件进行统计分析。本研究只对 比观察MVD组、MVD+PSR组和GKS组三组的疗效及满意度情况。对于各组 的疗效、并发症和满意率等计数资料,用率或构成比(%)表示,先用卡方检验 或Fisher确切概率法比较三组的差异性,以FV0.05代表差异具有统计学意义, 当三组间差异具有统计学意义时(PV0.05),米用Bonferroni法调整检验水准 进行组间的两两比较(调整检验水准为a =0.0167),以PV0.0167代表差异具 有统计学意义。

2结果

  1. 1 一般临床资料

共198例患者符合条件纳入研究;其中MVD组135例,MVD+PSR组22 例,GKS组30例,MVD-GKS联合治疗组11例。MVD组年龄65.97±15.79岁, 病程 62.74±18.16 月,随访时间 36.84±12.06 月;MVD+PSR 组年龄 70.09±12.23 岁,病程 65.12±17.39 月,随访时间 32.18±13.99 月;GKS 组年龄 63.40±10.89 岁, 病程63.53±13.71月,随访时间32.97±12.79月;MVD-GKS联合治疗组年龄 61.30±12.56岁,病程67.41±19.74月,随访时间35.47±14.34月。各组患者均以 女性为主(MVD 占比 54.81%, MVD+PSR 占比 59.09%, GKS 占比 60.00%, MVD-GKS联合治疗组占比81.82%)。各组右侧患病均多于左侧(59.26%〜 81.82%) o 各组 V2 和(或)V3 涉及最多(59.08%〜66.67%)。GKS+MVD 共
9例,均于其它治疗中心接受过既往GKS治疗;MVD+GKS组2例,其中1例 既往于外院行MVD,另1例于我院行MVD治疗过。MVD-GKS联合治疗组因 经历二次治疗,且病例数少,不纳入对比分析。各组患者年龄、病程、性别等基 线资料无显著性差异。一般资料具体汇总情况可见表1。

1药物难治性TN外科治疗患者一般资料一览表

注:GKS:伽玛刀治疗;MVD:微血管减压术;MVD+PSR:微血管减压联合部分感觉根切断术;MVD+ GKS: 先后接受微血管减压术和伽玛刀治疗;GKS+MVD:先后接受伽玛刀和微血管减压术治疗;NVC:神经血 管压迫;#该组资料为二次治疗组,未纳入所有统计分析;Pa方差分析;Pb卡方检验。

2.2手术与GKS治疗后的短期疼痛缓解情况

手术与GKS治疗难治性TN在治疗后短期(1个月)许多患者可获得疼痛缓

解:MVD组共135例,短期完全无痛118例,明显缓解4例,部分缓解6例, 无效7例,总体有效率94.81%; MVD+PSR组共22例,短期完全无痛21例, 明显缓解1例,部分缓解0例,无效0例,总体有效率100.00%; GKS组共30 例,短期完全无痛8例,明显缓解2例,部分缓解11例,无效9例,总体有效 率 70.00%o

三组短期有效疼痛缓解率差异具有统计学意义(Fisher确切概率法,x 茲15.73, PV0.001),三组间两两比较,结果显示:MVD与MVD+PSR差异无 统计学意义(P=0.594, F>0.0167) , MVD和GKS差异具有统计学意义(P< 0.001) , MVD+PSR 和 GKS 差异也具有统计学意义(P=0.007, FV0.0167)三组的短期疼痛缓解程度情况见表2;各组短期疼痛缓解程度见图lo

GKS+MVD组共9例,短期完全无痛8例,明显缓解0例,部分缓解0例, 无效1例,总体有效率88.89%; MVD+GKS组共2例,短期完全无痛0例,明 显缓解0例,部分缓解1例,无效1例,总体有效率50.00%o此两组系二次治 疗、病例数少,不纳入统计分析。

2药物难治性TN手术和GKS治疗的短期疼痛缓解情况表

注:**三组短期有效疼痛缓解率差异具有统计学意义(x2=15.73, PV0.001) ; *MVD和GKS组短

期有效疼痛缓解率组间差异具有统计学意义(FV0.001) , # MVD+PSR和GKS组短期有效疼痛缓解率组

间差异具有统计学意义(尸=0.007, FV0.0167) o

2.3手术与GKS治疗后的末次疼痛缓解情况

截止末次随访时,共获得有效随访198例,随访期间无死亡病例,其中MVD

组共135例,随访时间36.84±12.06月;MVD+PSR组22例,随访时间32.18±13.99

1药物难治性TN外科治疗短期有效疼痛缓解率柱状图

月;GKS组30例,随访时间32.97±12.78月;MVD-GKS联合治疗11例,随访 时间35.47±14.34月。MVD组末次随访时完全无痛99例,明显缓解16例,部 分缓解11例,无效9例,完全无痛率73.33%,总体有效率93.33%o MVD+PSR 组末次随访时完全无痛19例,明显缓解2例,部分缓解0例,无效1例,完全 无痛率86.36%,总体有效率95.45%; GKS组末次随访时完全无痛13例,明显 缓解6例,部分缓解8例,无效3例,完全无痛率43.33%,总体有效率90.00%。 三组末次随访时有效疼痛缓解率差异无统计学意义(Fisher确切概率法,才=0.74, P>0.05);三组末次随访时完全无痛率差异具有统计学意义(才=13.69,FV0.001), 三组间两两比较,结果显示:MVD与MVD+PSR组差异无统计学意义(才=1.72, P=0.19, P>0.0167) , MVD 和 GKS 差异具有统计学意义(才=10.13, FV0.001), MVD+PSR 与 GKS 差异具有统计学意义(才=9.93, P=0.002, FV0.0167)。MVD、 MVD+PSR和GKS三组末次随访时疼痛缓解等级程度统计情况见表3。

MVD-GKS联合治疗11例:GKS+MVD组9例,末次随访时完全无痛5例, 明显缓解3例,部分缓解0例,无效1例,完全无痛率55.56%,总体有效率88.89%o MVD+GKS组2例,末次随访时完全无痛1例,明显缓解0例,部分缓解0例, 无效1例,完全无痛率50.00%,总体有效率50.00%。该两组系二次治疗、病例 数少,不纳入统计对比分析。各组末次随访时疼痛缓解情况见图2。2.4 GKS治疗后的疼痛缓解潜伏期
注:*MVD组和GKS组完全无痛患者占比的组间差异具有统计学意义(龙2=10.13, FV0.001); #MVD+PSR与GKS组完全无痛患者占比的组间差异具有显著性"2=9.93, F=0.002, P<0.0167); **三组间有效疼痛缓解率差异无统计学意义(/=0.74, P>0.05) o

2药物难治性TN各治疗组末次随访时疼痛缓解柱状图

GKS组中位起效时间21.50天(3〜270天,42.7±54.0天)GKS治疗后疼

痛缓解有反应达28例,GKS组起效时长一览图参阅图3。

  1. 5手术与GKS治疗的疼痛复发率

MVD 组复发率为 15.56% (21/135) , MVD+PSR 组复发率为 9.09% (2/22),

GKS组复发率16.67%(5/30)oMVD+PSR组复发率虽低于MVD组和MVD+PSR 组,但三组复发率差异无统计学意义(Fisher确切概率法,才=0.59, P=0.846, P

>0.05)-

GKS-MVD组9例,复发率为33.33% (3/9) , MVD-GKS组2例,复发率 为0.00% (0/2)。此两组系二次治疗、病例数少,不纳入统计分析。

  1. 6手术与GKS首次治疗后复发病例的疼痛缓解程度转归模式

对于复发病例,详细记录了复发后疼痛缓解模式情况。4例患者经历了疼痛 缓解■复发■完全无痛缓解的模式(MVD组14.29%, MVD+PSR组0.00%, GKS 组20.00%) ; 17例患者经历了疼痛缓解■复发■明显缓解的模式(MVD组66.67%, MVD+PSR组50.00%, GKS组40.00%) ; 6例患者经历了疼痛缓解■复发■部分 缓解的模式(MVD 组 14.29%, MVD+PSR 组 0.00%, GKS 组 20.00%) ; 3 例患 者经历疼痛缓解■复发■无任何缓解的模式(MVD组4.76%, MVD+PSR组50.00%, GKS组20.00%)-因此,虽然三组的总体复发率只有14.97% (28/187),但值 得注意的是复发后疼痛有效缓解率仍可达89.29% (25/28)。复发后MVD、 MVD+PSR和GKS三组疼痛缓解转归情况见表4o

4药物难治性TN手术和GKS治疗复发后的疼痛缓解统计表

完全无痛(%)~明显缓解~部分缓解(%) 无缓解(%)~有效缓解

(%) (%)

注:病例数少,无法进行组间差异统计学分析。

  1. 7手术与GKS治疗后的并发症

MVD组面部感觉障碍发生率14.07% (19/135),其中面部麻木10.37% (14/135),感觉减退2.22% (3/135),感觉缺失1.48% (2/135)。其它并发症 包括无菌性脑膜炎0.74% (1/135),脑脊液漏0.74% (1/135),切口感染1.48%

(2/135),听力下降 0.74% (1/135),面神经麻痹 0.74% (1/135)。MVD+PSR 组面部感觉障碍发生率100.00% (22/22),其中面部麻木54.55% (12/22),感 觉减退31.82% (7/22),感觉缺失13.63% (3/22)。其它并发症包括无菌性脑 膜炎 4.55% (1/22),脑脊液漏 4.55% (1/22),切 口感染 4.55% (1/22),听力 丧失4.55% (1/22),角膜炎9.09% (2/22),严重的咀嚼障碍9.09% (2/22)GKS组面部感觉障碍发生率20.00% (6/30),其中面部麻木10.00% (3/30), 感觉减退6.67% (2/30),感觉缺失3.33% (1/30),其它并发症包括角膜炎3.33%

(1/30),干眼症 3.33% (1/30) o

MVD、MVD+PSR和GKS三组治疗后面部感觉障碍发生率差异有统计学意 义(才=74.72, FV0.001),三组间两两比较,结果显示:MVD组与MVD+PSR 组差异有统计学意义(才=72.38, FV0.001) , MVD组与GKS组差异无统计学 意义(P=0.406, P>0.0167) , MVD+PSR组与GKS组差异有统计学意义(P< 0.001) o

MVD、MVD+PSR和GKS三组治疗后其它并发症发生率差异有统计学意义

(Fisher确切概率法,才=17.00, FV0.001),三组间两两比较,结果显示:MVD 组与MVD+PSR组差异有统计学意义(PV0.001) , MVD组与GKS组差异无 统计学意义(7=0.638, P>0.0167) , MVD+PSR组与GKS组差异有统计学意
义(P=0.012, FV0.0167) - MVD、MVD+PSR和GKS三组治疗后并发症情况 见表5o

GKS+MVD组面部感觉障碍发生率55.56% (5/9),其中面部麻木33.33%

(3/9),感觉减退22.22% (2/9),感觉缺失11.11% (1/9),无其它并发症产 生。MVD+GKS组面部感觉障碍发生率50.00% (1/2),其中面部麻木50.00%

(1/2),无其它并发症产生。该两组系二次治疗,病例少,不纳入对比分析。 各组并发症情况见图4。

4药物难治性TN外科治疗并发症柱状图

  1. 8手术与GKS治疗后的满意率

MVD组患者完全满意率68.15% (92/135),基本满意率17.04% (23/135)

不满意率14.81%(20/135),总体满意率(完全满意+基本满意)85.19%(115/135)。 不满意的原因主要为复发38.10% (8/21),无效38.10% (8/21)和疼痛缓解程度 不满意23.80% (5/21)o MVD+PSR组患者完全满意率18.18% (4/22),基本满 意率 50.00% (11/22),不满意率 31.82% (7/22),总体满意率 68.18% (15/22)。

不满意的原因主要为复发28.57% (2/7),无效14.29% (1/7)和不能接受严重的 咀嚼障碍和角膜炎出现57.14% (4/7)o GKS组患者完全满意率33.33% (10/30), 基本满意率46.67%( 14/30),不满意率20.00%(6/30),总体满意率80.00%(24/30)。
不满意的原因主要为复发50.00% (3/6),无效33.33% (2/6)和不能接受出现有

长期的不自主流泪和咀嚼无力的并发症16.67% (1/6)。

5药物难治性TN手术和GKS治疗后并发症一览表

MVD (%)                       MVD+PSR (%)                       GKS (%)

并发症                       (n=135)                                 (n=22)                                  (n=30)

注:*MVD与MVD+PSR组面部感觉障碍发生率组间对比具有统计学意义(*=72.38, P<0.001); **MVD与MVD+PSR组其他并发症发生率组间对比具有统计学意义(FvO.OOl) ; #MVD+PSR与 GKS组面部感觉障碍发生率组间差异比较具有统计学意义(FvO.OOl) ; ##MVD+PSR与GKS组其他 并发症发生率组间差异对比具有统计学意义("0.012, FV0.0167) o

三组间的总体满意率差异无统计学意义(才=3.89, P=0.14, P>0.05)o 三组间的完全满意率差异具有统计学意义(才=27.17, FV0.001),三组间两 两比较,结果显示:MVD组与MVD+PSR组差异有统计学意义(才=19.88, PV0.001), MVD组与GKS组差异有统计学意义(才=12.61, FV0.001)

MVD+PSR 与 GKS 组差异无统计学意义(龙2=1.48, P-0.22, F>0.0167)。

MVD、MVD+PSR和GKS三组治疗后患者满意情况见表6。

GKS+MVD组患者完全满意率55.56% (5/9),基本满意率33.33% (3/9) 不满意率11.11% (1/9),总体满意率88.89% (8/9)。1例不满意,原因为无效。 MVD+GKS组患者完全满意率50.00% (1/2),基本满意率0.00% (0/2),不满 意率50.00% (1/2),总体满意率50.00% (1/2)。1例不满意,原因为无效。该 两组系二次治疗,案例少,不纳入统计对比分析。各组治疗后患者满意率见图5。

6药物难治性TN手术和GKS治疗后患者满意率统计表

注:MVD组与MVD+PSR组完全满意率组间差异有统计学意义(才=19.88, FV0.001) ; # MVD组 与GKS组完全满意率组间差异有统计学意义(力=12.61, FV0.001) ; **MVD、MVD+PSR和GKS 三组间的总体满意率差异无统计学意义(/=3.89, P=0.14, P>0.05) o

3讨论

  1. 1住院手术、伽玛刀治疗难治性三叉神经痛患者疾病构成

三叉神经痛(Trigeminal neuralgia, TN)是一种少见的局限于三叉神经面 部感觉分布区的慢性疼痛综合征,其特征是发生于三叉神经面部分布区的阵发 性、电击样和刀割样疼痛发作。TN可能发生在任何年龄段,包括儿童⑻,高 龄是发生TN的危险因素,其发病率随年龄增长呈现逐渐增高趋势,通常多见 于50岁以上的人,80岁以上发病率约为26/10万人,总体患病率在总人口中 占比为0.015%[9】。TN右侧多于左狈V,女性发病率高于男性,男女患病率从1: 1.5至U 1: 1.7不等。面部疼痛以涉及三叉神经第二支(V2)与第三支(V3)多 见,家族性患病与双侧疼痛病例罕见。本研究中接受外科治疗的TN患者以60 岁以上群体为主,涉及到面部疼痛范围以V2和(或)V3涉及最多,女性多于 男性,且右侧患病均多于左侧。符合现阶段TN的流行病学特征。

3.2手术治疗三叉神经痛的疗效与安全性分析

3.2.1微血管减压术治疗三叉神经痛的疗效与安全性分析

自 1967 年由 Jannetta[10W创的微血管减压术(microvascular decompression, MVD)已成为治疗TN的最受欢迎的侵入性手段,MVD治疗后的总体有效率达 83%〜95%,死亡率低于Xia等曲对2000年]月至2013年6月PubMed 数据库中所有关于MVD治疗TN的英文文章进行系统回顾,最终纳入的文献66 篇,共6847名患者。其中男女之比为1: 1.4,左右之比为1: 1.6,疼痛多位于 V3和(或)V2神经支配,VI支仅有2.3%。平均年龄60.9岁(52.5〜64.1岁), 平均病程24.7月(52.5〜64.1月),平均随访时长35.8月(26.2〜56.6月)。术 中所见证实小脑上动脉、小脑前下动脉、小脑后下动脉和多条血管接触(包括静 脉)是最常见的神经压迫来源。末次随访时有效缓解疼痛的成功率达83.5% (79.6%〜89.1%) o术后并发症包括切口感染1.3% (0.1〜2.5%),面瘫2.9% (1.3〜19.6%),面部麻木 9.1% (1.3〜19.6%),脑脊液漏 1.6% (0.7〜2.5%), 听力下降1.9% (0.2〜3.9%)和术后死亡率为0.1% (0.02〜0.2%)因此,MVD 是治疗TN的非常有效的治疗方法,并且安全性较高,严重并发症发生率较低。 但是,MVD术后仍具有较低的死亡风险,造成这一灾难的主要原因是往往术后 小脑部位的出血,这往往是由于高龄患者大脑过度萎缩和术中岩静脉处理不当所 致。有经验的神经外科医生对局部解剖学有很好的了解,精细的操作可以降低术 后并发症及风险发生概率,并且大型治疗中心相较于病例数较小的中心,术后并 发症及死亡率要低得多[⑶。然而,对于术后复发和持续性不缓解的患者往往临床 上难以处理。ChengZl等人对2008年1月至2016年1月期间因持续性或复发性 疼痛再次接受MVD治疗的41名TN患者(男性19名,女性22名)进行了回 顾性研究,随访12〜96个月(42 土 17.3月)。结果显示:重复MVD时,动脉 压迫 36.6% (15/41),静脉压迫 14.6% (6/41) , Teflon 压迫 19.5% (8/41),无 压迫29.3% (12/41) o重复MVD术后即刻疼痛完全缓解率为87.8%,末次随访 完全缓解率为75%O但是,31.7% (13/41)的患者因重复手术出现新发或加重的 面部麻木。单因素分析显示再次手术中发现无压迫因素和首次术后疼痛没有缓解 的患者对再次手术的成功率有负面影响。因此,他们认为该部分患者并不适宜行 MVD治疗。

本研究中MVD组共135例,短期(1个月时)疼痛缓解总体有效率94.81%, 末次随访时完全无痛率73.33%,总体有效率93.33%,复发率为15.56%,术后面 部感觉障碍发生率14.07%,其它并发症包括无菌性脑膜炎、脑脊液漏、切口感 染和面神经麻痹等发生率仅4.44%,无死亡等严重并发症发生,治疗后患者完全 满意率最高。本组疗效符合国际文献报道。因此,MVD是一种治疗药物难治性 TN患者非常有效、安全性较高和治疗后完全满意率最高的手段。由于TN的病 因复杂且分类众多,但最主要的病因还是来源于三叉神经REZ区的血管压迫因 素。因此,临床实际工作中往往对于那些有明确血管压迫、无明显手术禁忌证和 有手术治疗意愿的患者优先推荐此手段。

  1. 2. 2微血管减压联合部分感觉根切断术治疗三叉神经痛的疗效与安全性分析

除MVD外,MVD联合PSR术也应用在目前针对于药物难治性TN患者的 手术可供选项中。事实上,该法在操作过程中包括两个步骤:首先是对于三叉神 经REZ区可疑血管或蛛网膜增厚等因素进行充分分离减压;其次是在此基础上 剪断三叉神经感觉后根的1/5至1/3,从而达到止痛的目的。冯兆海W等对24例 药物难治性TN患者施行手术探查并联合PSR术,结果显示完全无痛率79%, 总体有效率95.8%。但是术后有92%的患者诉有不同程度的不可逆面部感觉功能 障碍。孙洪山[⑹等对比了两组各41例PTN患者分别实施MVD+PSR和MVD的 疗效,随访一年,结果显示:MVD+PSR组疼痛缓解有效率明显高于MVD组

(87.80%: 80.49%, FV0.05);总体并发症两组无统计学意义(戶>0.05)。本研 究中MVD+PSR组共22例,短期疼痛缓解有效率100%,末次随访时完全无痛 率86.36%,总体有效率95.45%,复发率为9.09%。术后面部感觉障碍发生率 100.00% (感觉减退31.82%,感觉缺失13.63%),其它并发症包括无菌性脑膜炎、 脑脊液漏、切口感染、听力丧失、角膜炎和严重的咀嚼障碍共计36.36%O虽然 本研究中MVD+PSR止痛效果与MVD相当,但此法出现面部感觉障碍及其它并 发症的发生率极高,且患者治疗后满意率最低。由于此法通过直接剪断三叉神经 感觉后根的1/5至1/3而达到止痛的效果。因此,术后会遗留有不可逆的面部感 觉障碍,若实施过程中不慎损伤三叉神经眼支,会引起严重的角膜炎。本研究中 100%的患者术后出现了不同程度的面部感觉障碍。因此,就患者治疗后生活质 量而言,该疗法仅适宜于无确切血管压迫、疼痛剧烈、拒绝伽玛刀治疗或其他外 科干预治疗无效、无明确手术禁忌证的患者,治疗前应向患者充分交代风险,经 患者充分知情同意后方可实施,属于药物难治性TN患者外科介入手段中的补救 措施,术中可借助神经电生理监测进行疼痛神经根的辅助判断并进行部分感觉根 剪断,进而提高手术的远期疗效与安全性。

  1. 3伽玛刀治疗三叉神经痛的疗效与安全性分析
  2. 3. 1伽玛刀单独治疗三叉神经痛的疗效与安全性分析

对于药物难治性TN,放射治疗不失为另一种可行的选择。最初于20世纪 60年代由LeksellM首次用于治疗TN,经过数十年的发展和普及,GKS已成为 侵入性较小且安全性较高的治疗TN的方法。Dhople等阴报道了 95例PTN患者 的GKS治疗结果,平均随访时间为5.6年(13〜115个月),靶点照射三叉神经 背根入口区(root entry zoom REZ),靶中心中位照射剂量75Gy (70〜80Gy)。 结果显示初始疼痛缓解率为81%,面部感觉减退率为6%, 3、5和7年维持无痛 的概率分别为41%、34%和22%o那些此前没有接受过侵入性治疗的患者的疼痛 缓解持续时间明显好于那些之前手术干预失败的患者,差异具有统计学意义(P <0.02) o Regis等Hl最近报道了 497例GKS治疗药物难治性TN患者的安全性 和有效性,这些患者以前从未接受过GKS治疗,并获得了至少1年的随访。中 位靶心剂量85Gy (70〜90Gy)。平均年龄为68.3岁(28.1〜93.2岁),平均随 访时间为43.8月(12〜174.4月)。结果显示最初完全无痛率91.75% (456/497), 中位起效时间10天(1〜180天)。3、5、7和10年不用药的情况下保持完全无 痛的概率分别为71.8%、64.9%、59.7%和45.3%。其中34.4%的患者至少经历了 一次复发,复发中位时间24个月(0.6〜150.1月),21.1% (73/497)的患者出 现感觉功能障碍,出现面部感觉障碍平均时间12月(1〜65月),5年后为20.4%, 7年时达到21.1%o Park^o]等回顾了 1998年至2018年接受GKS治疗PTN的长 期效果,共19篇文献被纳入,每篇文献治疗例数均大于100例,总计共4318 例。结果显示GKS初始治疗后疼痛缓解率(70〜98%) , 1年、2年、5年、7 年和10年的无痛控制率为69〜85%、59%、38〜52%、32〜59.7%和30〜45.3%, 平均无痛持续时间为7〜58月,平均复发率26.9% (3.3〜45.1%)。此外GKS 引起的并发症并不常见,其中发生面部感觉障碍的平均发生率22.55% (2.7〜 55.0%),干眼综合征(0〜22.4%),角膜炎(0〜7%)。然而,对于首次GKS 治疗失败是否能再次行GKS重复治疗目前仍是一个尚存争议的主题。

BaschnageK21]等报告了 27例初次GKS治疗失败的重复照射经验。从首次到再次 选择治疗的平均时间为12月(2〜72个月),平均治疗剂量35Gy (32.5〜40Gy), 以50%等剂量体积包绕三叉神经REZ区。结果显示重复GKS治疗后初始疼痛有 效缓解率为92%, 1年后为70%, 2年后为62%o不过,随之带来的是新出现或 加重原有的面部感觉障碍,比例高达68%o Omar等国]也描述了 55例难治性TN 的患者重复GKS治疗的经验,首次GKS治疗至重复GKS治疗的平均间隔时间 为25.7月(1.5〜100个月),平均随访时长14.4月(1〜46月),照射剂量范 围70〜80Gy,结果显示58%的患者疼痛控制良好,但有38%的患者会出现新的 面部感觉障碍。因此,GKS的重复治疗仍能取得较好的止痛效果,但会引起新 的或叠加原有的三叉神经功能障碍程度,且具有剂量相关性。

本研究中GKS组共30例,短期疼痛缓解有效率70.00%,末次随访时完全 无痛率43.33%,总体有效率90.00%,复发率为16.67%,中位起效时间21.5天 (3〜270天),术后面部感觉障碍发生率20.00%,其它并发症包括不自主流泪、 干眼症和严重的咀嚼障碍共6.67%o该组疗效总体符合既往文献报道。GKS组虽 然末次随访时完全无痛率最低,但从末次随访时疼痛缓解有效率来看,和其它两 组相比并无统计学差异。GKS治疗后也无严重的并发症出现,面部感觉障碍发 生率和其它并发症发生率与MVD+PSR组相比差异显著。因此,GKS治疗仍是 一种安全、有效的治疗手段,但要经过一段潜伏期后止痛效果才逐渐显现。所以, 对推荐GKS的临床医师治疗前应向患者提醒疼痛缓解逐步起效的模式特点。总 体而言,GKS疗效确切,治疗后无严重的并发症发生,治疗较为便捷,侵袭性 小,围手术期安全系数高,近年来在临床上已得到较广泛应用。但如何在进一步 降低感觉障碍等并发症基础上提高疼痛缓解率仍是重要的研究课题。

  1. 3. 2伽玛刀与微血管减压术治疗三叉神经痛的疗效和满意率对比分析

目前,MVD和GKS是临床治疗药物难治性TN常用的两种策略,各自的长 期疗效与安全性已经在既往文章得到证实,但国际上尚缺乏两者随机化、前瞻性、 多中心对比的疗效结果。Inoue等⑸分析了 179例接受MVD的患者和52例接受 GKS的患者的疗效情况,随访时间最少一年。结果提示MVD组末次随访时疼痛 强度和面部麻木评分明显低于GKS组(PV0.05) o MVD的总体疗效优于GKS (FV0.001) o在任何一种治疗之后,最初无痛状态无需药物治疗的比率都很高 (MVD 组 96.6%, GKS 组 96.2%),分别有 6.1% (1.83 年)和 51.9% (3.92 年) 的患者进入用药状态(PV0.001) o GKS组疼痛复发的频率和时间均高于MVD 组(P<0.001) - Yu等㈢]报道137例接受MVD治疗和接受GKS治疗的56例 老年患者不同年龄组MVD和GKS的治疗后疗效。结果显示:60〜70岁组、70〜 80岁组MVD疗效优于GKS(PV0.05),大于80岁组MVD与GKS比较无显著 性差异(F>0.05) o各年龄段行GKS的疗效差异无统计学意义(F>0.05)。 因此,他们认为高龄患者(>80岁)应慎重实施微血管减压术,伽玛刀治疗TN 安全性高,并发症少,疗效肯定,尤其适用于80岁以上的患者。Nanda等⑺评 估了 MVD和GKS在缓解PTN患者疼痛和患者满意度方面的长期疗效。共有69 名患者参加了这项研究。其中49例接受GKS治疗,20例接受MVD治疗,平均 随访时长5.3年。结果提示两组在初始疼痛缓解方面没有显著差异(MVD组100%, GKS组84%;尸>0.05),两组疼痛复发率差异无显著性(GKS组39%, MVD 组20%; P>0.05) o在末次随访中,85%接受微血管减压术的患者疼痛完全缓 解,而只有45%的GKS患者疼痛获得完全缓解(FV0.05)然而,对于两种治 疗方法的满意度方面并没有显著差异(P>0.05) o就远期疗效而言,MVD相比 GKS能为患者提供更持续的无痛状态。Zeng等0]最近对MVD和GKS治疗PTN 进行了一项随机对照试验研究,共纳入441名的PTN患者,MVD组220人, GKS组221人。随访时间为2年。结果提示:MVD组183例(83%)疼痛完全 缓解,5例(2%)疼痛明显缓解,20例(9%)疼痛无缓解;GKS组中,55名 患者(25%)疼痛完全缓解,106名患者(48%)疼痛明显缓解,37名患者(17%) 没有缓解。此外,在两年的随访中,两组的复发率(MVD组0.45%, GKS组0.9%) 没有显著差异(F>0.05)。MVD组最常见的并发症为化学性脑膜炎6%、脑脊 液漏4%和面瘫4%。角膜反射丧失6%和面部麻木5%是GKS组最常见的并发症。 因此,他们认为MVD和GKS均是治疗PTN的有效治疗方法,但MVD相比GKS 能为患者提供更持续的无痛状态,前者虽然并发症发生率高于后者,但差异未有 统计学意义(P>0.05) o

本研究中MVD组与GKS组对比:前者末次随访时完全无痛率和完全满意 率均优于后者,但面部感觉障碍和其它并发症发生率上未有统计学意义;两者末 次随访时疼痛缓解有效率和复发率也未有统计学意义,进一步提示GKS和MVD 都能成为治疗药物难治性TN的有效手段。两组对比疗效符合国际文献报道。本 研究还观察了 MVD-GKS联合治疗的情况,结果表明:MVD-GKS联合治疗疗效 确切。虽然MVD-GKS联合治疗组例数较少,且为二次治疗,未纳入统计对比 分析,但在实际的临床工作中仍具有重要的临床意义。此外,MVD和GKS均存 在延迟治愈的情况,初始治疗失败需要一定观察和等待时间,一般推荐MVD术 后至少观察3个月,GKS至少6个月,而后再根据MRI复查情况与患者病情、 既往治疗(比如伽玛刀治疗的靶位、剂量、脑干受量)等情况,选择二次重复治 疗或者其他手段。

  1. 3. 3伽玛刀治疗最佳靶点和剂量选择与并发症关系

目前关于GKS治疗TN的机制并不十分清楚,仍存在争议。主流观点认为 伽玛刀射线可以使三叉神经NVC部位局部形成的“伪突触”变性坏死,从而中 断痛觉传递,同时仍保留足够的正常轴突结构,这是其主要作用机制©I。但是, GKS靶点和剂量的最佳选择以及剂量与相关神经毒性副作用的相关性尚存争议, 且较为复杂。临床上常用的有三叉神经半月节后靶点(前靶点)和REZ区靶点 (后靶点),两者的区别主要在于REZ区和脑干所接受的照射剂量不同[20】。早 期使用前靶点治疗,并为部分单位长期使用,因GKS远期复发率偏高,而逐渐 尝试后靶点治疗,多年后观察发现疼痛缓解率得到一定提高,但患者面部感觉障 碍与干眼症的发生率出现增加,客观影响了患者的生活质量。今年以来,部分学 者又尝试将靶点从REZ区前移,即将治疗靶点放在三叉神经根脑池段的中份。 目前文献尚缺乏大宗双盲对照研究,现有结果很难确定哪个靶点位置疗效更佳。 一般来说70〜90Gy的最大靶中心剂量疗效最佳,低于70Gy,对三叉神经的结 构变性不会产生影响,止痛效果差;而当大于90Gy时,并发症的发生率会明显 增加。目前临床一般使用80〜90Gy的最大照射剂量,可以根据患者病情、三叉 神经根REZ区长度和脑池宽度、临近血管等实际情况进行个体化修正。此外, 脑干受辐射剂量也还存在很大争议,初期若选择前靶点,脑干边缘接受的最大剂 量不应超过15Gy〔26,27]。2005年后,伽玛刀治疗计划目前设计多选择三叉神经根 REZ区为治疗靶点,并认为需要临近脑干疗效更佳,采用文献报道15Gy剂量线 覆盖V5%脑干组织〔I叫甚至通常将20%~30%等剂量线照射于脑干表面四。多 靶点治疗与单靶点治疗的不同在于会增加受照射三叉神经程度与体积,提高疼痛 缓解率的同时,会明显增加神经损害症状,为治疗安全,绝大多数单位采用4mm 限光筒单靶点治疗。双靶点治疗可让剂量分布与神经根走行三维适形,并增加照 射长度,有利于提高疗效与保护脑干,有临床观察显示REZ区间距1〜2mm的 双靶点伽玛刀治疗可能是较合适的间距,能够兼顾提高缓解疼痛与控制神经毒性 副作用〔29]。对于疼痛剧烈,可以适当采用多靶点,甚至高剂量治疗,但仍有待病 例积累与长期观察认真评估其疗效与安全性。此外,对于重复GKS的剂量选择 也没有定论。文献报道重复照射剂量范围为32.5〜120Gy〔i4]。由于重复GKS治 疗会叠加或引起新的三叉神经功能障碍发生风险,因此,适当的减少剂量和避免 与前次靶点重叠是公认的二次治疗计划原则,这主要是避免神经再次暴露在高剂 量的辐射中。而且,累计剂量与三叉神经并发症存在剂量■反应关系,累计照射 剂量越高,虽然发生三叉神经功能障碍的风险越高,但是三叉神经感觉的丧失往 往预示良好的止痛效果曲。有文献报道三叉神经痛的治疗效果不仅与三叉神经受 照射体积与剂量密切相关%],也与伽玛刀设备的剂量率密切相关,高剂量率设备 治疗疗效更佳卩1]。实际工作中需要综合考虑,慎重选择。总体来讲,GKS具有 并发症少、侵袭性小、安全性高和门诊即可完成的优势。因此,合理把握好GKS 的适应证具有很大的临床实用价值。

3.4药物难治性三叉神经痛的个体化治疗

近年,TN的分类更加细化和完善,按发病原因可分为CTN、STN和ITN 三种类型⑷,前两种临床上也常合并称为PTN。CTN指的是除神经血管压迫外 无明显病因的病例。当在潜在疾病(如桥小脑角的肿瘤、动静脉畸形、多发性硬 化和单纯性疱疹)基础上出现的TN,常诊断为STNo ITN是高分辨率MRI阴性 或电生理检查无明显异常的TN诊断。临床上常根据影像学检查和MVD术中所 见将神经血管压迫程度分为3级:I级提示神经根上未见明显压痕;II级提示神 经根受到推挤或弯曲;III级提示神经根有严重的压痕产生。对于药物难治性TN 患者,治疗前明确神经血管位置关系是选择治疗方案的重要前提,可借助于高分 辨率 MRI〔32,33](包括 3D-FIESTA、3D-CISS、3D-TOF-MRA 和 3D・Gad 等新型序 列)进行临床指导,虽然高分辨率MRI不能完全替代术中直视观察,但多轴位 的高分辨率MRI能为选择治疗方案前提供一个可参考的神经与血管位置关系。

目前的研究表明,88%经MVD治疗后效果不佳的患者影像学上或术中观察仅有 轻微的血管压迫,提示MVD可能并不适合这一类患者Bl。因此,若无明确的手 术禁忌证,症状典型且高分辨率MRI上有明确三叉神经血管压迫的患者应首选 MVD治疗,而且明显的动脉压迫比静脉压迫、动静脉压迫和没有明显血管压迫 的预后更好“均。对于接受MVD首次治疗有效和复查高分辨率MRI并有明确压 迫因素(包括新发血管压迫和Teflon棉压迫)压迫的复发患者可选择重做MVD, 对于复查MRI后无明显血管压迫的患者可尝试GKS或PTR治疗。与既往观点 不同的是,年龄不是绝对的手术禁忌证,高龄患者仍在条件允许的情况下可以选 择MVD治疗,因为MVD相比其它疗法可使更高比例患者获得更长期的不服药 无痛状态,尽管手术可能需承担更大的手术风险。有学者建议对于初次MVD治 疗后的疗效观察期限应至少为3个月,在此之前,不应进行任何形式的侵袭性操 作[殉,对于GKS组,观察期限应至少持续半年。此外,对无明确血管压迫和手 术禁忌证的患者,经患者充分知情同意后可以实施手术探查或联合PSR术。如 前所述,该法有较为高的面部感觉障碍发生率和手术相关并发症出现,就患者治 疗后生活治疗而言,只能作为补救或备用选项。

与开放性手术不同,GKS作为治疗TN的优势在于侵袭性小、止痛效果满意 和安全性较高,且患者无需承担开颅所带来的风险,适应证较MVD更宽。据报 道,GKS不仅对PTN群体有效,并且对部分STN患者(如多发性硬化症相关性 TN、带状疱疹相关性TN)仍是一种有效的止痛手段"39]。而且,对于初始GKS 失败的患者重复GKS治疗仍具有可观的疗效,但可能会使患者面临更高的面部 感觉功能障碍的发生风险,对于重复照射的靶点及剂量根据具体情况进行个体化 修正(包照射部位与剂量的调整)对于提高疗效和降低并发症有一定帮助。此外, PTR也在临床上应用普遍,该法的操作区域位于三叉神经半月节处,通过物理和 化学方法将对热敏感的A §类和C类痛觉神经纤维进行阻断,从而达到止痛效 果。PTR治疗后的初始疼痛缓解率可达73%〜100%抄42],但其疼痛复发率比 MVD高,也存在严重的感觉功能障碍、角膜炎和咀嚼肌无力的风险⑷]。PTR的 优势在于可以在局麻下完成,侵袭性较开放性手术小。由于PTR操作位置集中 于三叉神经半月节区域,所以与开放性手术和GKS的操作位置和止痛机理不同。 但目前尚缺乏GKS和PTR的对比疗效报道。因此,相较于开放性手术,对于无 或可疑血管压迫且拒绝手术或存在手术禁忌证的患者可尝试GKS或PTR治疗, 复发或无效时可以选择重复或交替治疗。

本研究的主旨在于以MVD/MVD+PSR/GKS三组治疗后的疗效与满意率资 料分析为基础,结合现有国际最新文献复习和指南研读,探讨药物难治性三叉神 经痛患者的个体化外科治疗方案。综上所述,基于本研究和国内外最新指南和文 献报道©44,45],我们根据患者既往诊治经历、治疗意愿与系统器官疾病等自身情 况与术前三叉神经脑池段内神经血管位置比邻关系相结合选择个体化治疗方案, 对临床实际工作有重要的指导意义。需要重点强调的是,临床医师应充分知晓各 种疗法的优劣性并在严格把握适应证的前提下为患者提供最优的个体化治疗方 案,不应仅凭借个人经验与经验擅长进行偏向选择。

结合本组临床筛选手术、伽玛刀、联合治疗原则,及其随访疗效与副作用, 复习文献,推荐药物难治性TN患者的个体化外科治疗原则如下(参见图6): ①对于MRI上存在明确血管压迫、无明确手术禁忌证且患者主观同意手术的前 提下,应首选MVD。对于初次MVD治疗后复发或无效的患者,应在重复照射 高分辨率MRI的前提下再次明确神经血管位置关系,若存在明确血管神经或衬 垫神经压迫可重复MVD;无明确或者仅可疑血管压迫存在者可选取GKS治疗; 此外,还可依据患者治疗意愿和一般身体情况实施手术探查或联合PSR术。② 对于无明显或者仅可疑血管压迫,或存在明确手术禁忌证,或拒绝手术或主动选 择特殊治疗的情况下可考虑使用GKS,复发或无效时可以重复治疗1次。③对 于MRI上无明确或者仅可疑血管压迫但手术意愿强烈,无明确手术禁忌证的患 者,可以实施手术探查或联合PSR术,鉴于PSR的高并发症率,需慎重选择, 术前应征得患者的充分知情同意;无效时可以选择GKS;再次失败或复发可重 复治疗1次。④药物治疗应贯穿在治疗环节始终,毕竟,对于药物难治性TN患 者的管理来说,不应以完全无痛状态为最终目的,而是要让患者疼痛得到有效控 制、提高生活质量。无明确或者仅可疑血管压迫存在者,或上述治疗后多次复发 或无效时,也可以尝试PTR治疗,必要时可以与伽玛刀治疗交替使用,以期缓 解患者临床症状。

本研究详细记录疼痛复发患者的疼痛转归情况,结果显示难治性三叉神经痛 手术及伽玛刀治疗后复发患者,经过合理治疗与观察89.29% (25/28)患者获得 疼痛再次缓解。国际上罕见报道。因此,对于该类病人的复发管理,不必急于寻 求二次外科手段介入治疗,仍应积极保守治疗(包括心理护理与治疗),并继续 随访观察疼痛缓解情况,可避免部分患者的再次手术/伽玛刀治疗。

3.5本研究的不足之处和展望

本文是回顾性临床病案分析资料,因手术和伽玛刀两种治疗方法客观存在治 疗适应证的差异,尽管统计学上疾病构成比差别不明显,但仍客观存在疾病亚型 的区别,故存在一定偏倚性;伽玛刀组治疗的病例数较少,随访期相对较短,仍 需要更长时间的随访观察和病例积累;本研究中缺少PTR治疗的大宗病例数据, 该部分仅以文献回顾并结合本研究内容的方式进行探讨分析,存在一定的偏倚性, 仍有待多中心随机对照研究的开展。三叉神经痛疼痛程度剧烈,严重影响患者的 生活质量,未来应继续深入研究,将极大地造福病员,具有很高的社会经济价值。 关于复杂病例的手术技巧与电生理监测技术的发展仍值得进一步深入研究。关于 伽玛刀照射三叉神经半月神经节和REZ区不同靶点的疗效差异与最佳参数设置 仍需要更多前瞻性双盲对照研究和病例积累。期待未来国际国内多中心双盲对比 大样本前瞻性研究的开展,以进一步探讨各疗法的适应证与临床疗效。

图6药物难治性TN外科个体化方案选择流程图

4结论

1、 MVD和GKS是药物难治性TN患者安全有效的治疗手段:MVD短期疼 痛有效缓解率优于GKS; MVD和GKS的中远期疼痛有效缓解率相当;MVD的 完全止痛效果与完全满意率均优于GKS;而GKS安全性更高;

2、 MVD+PSR组的短期与中远期疼痛缓解率均高,但面部感觉障碍与其它 术后并发症极高,完全满意度最低;

3、 初次MVD、GKS后效果欠佳者,MVD-GKS联合治疗疗效确切;

4、 结合术前、术后复查显示神经血管关系、身体状况、系统器官疾病、患 者治疗愿望等综合考虑,进行药物难治性TN的外科治疗方法一MVD、GKS、 PSR、PTR的个体化选择。

参考文献

  • Reinard K, Nerenz D R, Basheer A, et al. Racial disparities in the diagnosis and management of trigeminal neuralgia[J]. Journal of neurosurgery, 2017, 126(2): 368-374.
  • Kumar K H, Elavarasi P. Definition of pain and classification of pain disorders [J]. Journal of Advanced Clinical and Research Insights, 2016, 3(3): 87-90.
  • Hall G C, Carroll D, Parry D, et al. Epidemiology and treatment of neuropathic pain: the UK primary care perspective [J]. Pain, 2006, 122(1-2): 156-162.
  • Parisi P, Belcastro V, Verrotti A, et al. "Ictal epileptic headache^^ and the revised International Headache Classification (ICHD-3) published in Cephalalgia 2018, vol. 38 (1) 1-211: Not just a matter of definition! [J], Epilepsy & Behavior, 201& 87: 243-245.
  • Inoue T, Hirai H, Shima A, et al. Long-term outcomes of microvascular decompression and Gamma Knife surgery for trigeminal neuralgia: a retrospective comparison study [J]. Acta neurochirurgica, 2017, 159(11): 2127-2135.
  • 刘清军.《三叉神经痛诊疗中国专家共识》解读[J].中国现代神经疾病杂志,2018, 18(09):19-22.
  • Nanda A, Javalkar V, Zhang S, et al. Long term efficacy and patient satisfaction of microvascular decompression and gamma knife radiosurgery for trigeminal neuralgiafJ]. Journal of Clinical Neuroscience, 2015, 22(5): 818-822.
  • Childs A M, Meaney J F, Ferrie C D, et al. Neurovascular compression of the trigeminal and glossopharyngeal nerve: three case reports [J]. Archives of disease in childhood, 2000, 82(4): 311-315.
  • Montano N, Conforti G, Di Bonaventura R, et al. Advances in diagnosis and treatment of trigeminal neuralgia [J]. Therapeutics and clinical risk management, 2015, 11: 289.
  • Jannetta P J, Mclaughlin M R, Casey K F. Technique of microvascular decompressionfJ]. Neurosurgical focus, 2005, 18(5): 1-5.
  • Oesman C, Mooij J J A. Long-term follow-up of microvascular decompression for trigeminal neuralgia[J]. Skull Base, 2011, 21(05): 313-322.
  • Xia L, Zhong J, Zhu J, et al. Effectiveness and safety of microvascular decompression surgery for treatment of trigeminal neuralgia: a systematic re view [J]. Journal of Craniofacial

Surgery, 2014, 25(4): 1413-1417.

  • Kalkanis S N, Eskandar E N, Carter B S, et al. Microvascular decompression surgery in the United States, 1996 to 2000: mortality rates, morbidity rates, and the effects of hospital and surgeon volumes [J]. Neurosurgery, 2003, 52(6): 1251-1262.
  • Cheng J, Meng J, Lei D, et al. Repeat microvascular decompression for patients with persistent or recurrent trigeminal neuralgia: Prognostic factors and long-term outcomes [J]. Medicine, 2019, 98(18).
  • 冯兆海,石鑫,罕迦尔别克・库辛昆,等.三叉神经感觉根切断术治疗非典型三叉神经痛 的疗效研究[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2017(01):23-26.
  • 孙红山,赵帅杰,王昊天,等.显微血管减压术联合三叉神经感觉根部分切断术治疗伴 静脉压迫的原发性三叉神经痛[J].中国临床神经外科杂志,2019(8):
  • Leksell L. Stereotaxic radiosurgery in trigeminal neuralgia [J]. Acta Chir Scand, 1971, 37: 311-314.
  • Dhople A A, Adams J R, Maggio W W, et al. Long-term outcomes of Gamma Knife radiosurgery for classic trigeminal neuralgia: implications of treatment and critical review of the literature [J]. Journal of neurosurgery, 2009, 111(2): 351-35 &
  • Regis J, Tuleasca C, Resseguier N, et al. Long-term safety and efficacy of Gamma Knife surgery in classical trigeminal neuralgia: a 497-patient historical cohort study [J]. Journal of neurosurgery, 2016, 124(4): 1079-1087.
  • Park S H, Chang J W. Gamma Knife Radiosurgery on the Trigeminal Root Entry Zone for Idiopathic Trigeminal Neuralgia: Results and a Review of the Literature [J]. Yonsei Medical Journal, 2020,61(2): 111-119.
  • Baschnagel A M, Cartier J L, Dreyer J, et al. Trigeminal neuralgia pain relief after gamma knife stereotactic radiosurgery [J]. Clinical neurology and neurosurgery, 2014, 117: 107-111.
  • Omar N B, Amburgy J W, Self D M, et al. Repeat gamma knife stereotactic radiosurgery in the treatment of trigeminal neuralgia: A single-center experience and focused review of the literature [J]. Journal of Clinical Neuroscience, 2019, 70: 102-107.
  • Yu R, Wang C, Qu C, et al. Study on the therapeutic effects of trigeminal neuralgia with microvascular decompression and stereotactic gamma knife surgery in the elderly [J]. Journal of Craniofacial Surgery, 2019, 30(1): e77-e80.
  • Zeng Y J, Zhang H, Yu S, et al. Efficacy and Safety of microvascular decompression and gamma knife surgery treatments for patients with primary trigeminal neuralgia: a prospective study [J]. World neurosurgery, 201 & 116: ell3-ell7.
  • Jarrar R G, Black D F, Dodick D W, et al. Outcome of trigeminal nerve section in the treatment of chronic cluster headache [J]. Neurology, 2003, 60(8): 1360-1362.
  • Shrivastava A, Mohammed N, Hung Y C, et al. Impact of Integral Dose on the Maintenance of Pain Relief in Patients with Idiopathic Trigeminal Neuralgia Treated with Upfront Gamma Knife Radio surgery [J]. World neurosurgery, 2019, 129: e375-e380.
  • Kim Y H, Kim D G, Kim J W, et al. Is it effective to raise the irradiation dose from 80 to 85 Gy in gamma knife radiosurgery for trigeminal neuralgia [J]? Stereotactic and functional neurosurgery, 2010, 88(3): 169-176.
  • Wolf A, Tyburczy A, Ye J C, et al. The relationship of dose to nerve volume in predicting pain recurrence after stereotactic radiosurgery in trigeminal neuralgia [J]. Journal of neurosurgery, 2017, 128(3): 891-896.
  • 王宏伟,窦长武,何占彪,等.三叉神经根受照长度对伽玛刀治疗三叉神经痛疗效的影 响[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2014, 027(002):70-72.
  • Park K J, Kondziolka D, Berkowitz O, et al. Repeat gamma knife radiosurgery for trigeminal neuralgia [J]. Neurosurgery, 2012, 70(2): 295-305.
  • Lee J Y K, Sandhu S, Miller D, et al. Higher dose rate Gamma Knife radiosurgery may provide earlier and longer-lasting pain relief for patients with trigeminal neuralgiafJ]. Journal of neurosurgery, 2015, 123(4): 961-96&
  • Miller J P, Magill S T, Acar F, et al. Predictors of long-term success aftermicrovascular decompression for trigeminal neuralgiafJ]. Journal of neurosurgery, 2009, 110(4): 620-626.
  • Tai A X, Nay ar V V. Update on Trigeminal Neuralgia[J]. Current treatment options in neurology, 2019, 21(9): 42.
  • Sarsam Z, Garcia-Finana M, Nurmikko T J, et al. The long-term outcome of microvascular decompression for trigeminal neuralgia [J]. British journal of neurosurgery, 2010, 24(1): 18-25.
  • Sindou M, Leston J, Decullier E, et al. Microvascular decompression for primary trigeminal neuralgia: long-term effectiveness and prognostic factors in a series of 362 consecutive patients with clear-cut neurovascular conflicts who underwent pure decompressionfJ]. Journal of neurosurgery, 2007, 107(6): 1144-1153.
  • Deng Z, Liu R, Liu Y, et al. Factors That May Affect Delayed Relief Of Trigeminal Neuralgia After Microneurosurgery And The Long-Term Outcomes Associated With Delayed Relief[J]. Journal of Pain Research, 2019, 12: 2817.
  • Helis C A, McTyre E, Munley M T, et al. Gamma knife radiosurgery for multiple sclerosis-associated trigeminal neuralgia[J]. Neurosurgery, 2019, 85(5): E933-E939.
  • Ferraro D, Annovazzi P, Moccia M, et al. Characteristics and treatment of Multiple Sclerosis-related trigeminal neuralgia: An Italian multi-centre study [J]. Multiple sclerosis and related disorders, 2020, 37: 101461.
  • Somaza S, Montilla E M, Mora M C. Gamma knife radiosurgery on the trigeminal ganglion for idiopathic trigeminal neuralgia: Results and review of the literature [J]. Surgical neurology international, 2019, 10.
  • Asplund P, Blomstedt P, Bergenheim A T. Percutaneous balloon compression vs percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy for the primary treatment of trigeminal neuralgia [J]. Neurosurgery, 2016, 78(3): 421-428.
  • Pollock B E. Percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy for patients with idiopathic trigeminal neuralgia: a prospective analysis of factors related to pain relief[J]. Journal of neurosurgery, 2005, 102(2): 223-228.
  • Fouad W. Management of trigeminal neuralgia by radiofrequency thermocoagulationfJ].

Alexandria Journal of Medicine, 2011, 47(1): 79-86.

  • Tuleasca C, Regis J, Sahgal A, et al. Stereotactic radiosurgery for trigeminal neuralgia: a systematic review: International Stereotactic Radiosurgery Society practice guidelines [J]. Journal of neurosurgery, 2018, 130(3): 733-757.
  • Donnet A, Simon E, Cuny E, et al. French guidelines for diagnosis and treatment of classical trigeminal neuralgia (French Headache Society and French Neurosurgical Society) [J]. Neuro-Chirurgie, 2018, 64(4): 285.
  • Bendtsen L, Zakrzewska J M, Abbott J, et al. European Academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgiafJ]. European journal of neurology, 2019, 26(6): 831-849.

三叉神经痛的诊疗进展

三叉神经痛(Trigeminal neuralgia, TN)是一种少见的慢性面部疼痛综合征, 其特征是发生于三叉神经面部分布区的阵发性、电击样和刀割样疼痛发作⑴。国 际疼痛研究协会(Intemational Association for the Study of Pain, IASP)将 TN 定 义为“一种以短暂的休克样疼痛为特征的单侧疼痛障碍,发作和终止突然,仅限 于三叉神经的一个或多个分支的分布”⑵。三叉神经(V)管理面部的运动与感 觉功能,由眼神经(VI)、上颌神经(V2)以及下颌神经(V3)分支组成。该 病虽不会危及生命,但严重的面部疼痛使患者的生活质量严重下降,容易造成抑 郁、焦虑等负面情绪。由于TN的病因繁杂且治疗手段多样化,本文就目前关于 TN的最新分类、疾病特征、合理的诊治流程和治疗选项做一综述。

1 TN的疾病特征、分类、病理生理学、治疗原则及鉴别诊断

  1. 1发病率

一项来自英国的调查报告显示,在1992年至2002年期间,TN的发病率为 约为26/10万人⑶。近几年报道的TN发病率约为25.9/10万人⑷。国内统计的发 病率约56/10万人。此外,TN的发病率存在性别差异,男女比例为1:1.74,大 多数病例发生在40岁以后,高峰年龄段为50・60岁,推测其可能与年龄增长所 致的颅内血管迂曲、硬化和移位有关。总体来说,TN的发病率较低,是一种少 见的神经功能障碍性疾病。

1.2分类

最近,国际头痛疾病分类(Intemational Classification of Headache Disorders, ICHD 2018)将TN归类为颅神经和其他面部疼痛的痛性病变分类下。详细的将 TN 区分为经典性(Classical trigeminal neuralgia, CTN)与继发性(Secondary trigeminal neuralgia, STN) 以及特发性 (Idiopathic trigeminal neuralgia, ITN)三 种类型⑸。CTN包括仅由神经血管压迫(无论压迫程度与否)导致的面部疼痛。 STN是通过进一步的影像学检查加以进一步区分除单纯血管压迫之外的原因, 包括桥小脑角肿瘤、脑动脉畸形,多发性硬化等次级原因。第三种形式是ITN, 也称之为原因不明性TN,当具有TN的临床症状并不能用其它原因来解释时, 包括没有明确的神经血管压迫现象或基于MRI和其他神经生理学测试阴性的次 要原因时,即可诊断为特发性TN⑹。

  1. 3病理生理学

迄今关于TN的具体的发病机制仍不清楚,目前被国内外广大学者所接受的 主流理论主要是颅内三叉神经根出脑干处(root exit zone, REZ)的血管压迫学 说,长久的血管压迫导致神经纤维脱髓鞘,轻微的刺激导致神经纤维“短路”, 反复累积于痛觉神经元从而引起面部的间断性、发作性剧烈疼痛。长期的血管压 迫导致神经纤维脱髓鞘病变以及微血管减压术(microvascular decompression, MVD)术中所能观察到的神经血管压迫(neurovascular compression, NVC)的 现象被认为是支持该理论的强有力证据⑷。据统计,大多数的TN类型为CTN, 由神经血管刺激或压迫三叉神经根引起,而在大约15%的TN病例中发现了除血 管压迫外的另一种次要原因⑺。除神经血管压迫理论外,一部分学者还提出了其 它假说,如三叉神经会聚■投射理论、点火假说和生物共振假说A&9]。既往文献 中也曾提出了涉及痛觉过敏反应的理论学说a】,但确切发病机制仍没有定论。

1.4临床特征

国际头痛协会(The Intemational Headache Society, IHS)依据患者的症状将 TN分为“经典”性(TN1)与“症状”性(TN2)。典型类型的TN1指的是严 重的面部烧灼感,每次发作持续时间几秒钟到2分钟不等,偶尔的单次发作会持 续几小时mi。相比之下,TN2往往被描述为持续的、烧灼感或刺痛感,尽管其 严重程度不及TN1U2]。患者可能在其病程的不同时期经历了这两种模式的疼痛 感,虽然该疾病很少会危及生命,但长期以往的疼痛会严重损害患者的身心健康。 长期的TN患者往往有程度不等的面部背景性疼痛感持续存在。多数患者会经常 体验到局限于单侧面部的间歇性、刀割样和电击样疼痛,但很少有患者会体验到 双侧的面部疼痛。据统计,发生双侧TN的病例可能大多来自于多发性硬化症的 患者⑺。就疼痛分布特点而言,大多数病例以涉及V2和(或)V3区域居多。一 项涉及对158名TN患者的前瞻性研究观察发现,仅限于VI支疼痛的病例不足 5%2。与此同时,他们还观察到高达31%的TN患者同侧伴有自主神经症状, 包括结膜充血、上睑下垂、不自主出汗以及鼻塞流涕等表现。日常的生活活动经 常会触发疼痛的发生,诱因通常包括咀嚼(73%)、触摸(69%)、刷牙(66%)、 进食(59%)、说话(58%)和受冷风刺激(50%)。梳头发通常不是引起三叉 神经痛的常见诱因。超过90%的TN患者存在面部的“触发点”(扳机点),触 碰扳机点和咀嚼往往是引发疼痛发作的最常见刺激Hl。STN的平均发病年龄略 早于CTN患者,其临床表现往往是TN2型。有趣的是,与其它神经功能障碍性 疾病相比,在连续几年后未再发作的患者中,多达63%的TN可能会自发消退⑹。

  1. 5诊断原则及鉴别诊断

TN的诊断主要依靠医师的临床敏锐性。详尽的病史、全面的神经科查体和 高分辨率的MRI (magnetic resonance imaging, MRI)检查是诊断TN以及选择最 优治疗方案的关键。国际头痛协会(头痛分类,2013年)为TN的诊断定义了严格 的临床标准问。根据这些标准,至少有三次单侧面部疼痛发作并满足以下标准时, 可以诊断为TN: 1)疼痛发生在三叉神经的一个或多个分支中,且没有超过三叉 神经分布的范围;2)疼痛至少有以下四个特征中的三个:a)持续几秒到2分钟以 内的阵发性发作;b)疼痛程度剧烈;c)类似电击、射击、刺伤或性质尖锐的疼痛; d)由无害的刺激引起的疼痛。此外,临床诊断TN的另一个重要标准是缺乏任何 明显的神经功能缺损以及疼痛不能用其它疾病来解释。

当临床一旦怀疑TN时,首先应明确TN的类型。首次筛查可以通过高分辨 率MRI来完成。无论是常规平扫或者增强后对比,MRI都是评估三叉神经根形 态、位置以及毗邻结构的重要检查手段。MRI在所有成像方式中具有最高的敏 感性(75〜95%)和特异性(26〜86%)⑺⑹。多达15%的TN患者MRI成像中 可发现明显的结构性病变,如桥小脑角肿瘤,脱髓鞘斑块等⑺。另外,MRI还可 以观察到颅内三叉神经根的NVC现象以及三叉神经根的一些形态学改变。目前, 已经多种新兴的MRI成像序列可进一步阐述三叉神经与血管接触位置的潜在关 系,临床常用的包括3维稳态采集快速成像(3D-FIESTA) > 3维稳态构成干扰 成像(3D-CISS)和3维时间飞跃成像(3D・TOF・MRA)等序列⑺。新型的成像 序列以及联合的多轴位成像对TN的诊断、分型以及后续的治疗策略提供了重要 的临床价值。然而,影像学评估并不能完全代替临床评估。已知MRI成像上大 约99.94%的普通健康人群可发现NVC但却没有任何TN的症状。此外,28%的 CTN患者在影像学上并没有发现NVC的证据,而这些患者往往较年轻且为女性 "I。但是,伴有三叉神经形态学改变的NVC与CTN关系往往更为密切〔I*]。因 此,虽然磁共振成像可以帮助诊断TN,但临床评估仍然是做出诊断的中心原则。

当临床一旦怀疑TN时,类似于TN的相关疾病应值得高度重视并被合理的 区分。几乎87%的面部疼痛疾病与牙齿或口腔粘膜病变有关。TN的常见鉴别疾 病包括:舌咽神经痛;丛集性头痛;慢性阵发性偏头痛;短暂的单侧神经性头痛 发作;痛性眼肌麻痹综合征;带状疱疹感染相关性TNZ]。合理的TN诊断流程 应按照详尽的病史采集、疼痛模式评估及神经查体、高分辨率MRI检查、三叉 神经反射的神经电生理测试或三叉神经感觉诱发电位的评估来进行。CTN类型 的患者往往症状是TNI型,STN或ITN的症状往往为TN2型。当患者单侧面部 疼痛感持续,性质锐利,口服抗癫痫药物后疼痛缓解但并不能用其它疾病来解释 时,应考虑TN2型。恰当的分型以及正确的临床评估能提高患者的预后。

2治疗

TN的治疗方法多样,对于初诊的患者应首选药物治疗。外科干预手段应保 留给那些至少三种药物治疗失败的或不能耐受严重的药物副作用的患者。主要分 破坏性与非破坏性手段,前者包括各种经皮三叉神经根毁损术(percutaneous trigeminal rhizotomy, PTR)而后者主要指解除血管压迫的MVD。另外,近年来 以伽玛刀治疗(gamma knife surgery, GKS)为代表的立体定向放射外科技术也 在临床上广泛应用。相较于此前的常用的传统外科介入手段外,近年来也有新兴 疗法对难治性TN进行了一些初步探索,主要包括经运动皮层电刺激(motor cortex stimulation, MCS)、脑深部电刺激术(deep brain stimulation, DBS)和 外周神经电刺激术。

  1. 1药物治疗

用于治疗TN的初始药物来自于抗癫痫药物,可以使Na+通道稳定在非活动 状态,代表药物和国际指南推荐药物为卡马西平。卡马西平每天200〜1200毫克, 分两次服用,已被证明是在所有治疗TN的药物里最有效的Ml, 70%的患者初始 缓解率为100%[20】。卡马西平的常见副作用包括嗜睡、认知障碍、头晕、共济失 调和皮疹,而一些严重的并发症包括粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和通过诱导 肝脏细胞色素P450而产生的药物相互作用。据统计,卡马西平在10年内的失败率约为50%[同。对于不能耐受卡马西平副作用的群体,奥卡西平可供替代选择, 被证明具有相似的疗效和更少的副作用0]。此外,二线药物包括GABA受体激 动剂巴氯芬和钠通道抑制剂拉莫三嗪。这两种药物的主要副作用包括嗜睡、头晕、 头痛,眩晕和皮疹。皮疹可能发生在经治疗的7〜10%的患者中,通常在继续治 疗后会消失,最严重的并发症可能会发生史蒂文斯■约翰逊综合征 (Stevens-Johnson syndrome),发生后应立即停止用药㈤。左乙拉西坦、托毗;酯、 加巴喷丁、普瑞巴林和A型肉毒毒素可被用作三线治疗0]。有趣的是,阿片类 药物治疗TN被证明是相对无效的[同。药物治疗最初对大多数TN患者有效,有 反应的少数患者在接受药物治疗时出现了治疗抵抗和症状恶化[⑹。当药物治疗失 败或药物副作用变得明显时,患者通常会寻求外科手段来介入。

2.2微血管减压术(MVD)

由Jannetta教授于1967年开创的MVD是迄今为止治疗TN最有效的外科 手段,因为它能够完整的保留三叉神经功能,并能获得超过70%的持久缓解率0, 25】。与其它外科治疗手段相比,MVD还具有最高的术后患者满意度及最低的疼 痛复发率[26]。据统计,经MVD治疗后5年缓解率维持在68〜88%, 10年缓解 率维持在61〜88%〔27]。而且,首次MVD术后复发的患者重复高分辨率MRI后 还可重复手术治疗,且效果良好。此外,在外科操作技术娴熟的情况下,与MVD 相关的术后并发症的发生率可低于2%,其主要风险包括:同侧听力下降或者丧 失,无菌性脑膜炎,脑脊液漏和死亡等曲。总体来说,MVD能提供更高的无痛 状态(不需服药),但该疗法尤其适用于那些有明确血管压迫且能耐受手术的群 体。对于无明确血管压迫的群体MVD疗效欠佳,可能涉及到除血管压迫以外的 病因。

  1. 3经皮三叉神经根毁损术(PTR)

对于那些拒绝开颅手术或存在明确手术禁忌症的患者,PTR不失为一种有价 值的可替代的治疗手段。目前,PTR包括有三种不同的方法:机械球囊压迫、甘 油注射或射频消融。术者通过套筒器械经卵圆孔选择性地破坏痛觉神经纤维以保 留触觉神经纤维。这三种手段都被证明短期较高的疼痛缓解率。球囊压迫和甘油 注射可以立即缓解80%以上的疼痛,并且超过50%的患者在三年内可以保持无 痛SB。]。射频消融的初始疼痛缓解率也能达到80%-90%以上,但其复发率可达25%卩1]。虽然PTR相比MVD的操作难度小,但术后并发症如面部感觉缺失、角 膜炎、咀嚼肌无力以及死亡的风险也较高⑺。另外,严重的心脏疾患是PTR的严 重禁忌症,因为这些操作可能会引起三叉神经心脏反射导致严重的心动过缓。

2.4伽玛刀治疗(GKS)

最初于20世纪60年代由LeksellQ]首次用于治疗TN,经过数十年的发展和 普及,GKS已成为侵入性较小且安全性较高的治疗TN的方法。目前关于GKS 治疗TN的机制并不十分清楚,主流观点认为GKS照射可以使神经血管冲突部 位局部形成的伪轴突变性坏死,从而中断痛觉传递,同时仍保留了足够的正常轴 突结构,这是其主要作用机制卩习。但是,GKS靶点的选择、最佳的剂量选择以 及剂量与相关神经毒性的副作用尚存争议,且较为复杂。临床上常用的有三叉神 经半月节后靶点和REZ区靶点,两者的区别主要在于REZ区和脑干所接受的照 射剂量不同。由于操作者对剂量的选择因人而异,目前的文献结果很难确定哪个 靶点位置疗效更佳。一般来说70〜90Gy的最大范围剂量疗效最佳,低于70Gy, 对三叉神经的结构变性不会产生影响,止痛效果差;而当大于90Gy时,并发症 的发生率会明显增加。目前临床一般使用80〜90Gy的最大照射剂量,可以根据 实际情况进行个体化修正,15Gy的等剂量曲线包括脑干体积应小于5%。GKS 治疗后疼痛缓解的潜伏期平均约3个月,初步缓解成功率可达70〜98%, 10年 后降至约30〜45.3%®]。此外,GKS对首次治疗后无效或复发的患者重复治疗 仍有效,二次治疗时应避免与前次靶点重合以及个体化减少中心最大剂量。有学 者推荐二次照射的最大中心剂量不应超过706"均。GKS的主要并发症包括感 觉迟钝及缺失、角膜炎和脑干损伤风险。低分次放射外科治疗以及调整靶点位置 对减少并发症具有临床意义[迢辺,分剂量多次照射可能是减少周围神经不良反应 的良好策略。值得强调的是,GKS的适应症比MVD更宽,因为GKS不仅对PTN 患者有效,而且对部分STN患者(如多发性硬化症引起的TN,带状疱疹后继发 的TN)同样有效[河,同时又具有并发症少、侵袭性小、安全性高和门诊即可完 成的优势。

  1. 5新型疗法

据报道,通过MCS和DBS治疗对内外科治疗无效的慢性疼痛综合征均有效, 由于相关治疗文献过少,其价值及临床广泛应用仍需要进一步探索肌39]。此外, 据近年来的个案指出一例顽固性TN患者通过植入经眶上、眶下和额顶导联的外 周神经刺激器后,其面部疼痛完全缓解,生活质量显著提高[40],提示外周电刺激 在该领域具有一定的前景。

3总结

在TN的临床评估中,恰当的分型能使患者获得最大临床获益。高分辨率 MRI能辅助评估TN的类型以及选择恰当的治疗方案。卡马西平仍是治疗TN的 一线首选药物,奥卡西平相比具有更好的耐受性及副作用。典型的TN患者相比 非典型的患者更能从MVD手术中取得持久的疼痛缓解效果。对于那些无明显血 管压迫且拒绝手术或存在明显手术禁忌症的患者,GKS和PTR治疗同样有效。 最后,尽管CMS、DBS和外周神经电刺激术治疗TN的相关研究极少,但仍值 得未来进一步去探索。

参考文献

  • Reinard K, Nerenz D R, Basheer A, et al. Racial disparities in the diagnosis and management of trigeminal neuralgia[J]. Journal of neurosurgery, 2017, 126(2): 368-374.
  • Kumar K H, Elavarasi P. Definition of pain and classification of pain disorders [J]. Journal of Advanced Clinical and Research Insights, 2016, 3(3): 87-90.
  • Hall G C, Carroll D, Parry D, et al. Epidemiology and treatment of neuropathic pain: the UK primary care perspective [J]. Pain, 2006, 122(1-2): 156-162.
  • Montano N, Conforti G, Di Bonaventura R, et al. Advances in diagnosis and treatment of trigeminal neuralgia [J]. Therapeutics and clinical risk management, 2015, 11: 289.
  • Parisi P, Belcastro V, Verrotti A, et al. "Ictal epileptic headache^^ and the revised International Headache Classification (ICHD-3) published in Cephalalgia 2018, vol. 38 (1) 1-211: Not just a matter of definition [J]. Epilepsy & Behavior, 2018, 87: 243-245.
  • Cruccu G, Finnerup N B, Jensen T S, et al. Trigeminal neuralgia: new classification and diagnostic grading for practice and research [J], Neurology, 2016, 87(2): 220-228.
  • Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies [J]. Neurology, 2008, 71(15): 1183-1190.
  • Devor M, Amir R, Rappaport Z H. Pathophysiology of trigeminal neuralgia: the ignition hypothesis [J]. The Clinical journal of pain, 2002, 18(1): 4-13.
  • Jia D, Li G. Bioresonance hypothesis: a new mechanism on the pathogenesis of trigeminal neuralgia [J]. Medical hypotheses, 2010, 74(3): 505-507.
  • Hanes W J. Tic douloureux: a new allergic approach to the etiology and treatment. A report

of seventy-six casesfJ]. Annals of allergy, 1962, 20: 635.

  • Costa G M F, Leite C M A. Trigeminal neuralgia: peripheral and central mechanisms [J]. Revista Dor, 2015, 16(4): 297-301.
  • McMillan R. Trigeminal Neuralgia——a debilitating facial pain[J]. Reviews in pain, 2011, 26-34.
  • Maarbjerg S, Gozalov A, Olesen J, et al. Trigeminal neuralgia-a prospective systematic study of clinical characteristics in 158 patients [J]. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 2014, 54(10): 1574-1582.
  • Majeed M H, Arooj S, Khokhar M A, et al. Trigeminal neuralgia: a clinical review for the general physicianfJ]. Cureus, 2018, 10(12).
  • Olesen J, Bes A, Kunkel R, et al. The international classification of headache disorders, (beta version)[J]. Cephalalgia, 2013, 33(9): 629-808.
  • Antonini G, Di Pasquale A, Cruccu G, et al. Magnetic resonance imaging contribution for diagnosing symptomatic neurovascular contact in classical trigeminal neuralgia: a blinded case-control study and meta-analysis[J]. PAIN®, 2014, 155(8): 1464-1471.
  • Miller J P, Acar F, Hamilton B E, et al. Radiographic evaluation of trigeminal neurovascular compression in patients with and without trigeminal neuralgia[J]. Journal of neurosurgery, 2009, 110(4): 627-632.
  • Bendtsen L, Zakrzewska J M, Abbott J, et al. European Academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgia [J]. European journal of neurology, 2019, 26(6): 831-849.
  • McQuay H, Carroll D, Jadad A R, et al. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic reviewfJ]. Bmj, 1995, 311(7012): 1047-1052.
  • Zakrzewska J M, Linskey M E. Trigeminal neuralgia[J]. Bmj, 2014, 34&
  • Al-Quliti K W. Update on neuropathic pain treatment for trigeminal neuralgia: The pharmacological and surgical options [J]. Neurosciences, 2015, 20(2): 107.
  • Wiffen P J, Derry S, Moore R A. Lamotrigine for acute and chronic pain [J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011 (2).
  • Di Stefano G, La Cesa S, Truini A, et al. Natural history and outcome of 200 outpatients with classical trigeminal neuralgia treated with carbamazepine or oxcarbazepine in a tertiary centre for neuropathic pain[J]. The journal of headache and pain, 2014, 15(1): 34.
  • Kaufmann A M, Price A V. A history of the Jannetta procedure [J]. Journal of neurosurgery, 2019, l(aop): 1 ■&
  • Ko A L, Ozpinar A, Lee A, et al. Long-term efficacy and safety of internal neurolysis for trigeminal neuralgia without neurovascular compressionfJ]. Journal of neurosurgery, 2015, 122(5): 1048-1057.
  • Ko opman J S H A , Vries L M D , Dieleman J P , et al. A nationwide study of three invasive treatments for trigeminal neuralgiafJ]. Pain, 2011, 152(3):507-513.
  • Burchiel K J, Clarke H, Haglund M, et al. Long-term efficacy of microvascular decompression in trigeminal neuralgiafJ]. Journal of neurosurgery, 1988, 69(1): 35-38.
  • Dworkin R H. Neuropathic pain: mechanisms, diagnosis and treatment[M]. Oxford University Press, 2012.
  • Baabor M G, Perez-Limonte L. Percutaneous balloon compression of the gasserian ganglion for the treatment of trigeminal neuralgia: personal experience of 206 patients[M]. Advances in Minimally Invasive Surgery and Therapy for Spine and Nerves. Springer, Vienna, 2011: 251-254.
  • Slettebo H, Hirschberg H, Lindegaard K F. Long-term results after percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy in patients with trigeminal neuralgia[J]. Acta neurochirurgica, 1993, 122(3-4): 231-235.
  • Karol E A, Agner C. Technological advances in the surgical management of trigeminal neuralgiafJ]. Critical Reviews in Neurosurgery, 1999, 9(2): 70-7&
  • Leksell L. Stereotaxic radiosurgery in trigeminal neuralgiafJ]. Acta Chir Scand, 1971, 37: 311-314.
  • Jarrar R G, Black D F, Dodick D W, et al. Outcome of trigeminal nerve section in the treatment of chronic cluster headache [J]. Neurology, 2003, 60(8): 1360-1362.
  • Park S H, Chang J W. Gamma Knife Radiosurgery on the Trigeminal Root Entry Zone for Idiopathic Trigeminal Neuralgia: Results and a Review of the Literature [J]. Yonsei Medical Journal, 2020,61(2): 111-119.
  • Park K J, Kondziolka D, Berkowitz O, et al. Repeat gamma knife radiosurgery for trigeminal neuralgiafJ]. Neurosurgery, 2012, 70(2): 295-305.
  • Fraioli M F, Strigari L, Fraioli C, et al. Preliminary results of 45 patients with trigeminal neuralgia treated with radiosurgery compared to hypofractionated stereotactic radiotherapy, using a dedicated linear acceleratorfJ]. Journal of Clinical Neuroscience, 2012, 19(10): 1401-1403.
  • Massager N, Lorenzoni J, Devriendt D, et al. Gamma knife surgery for idiopathic trigeminal neuralgia performed using a far-anterior cisternal target and a high dose of radiation [J]. Journal of neurosurgery, 2004, 100(4): 597-605.
  • Fontaine D, Hamani C, Lozano A. Efficacy and safety of motor cortex stimulation for chronic neuropathic pain: critical review of the literature [J]. Journal of neurosurgery, 2009, 110(2): 251-256.
  • Franzini A, Messina G, Cordelia R, et al. Deep brain stimulation of the posteromedial hypothalamus: indications, long-term results, and neurophysiological considerations^]. Neurosurgical focus, 2010, 29(2): E13.
  • Abd-Elsayed A A, Grandhi R, Sachdeva H. Effective management of trigeminal neuralgia by neurostimulationfJ]. Ochsner Journal, 2015, 15(2): 193-195.