同种异体肌母细胞移植术治疗心肌梗死并发室壁瘤患者的临床安全性分析论文

2020年10月23日17:36:45同种异体肌母细胞移植术治疗心肌梗死并发室壁瘤患者的临床安全性分析论文已关闭评论

同种异体肌母细胞移植术治疗心肌梗死并发室壁瘤患者的临床安全性分析论文
摘要

2017年中国心血管病报告显示,现今中国心血管病患病人数约2.9亿,成为城乡 居民的首位死亡原因,心肌梗死为导致心衰及死亡的高危因素。近年来,尽管心肌梗 死的诊疗技术有了巨大提高,但由于心梗后所致的并发症,如急性期的室间隔穿孔、 肺栓塞、腱索断裂并发瓣膜大量返流可造成严重心衰、肺水肿、猝死等;慢性期的如 室壁瘤及心肌梗死后综合症可导致心包、胸膜炎症及心功能逐渐恶化。因此心肌梗死 仍是严重影响患者健康的主要隐患。目前常用的内科药物、急诊介入和包括冠状动脉 搭桥术在内的血运重建治疗虽能增加局部血供,甚至使阻塞血管再通,却不能修复已 缺血坏死的心肌。传统的室壁瘤切除术通过恢复心室原生椭圆形结构改善心肌收缩 力,却缩小了心室容积,仅为中等大小室壁患者手术适应证。

目前干细胞移植术治疗缺血性心脏病的方法大多处于临床前阶段,细胞来源主要 包括骨髓间充质干细胞、胚胎干细胞、心脏干细胞及骨骼肌肌母细胞(肌母细胞)等。 其中肌母细胞在耐受缺血,增殖能力强,可体外大量培养,不受伦理限制,无致瘤性 等方面有明显优势,已经进行大量的临床前和临床研究。

目前为止全球300多例临床病人肌母细胞移植术结果证实,肌母细胞移植术可应 用于心脏病、II型糖尿病、肌萎缩等领域。目前F DA (Food and Drug Administration, 美国食品和药物管理局)批准了 17个肌母细胞治疗临床试验,多数为心脏疾病治疗。 全球已有20个国家应用肌母细胞移植术技术治疗心脏病、肌萎缩。

目的

观察分析同种异体肌母细胞移植术移植术治疗心肌梗死并发室壁瘤患者的安全 性,为临床扩大开展该技术提供临床试验依据。

方法

收集2016年2月至2018年3月在新乡医学院第三附属医院心胸外科收治的10 例心肌梗死并发室壁瘤患者,在行常规药物治疗及冠状动脉搭桥术基础上行肌母细胞 移植术,术后给予常规重症监护治疗。分别对患者术前和术后6月、2年时行心脏彩 超、心脏ECT (核素心肌灌注显像)、心脏核磁检查,测量其左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、心输出量(cardiac output, CO)、左室舒张末期内 径(left ventricular end diastolic dimension, LVDD)、室壁瘤面积及厚度,结合心电图、 实验室检查、病毒筛查、NYHA (New York Heart Association)分级及患者健康调查 表(见附录2)结果,评估患者临床综合表现及心功能状况,观察有无术后不良事件 和副反应,分析肌母细胞移植术临床应用的安全性。

结果

  1. 术后患者生命体征平稳,主观症状上较术前有明显改善,诉心绞痛发作次数减 少、活动后胸闷气促、夜间端坐呼吸等临床症状减轻。术后无低心排血量、严重心律 失常、免疫排斥反应、感染及肿瘤等不良事件发生。
  2. 实验室检查及病毒筛查结果经单因素方差分析,术前与术后6月、2年结果比 较,显示F>0.05,提示无明显统计学意义;
  3. 患者术后心功能(NYHA分级)与术前相比提高约1・2级。患者术后2年左室 射血分数(LVEF)与术前相比改善明显(P<0.05)o

结论

  1. 冠状动脉搭桥术中经心肌注射移植术肌母细胞操作简易,安全性高;
  2. 肌母细胞移植术治疗心肌梗死并发室壁瘤患者无不良事件发生,安全可行;
  3. 因肌母细胞移植术与冠脉搭桥手术同时治疗心肌梗死并发室壁瘤患者,患者心 功能改善明显,但因前者对心脏功能影响难以确定,移植术效果还有待进一步研究。
  4. 关键i司 安全性,同种异体肌母细胞移植术,心肌梗死,室壁瘤

Clinical Safety of Allogeneic Muscle Myoblasts
Transplantation to Treat with Ventricle Aneurysm after
Myocardial Infarction

Abstract

Background

According to the 2017 China Cardiovascular Disease Report, the number of cardiovascular patients is about 290 million, accounting for the first cause of total death in urban and rural residents. Among them, myocardial infarction is a common risk factor for heart failure and death. In recent years, although the treatment level of myocardial infarction has made great progress, it is still the main cause of serious threat to patients* life and health. At present, the commonly used drug therapy, interventional therapy and coronary artery bypass grafting can improve local blood supply, Even the blocked blood vessels are recanalized, but the myocardium that has been ischemic necrosis cannot be repaired. Traditional ventricular aneurysm resection improves myocardial contractility by restoring the ventricular primary elliptical structure, but reduces the ventricular volume, which is only a surgical indication for patients with moderate-sized ventricular wall.

At present, most of the studies on cell transplantation for chronic ischemic heart disease are in the experimental stage. The cell sources are mainly concentrated in bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs), embryonic stem cells, cardiac stem cells and skeletal muscle myocytes (myoblasts). Myoblasts have obvious advantages, which are manifested in tolerance to ischemia, strong proliferation, can be cultured in large quantities in vitro, without ethical restrictions, and no tumorigenicity. Therefore, people began to pay more attention to myoblasts and carried out a large number of basic and clinical trial studies.

So far, more than 300 clinical patients with myoblast transplantation have confirmed that myoblast transplantation has been applied to heart disease, type 2 diabetes, muscle atrophy and other fields, and has great social and economic benefits. The FDA (US Food and Drug Administration) has approved 17 clinical trials for myoblast therapy, mostly for heart disease treatment. In 20 countries around the world, myoblast transplantation technology is used to treat heart disease and muscle atrophy.

Objective

To observe the safety of allogeneic skeletal muscle mother cell transplantation in patients with myocardial infarction complicated with ventricular aneurysm, and to provide a basis for clinical trial.

Methods

Ten patients with ventricular aneurysm after myocardial infarction admitted to the Department of Cardiothoracic Surgery, Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College from February 2016 to March 2018. Myoblast transplantation was performed,on the basis of conventional drug therapy and coronary artery bypass grafting, and conventional intensive care were perfdrmed.Cardiac ultrasound, cardiac ECT(nuclear myocardial perfusion imaging), and cardiac magnetic resonance examination were performed and left ventricular ejection fraction (LVEF), cardiac output (CO), left ventricular end diastolic dimension (LVDD),cardiac ventricular aneurysm area and thickness were measured before and during the six months and two years after surgery. Combined with ECG laboratory tests, virus screening, NYHA (New York Heart Association) grading and patient health questionnaire (see Appendix 2) results, these data are used to assess the patienfs clinical comprehensive performance and cardiac function, to observe the presence or absence of postoperative adverse events and side effects, and to analyse the safety of clinical application of myoblast transplantation.

Results

  1. The patienfs vital signs are stable after surgery. Subjective symptoms were significantly improved compared with those before operation.The number of episodes of angina pectoris decreased, the chest tightness and shortness of breath after exercise, and the nighttime sitting breathing were relieved. There were no adverse events such as low cardiac output, severe arrhythmia, immune rejection, infection and tumor.
  2. The results of laboratory examination and virus screening were analyzed by one-way ANOVA. The preoperative data were compared with 6 months and 2 years after operation. The results showed F>0.05, indicating that the difference was not statistically significant.
  3. The patienfs preoperative cardiac function (NYHA classification) increased by about 1-2 levels after surgery. The LVEF was significantly increased 2 years after operation (P<0.05).

Conclusion

  1. Transplantation of myoblasts by direct injection into the infercted myocardium during coronary artery bypass grafting is convenient and safe.
  2. Myoblast transplantation for patients with heart failure after myocardial infarction has no adverse events, is safe and feasible.
  3. Because skeletal myoblasts transplantation and coronary artery bypass grafting simultaneously treat patients with myocardial infarction and ventricular aneurysm,the cardiac function of patients improved significantly, but the effect of the former on cardiac function is difficult to determine, and the effect of transplantation remains to be further studied.

Key words Safety; Allogeneic Skeletal Myoblasts Transplantation; Myocardial Infarction; Ventricular Aneurysm

急性心肌梗死是在冠状动脉缺血的基础上,发生相应的心肌严重而持久的缺血病 变,最终导致部分心肌坏死,临床表现为胸痛和急性循环功能障碍。有研究表明,心 肌梗死会导致约10亿个心肌细胞损失⑴。而心肌细胞作为终末分化细胞,再生能力 极小,损伤后将造成不可逆后果,可导致如心室壁瘤,恶性心律失常,甚至心室壁破 裂等严重并发症。虽然再灌注和药物治疗降低了急性心肌梗死后的短期死亡率,但大 部分患者仍因心肌重构导致心室功能下降并引起慢性心力衰竭。心脏移植术可以作为 终末期心衰患者的选择,但最终因供体器官的缺乏及免疫排斥阻碍其广泛的发展。因 此积极探寻新的治疗措施,改善心肌梗死患者的长期预后具有极其重要意义。

肌母细胞修复心肌的动物实验研究首先由Marelli等完成。他先做成心肌低温损 伤的狗的模型,然后在损伤区域移植肌母细胞。移植的肌母细胞存活并呈现出肌样分 化⑵。肌母细胞移植后的有效性以及限制梗死后区域的不利重塑的作用主要是通过支 架效应以及抑制基质金属蛋白酶的活性卩⑷。Peter K. Law等用人肌母细胞注射到心梗 的猪模型6个月后,发现注射部位:1.猪心肌中约10%的细胞为人的骨骼肌细胞;2. 约85%的细胞为人的心肌细胞;3.人的细胞核和猪的细胞核共同存在于同一个细胞 中,即:异核细胞的形成。异种异体移植需要用环抱霉素抗排斥⑸。细胞移植的方法 对移植细胞所产生的功效也有重大影响o与标准技术相比,采用心肌内多点压力注射, 可以安全而且可靠的将肌母细胞移植到心肌梗死区域,而且增加疗效⑹。

肌母细胞的一期临床实验开始于2003年,该实验选取了 10个患有严重缺血性心 肌病的患者(平均年龄:60±3岁;范围:38-73岁)作为研究对象,对其进行自体肌 母细胞移植,然后评估其可行性和安全性⑺。这项研究得岀的结论是,随着时间的推 移,患者的临床状态和左心室射血分数都有稳步改善,与心力衰竭有关的再住院率非 常低,而发生的心律失常的风险是可以通过药物治疗或植入自动心脏转复除颤器植入 来降低的。2003年罗盖教授与俄罗斯医学科学院合作进行了世界首例肌母细胞异体 移植术治疗心梗的临床研究,资料显示明显改善了左心室射血分数、生存能力、动力、 心肌灌注、心肌壁厚度及舒张末期和收缩末期的血容量,不伴明显心律失常;12个 月后病人的心肌收缩能力增加了约40%,灌注能力增加38%⑻。

Menasche等开始了第一次的II期临床试验:自体肌母细胞移植术治疗缺血性心 肌病的 MAGIC (Myoblast Autologous Grafting in Ischemic Cardiomyopathy )试验。这 是一个多中心,随机,安慰剂对照,三方控制,双盲的研究,患者病史包括左心功能 不全(射血分数<35%),心梗史和有冠脉搭桥手术适应症,随后结果显示移植术后 可以增强左心功能⑼。

国际上报道的300例肌母细胞治疗心脏病结果显示:肌母细胞治疗心脏病安全、 有效,其中约200例是开胸搭桥术后注射人自体肌母细胞,100例是经导管注射人自 体肌母细胞Ml。

本研究经新乡医学院第三附属医院伦理委员会通过,选取来我院就诊的10例心 肌梗死并发室壁瘤患者,进行冠状动脉搭桥手术中移植同种异体肌母细胞。观察移植 后安全性及患者心功能改善情况,以期为进一步临床使用提供观察资料。

1 •材料与方法

1.1病例选择

选取2016年2月至2018年3月新乡医学院第三附属医院心胸外科收治的心肌梗

死并发室壁瘤患者,符合纳入标准者共10例。患者一般情况详见表1。

表1患者一般资料

纳入标准:

  • 冠心病,心肌梗死后并发并发室壁瘤形成;
  • 严重充血性心衰NYHA Class II/III;
  • 心脏CT结果显示陈旧性心肌梗死伴心室壁局部活动障碍的患者;
  • 射血分数<45%;
  • 有CABG手术适应症。

排除标准:

  • 年龄>75岁;
  • 最近(1月内)急性冠脉综合征病史,或因脑血管疾病发作而住院;
  • 有持续室性心动过速或颤动的病史;
  • 患者有植入式除颤器(ICD);
  • 并发其他病变如瓣膜性心脏病(主动脉瓣、二尖瓣病变需要瓣膜置换术等)和 心肌病;
  • 凝血酶原异常,部分凝血活酶时间异常或血小板减少症;
  • 严重的肾功能异常或肝脏疾病;
  • 有毒品接触史;
  • 下列检查阳性病人:人体免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒(HBV),和/或 丙型肝炎病毒(HCV)、梅毒(RPR)、巨细胞病毒(CMVJgM);
  • 有骨骼肌病史,如肌病;

其他:正在怀孕或哺乳或任何具有生殖能力不愿在治疗期间控制生育的女性病 人;并发感染;根据调查员的判断,任何对方案的执行、对病人的安全和会干扰肌母 细胞移植术治疗效果的主要疾病。

1.2研究内容和方法

  • 研究方法

采用自身前后对照方法进行临床评估。

  • 治疗方法

1.2.2.1 一般治疗

所有患者在给予对症控制血压、血脂、血糖,抗凝、扩冠、强心、利尿等药物治 疗基础上,择期进行冠状动脉搭桥术。

1.2.2.2肌母细胞移植术治疗

  • 细胞来源及制备

罗盖肌母细胞医学研究院选择自愿并适合的健康肌肉供体。首先进行活检前肌肉 位点的刺激:使用外科皮肤记号笔在拟刺激位点上做记号,局部麻醉活检位点的股直 肌,在活检部位的股直肌用3英寸长的22号针针插10次。然后严格无菌状态下,在 已经刺激和作过记号的部位进行麻醉,使用活检切开技术从股直肌上获取大约3克的 肌肉。及时处理活检肌肉并使用可吸收缝线和绷带缝合和包扎手术部位。术前在体外 培养出纯度与活性均超过85%的肌母细胞。

  • 移植术方法

CABG手术中远端血管吻合完成后,进行肌母细胞的局部移植术。肌母细胞的注 射,浓度约为每毫升1亿细胞,共注射10亿的肌母细胞。45°C角进针不超过5毫米, 退针时徐徐把细胞注射在心肌梗死部位的内边缘,每间隔1厘米,作为一个注射点, 共注射二十点,每点约0.5毫升(含0.5亿肌母细胞)。然后进行LAD及近端吻合, 开放。术中评估患者生命体征,依据情况决定是否应用ICD (体内除颤器)与体内心 脏起搏器。

1.2.3观察指标及方法

1.2.3.1观察指标

对比患者手术前后临床症状、生命体征、影像学检查及血实验室检查结果,观察 术中及术后不良反应。

  • 观察方法
  • 对患者术后主观症状(如:活动后胸闷气促、心绞痛发次数、夜间端坐呼吸, 尿量,食欲)进行连续观察。术后6月和2年后填写SF36问卷调查(附件2),建 立患者资料数据。
  • 术后心电监测

肌母细胞移植术后所有患者行多功能心电监护,连续观察48h,观察是否有心电 及血压变化。术后6月及2年时再次行心电图检查观察是否有新发的心律失常。

  • 超声心动图检查及心脏ECT

患者分别于术前、术后第6月和第2年行超声心动图及心脏ECT检查,测定患 者的左心室射血分数(EF值),心输岀量(CO)及左室舒张末期内径(LVDD)值。

  • 血实验室指标及病毒筛查结果

对比术前、术后6月和2年患者血细胞、PT、肝肾功及乙肝、梅毒、巨细胞病 毒等结果,评估移植术的安全性。

1.2.4统计学处理

结果统计采用SPSS19.0软件进行处理分析,数据采用单因素方差分析,P<0.05 提示有统计学差异。

2结果

2.1安全性观察结果及结果分析

10位患者均成功接受肌母细胞移植术,全部患者健康存活,无恶性心率失常发 生,无寒战、发热,无异常心率、血压变化,无过敏反应,无呕吐、病毒感染等副作 用或不良反应。

2.2实验室结果对比

患者术前及细胞移植术术后6月、2年分别进行了血常规、肝肾功能及病毒标志 物的实验室检查。实验室结果经单因素方差分析,移植术后与术前相比,结果相差不 明显(P>0.05)。病毒检验结果(肝炎、HIV、梅毒、巨细胞病毒)均未发现新发 感染。实验室检查结果见表2。

表2患者实验室检验结果的比较

2.3影像结果对比

心脏彩超、心脏ECT提示术后第2年LVEF结果与术前相比差异明显,有统计

学意义(FV0.05),余结果均无统计学差异。具体结果见表3/4和图1/2/3/4/5

表3心功能指标对比表4室壁瘤对比

2.4术后临床表现分析

术后主观症状上较术前改善,心绞痛发作次数减少、活动后胸闷气促、夜间端坐

呼吸等症状减轻,食欲,尿量增加。心功能(NYHA分级)提高约

分级见图6。

3讨论

3.1用于心脏病治疗的干细胞类型及临床转化现状

冠心病尤其是急性心肌梗死是导致心衰的重要原因。心肌再生能力极其有限,而 传统治疗方法无法真正修复失用心肌。干细胞具有自我更新和多向分化潜能,移植后 能以直接方式(增加心肌细胞的绝对数量和质量),或间接方式(通过旁分泌作用) 修复或再生受损心脏,从而有效地恢复心脏功能,是目前心力衰竭治疗中的热点研究 领域。在过去十年中,多种候选细胞类型已用于临床前动物模型和临床治疗阶段,主 要包括:心肌干细胞〔11】、诱导多能干细胞、胚胎干细胞[I?】、骨骼肌母细胞2】、骨髓 干细胞[14, 15]等。

总结起来,治疗心脏病的理想细胞类型应具有以下特性:1.安全性,移植后不会 造成心功能的恶化,病毒感染,严重免疫排斥反应,恶性心率失常,以及基础研究关 注较多的致肿瘤风险;2.临床使用方便,创伤小,即以微创方式完成移植过程;3.有效 性,可提供确切证据改善心脏功能,增加心肌细胞,遏制心肌重塑;4.能够规避社会 伦理问题。目前尚不清楚是否有最合适的干细胞存在,然而显而易见的是,某些细胞 类型比其他类型更有希望。

3.1.1心脏干细胞

心脏被认为是一种终末发育的器官,一旦坏死便无法再生,最近已被认为具有一 定的内在可修复性。目前,关于心脏缺血损伤的内在修复理论认为:(1)心肌细胞 重新进入细胞周期并开始坏死组织的增殖,再生和修复过程217]。(2)某些内源性 心脏干细胞经历生长和分化,由分泌的炎症因子或自分泌机制所调节[019],这两种机 制都可能参与心脏再生过程㈤]。

心肌干细胞的研究经历了漫长阶段。HieHihy等人首先发现新生儿心肌含有维拉 帕米敏感的侧群(SP),具有干细胞样活性0]。此后,出现了许多心脏SP细胞标志 物,包括三磷酸腺昔(ATP)结合盒转运蛋白国,羽和干细胞抗原1 (Sca-1) Bl。然而, 其他组重新定义了作为酪氨酸蛋白激酶试剂盒(c-Kit)阳性细胞的心脏干细胞 (CSCs) o Anversa小组首次发现了 Lin ( - ) c-Kit ( + )细胞的存在,这些细胞具 有自我更新,克隆性,多能性,可分化为心肌细胞,血管平滑肌和血管内皮细胞,并 通过重建改善受损的心肌功能。虽然这项研究表明,成人阶段确实存在部分CSCs, 但这些细胞对受损心肌的再生和修复的贡献可能很小[26]。由于成人CSC人群非常少, 依靠内源性CSCs的心脏修复不能应对心肌梗死后功能性心肌细胞的致命丧失[25,27]。

在临床前研究中包括广泛的CSC群体:心脏Sca-1 +细胞,心脏c-kit+细胞,心 脏SP细胞,心外膜来源的细胞,心脏来源的细胞和心脏胰岛・1+细胞。将Sca・l (+) CD31 (-)细胞移植到AMI小鼠中可保护心脏功能并减弱不良心室重塑曲。同样, Tang等人研究结果显示静脉注射c-kit (+) CSCs可以刺激血管生成并改善左心室功 能[29】。此外,Marban小组在小鼠MI模型中观察到注射心肌源性CSCs的剂量依赖性 功能益处卩°1。尽管已从心脏组织中分离出来并在体外扩增用于心脏治疗,但CSC的 起源及未来临床应用仍需进一步研究。

3.1.2内皮祖细胞(EPC)

Asahara等首先发表了来自人外周血的纯化的CD34阳性或Flk・l阳性造血祖细胞 可在体外分化成内皮细胞表型。此外,这些细胞表达各种内皮标志物,可以在受损部 位掺入新血管,并被命名为内皮祖细胞卩I】。

在过去的十年中,已经对动物模型中使用体外扩增的EPC在心肌梗死后修复心 脏进行了广泛的研究。Kawamoto等人在心梗诱导后3小时静脉注射106个EPCs,发 现移植的EPCs在缺血区域集聚,并且与对照组相比心脏功能改善卩%同样,在另一 项研究中,他们使用导管向心梗区域注射EPCs,发现EPC注射组的左心室收缩功能 和毛细血管密度明显更好⑴】。虽然EPCs分化为心肌细胞的能力存在争议,但EPCs 改善心肌梗死后心脏功能的能力可通过多项临床前研究得到有力证实[34-39o 3.1.3诱导性多能干细胞GPSCs)

iPSCs最初是通过将转录因子Oct・4, Sox-2, Klf4和c-Myc共转移到体细胞中而 产生的[40,41]。ipSCs的主要优点是与成体干细胞相比,可以轻松产岀较多数量的细胞, 与胚胎干细胞相比,它们免疫排斥风险较低㈤血]。

此外,据报道,iPSCs在形态学,增殖,端粒酶活性,饲养依赖性,表观遗传状 态,表面标志物,基因表达,体外胚胎体形成,启动子活性和体内畸胎瘤形成方面与 胚胎干细胞相似;并且iPSCs培养条件与胚胎干细胞相同㈤判。当使用胚胎干细胞的心 脏分化方案时,iPSCs也可以分化为心肌细胞㈤1。

3.1.4胚胎干细胞(ESCs)

从胚泡的内细胞团获得的胚胎干细胞是多能细胞,具有分化成来自三个胚层的细 胞的能力:外胚层,内胚层和中胚层,并具有无限的自我更新能力。实际上,在特定 的培养条件下,人胚胎干细胞分化为心肌细胞已经很成熟⑷]。

许多方法已经有效地推进了在体外刺激产生来自ESC的心肌细胞。尽管产生大 量且纯度高的完全成熟的心肌细胞尚不可行,但这些研究证实了胚胎干细胞的心源性 可能性肌47]。然而,这些细胞的临床试验一直受到一些主要问题的影响,包括伦理问 题问题,遗传变异,免疫排斥和致瘤的风险可能性肌49]。

3.1.5 肌母细胞(Myoblast)

骨骼肌成肌细胞来自具有再生能力的骨骼肌祖细胞(卫星细胞)a】。在肌肉受损 后,这些卫星细胞经历倍增和刺激更新,最终分化形成新的肌纤维[刃。

临床前实验发现肌母细胞提取简单、刺激肌肉后在实验室可大量培养,肿瘤发生 时间罕见,虽不能分化为心肌细胞,但可协调收缩节奏,与心肌细胞保持同步,成为 心肌样细胞;而且对低氧和缺血环境有不错的适应能力[羽。动物实验的这些有希望的 结果迅速转变为心脏病的临床试验[辽54]。

肌母细胞的临床应用较其他类型干细胞更早,但是一些安全性担忧和功效的不缺 确定性阻碍了其进一步应用与临床研究热情。肌母细胞应用的具体优势与风险将在下 文进一步详细陈述。

总体来讲,细胞移植术治疗心脏疾病的临床前研究已取得了长足的发展,但仍有 许多问题需要进一步探讨,比如所需最佳剂量仍不确定,移植术的时机尚存在争议, 如何提高移植后细胞的存活率及移植最佳时机的选择;移植途径的有效性对比,及不 同细胞移植术后的远期疗效与安全性等都需要做更多的深入研究。

3.2肌母细胞(myoblast)移植术对心梗后室壁瘤患者心功能的影响

资料显示在包括慢性心力衰竭的各种慢性疾病中观察到骨骼肌退行性变a】。大约 70%的慢性心衰患者存在肌肉萎缩[殉。许多理论已经被提出来描述与心衰相关的骨骼 肌损失,一些是生理性的,包含长期动员和营养不良,或病理性的,如胰岛素抵抗, 受损的肌细胞生成和炎症31。这些理论奠定了肌母细胞移植术治疗心脏疾病的基石o

在干细胞治疗心脏病领域,肌母细胞的临床应用较早,Menasche及其同事在严 重缺血性心衰患者中首次进行了肌母细胞的临床移植[涸。此研究是在冠脉搭桥 (CABG)时将细胞接种到受损的心肌区域,随访发现患者左心室功能和NYHA功 能级别改善明显,心室重塑减少以及通过组织学确认的心肌耐受增加。

这一时期世界范围内不断有相关的报道出现,但由于总体例数较少,结果不一致 甚至相互矛盾a®],安全性和移植效果都尚存争议。安全性的一个重点是恶性心率失 常所带来的风险,主要原因为移植的肌母细胞产生的肌纤维与宿主心肌之间存在电机 械隔离。这种电机械耦合失败是由于两者之间未能形成闰盘,它是一个实现相邻肌纤 维之间电活动和机械功能同步的基本单位㈣。其次,无论何种移植方式,巨大的细胞 损失率(高达90%)也是影响肌母细胞移植效果的重要因素,尤其是在移植后急性 期显著影响整体效果[列。

有效性的评价盲点在于,由于心脏疾病的紧迫性和危重性,对于需要快速血运重 建或其他紧急心脏手术的患者,常需要排除肌母细胞植入治疗,或者考虑联合冠脉搭 桥术治疗。因此在术后的随访中,尽管可以添加临床对照组,但对于患者心功能的改 善、室壁瘤的变化、心肌活性的改善测定依然困难。

本研究依然采用冠脉搭桥结合肌母细胞移植术手段,试图通过总结心梗并发室壁 瘤患者行肌母细胞移植术前后患者主观症状、NYHA心功能分级、心脏ECT、心脏 核磁及实验室指标等资料进行临床观察分析,以期评估异体肌母移植术的临床安全 性。

本研究结果显示,经过术后间断多次随访,患者诉临床症状逐步改善,术后饮食 及大小便随心功能改善均转至正常,心绞痛发作次数明显减少,6MWT距离稳健增 加。心功能表现以彩超结果为准,LVEF、CO随访结果虽稍有波动,但较术前均有提 高,LVDD长度较移植术前下降。心脏ECT示心肌灌注改善明显,彩超示室壁瘤大 小及厚度结果变化不大。在随访期间无死亡、低心排综合征、恶性心律失常、病毒感 染及新发心肌损害。

3.3肌母细胞同体与同种异体移植术差异

同体移植术是取病人的骨骼肌培养肌母细胞,注射回本人的心肌内,不需要使用 环抱霉素抗排斥。异体移植术是用年轻健康男性的骨骼肌培养肌母细胞,注射到心脏 病人心肌内,需用3周环抱霉素抗排斥。但其较同体移植术有更多的优势:细胞可预 先培养,在心脏病发作后12小时内进行移植术,好转时不形成疤痕;青年的供体细 胞,提高了老龄心脏病患者的心肌再生能力;3克肌肉供体经46天培养可供50个病 人使用,使细胞的质量分析、质量控制花费更低;细胞经过初期培养可以无限提供; 有感染或遗传病的心脏病人也可被及时治疗。

3.4本研究的局限性与展望

由于本研究是单中心、小样本、开放性、非随机的,且随访的时间还不够长,因 此具有一定的研究局限性。有待更丰富的多中心、大样本、对照、随机的临床试验来 完善并证实其在缺血性心脏病治疗中的安全性及有效性。因此目前肌母细胞与其他可 移植术的细胞一样,尚且不能成为缺血性心脏病临床治疗的常规方法。但随着将来临 床研究的增多及深入,其临床应用价值与手段将会不断完善,并有效地指导临床医生 解决心脏修复的难题。

4结论

  1. 冠状动脉搭桥术中经心肌注射移植术肌母细胞操作简易,安全性高;
  2. 肌母细胞移植术治疗心肌梗死并发室壁瘤患者无不良事件发生,安全可行;
  3. 因肌母细胞移植术与冠脉搭桥手术同时治疗心肌梗死并发室壁瘤患者,患者心 功能改善明显,但因前者对心脏功能影响难以确定,移植术效果还有待进一步研究。

参考文献

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心肌梗死并发室壁瘤的诊疗方法及干细胞研究现状分析

一、室壁瘤的传统治疗手段

缺血性心脏病变因凶险的急性和慢性并发症,成为严重危害人类生命安全的全球 性临床和公共健康问题,室壁瘤(LVA)即是并发症之一。

室壁瘤可以简单地定义为左心室壁的非同步运动或运动障碍的区域,其与左心室 射血分数降低相关⑴。Favaloro及其同事⑵将LVA描述为“左心室壁的瘢痕组织替代 物,通常含有血栓并通过粘连附着在心包上。“功能上,LVA是舒张期功能异常的一 个明显区域,也常伴有反常的收缩性运动障碍⑶。

自1881年以来,室壁瘤已被认为是冠心病所致结果,这一发现也已在尸检中得 到证实⑷。文献中报道的超过95%的室壁瘤是继发于冠状动脉疾病的心肌梗死;有 10%〜35%的心梗患者并发室壁瘤,并且更常见于急性前壁心肌梗死患者⑸。室壁瘤 也由创伤⑹、南美锥虫病⑺、和结节病⑻发展而来,除此之外,也可以继发于先天性 畸形⑼。

室壁瘤的形成涉及两个主要阶段:早期扩张和随后的重塑。心梗后梗死区域发生 早期扩张,而随后的重塑阶段影响心肌细胞,导致纤维化和心室腔几何形状的整体变 化。室壁瘤形成后,左心室形态从类椭圆形变成近似球体a】。这些变化导致进行性心 室扩张,室壁张力增加和收缩期功能改变,导致不可逆的收缩功能障碍。

”螺旋状心室肌带”理论认为心室肌肉是由深浅两层肌肉构成,两层肌肉呈螺旋状 排列。在并发室壁瘤时正常心肌变薄,心室腔扩大,局部的扩张使左室壁横向及纵向的 肌束扭曲造成正常的螺旋肌束方向改变。外科心室重构(SVR)就是要尽可能将这些被 扭曲的正常肌束再恢复其原始的位置和方向以便减小心室腔的直径,使左室恢复到心 梗后但梗塞区尚未扩大时的状态。

室壁瘤可分为真性室壁瘤或假性室壁瘤两种,前者表现为瘤部室壁变薄并突出, 但并未破裂;假性室壁瘤与之相反,经常在回旋支冠状动脉闭塞后5至10天发生, 实质为因心室壁破裂后被周围的心包包裹,从影像学角度分析常不易辨别。

室壁瘤的直径通常为1至8cm,室壁瘤位于心尖部或左室前壁病例约占90%, 10%位于后下壁Hi】,心包通常与瘤壁相粘连。

Grondin及其同事卫】研究了 40例未经手术治疗的心肌梗死后并发室壁瘤患者临 床跟踪研究。根据是否存在明显症状将这些患者分为2组。在无症状患者组中,10 年生存率为90%,但在初诊时有症状的患者仅为46.3%。死亡是由于心律失常或充 血性心力衰竭引起的。非致命性后遗症包括34%的患者发生心律失常,29%的血栓 栓塞事件,29%的心力衰竭和22.5%的复发性心肌梗死。

临床表现:心绞痛是室壁瘤最常见的症状,其原因在于左室的容积超负荷和氧耗 的增加[⑶。任何功能性二尖瓣关闭不全都会加剧心室超负荷,逐渐导致心力衰竭的发 作。由于收缩和舒张功能障碍的综合作用,呼吸困难是第二常见的症状。超过三分之 一的患者,常因房性或室性心律失常引起心悸,晕厥或猝死,或者加剧心绞痛和呼吸 困难。

诊断:在心肌梗死的急性期,心电图经常显示前壁导联的Q波和持续的ST段抬 高;这些可能持续数天或数周。随后的胸部X线片可显示心室扩大,室壁瘤的特征性 隆起和心脏增大。

室壁瘤患者的检查中,左心室造影显示出大而明显的运动障碍区域,通常位于前 壁,心尖部和隔侧壁a】。超声心动图对室壁瘤的诊断敏感且具特异性,也可以揭示存 在室壁血栓和二尖瓣反流。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)也可用于 识别室壁瘤问。

手术适应症:单独存在室壁瘤不是手术适应症。当伴发持续性心绞痛,难治性心 力衰竭,血栓栓塞或危及生命的快速性心律失常时,需要进行手术M2]。心肌血运重建 (冠脉搭桥术)通常在室壁瘤切除术时进行。接受这些手术的患者的院内死亡率范围 为2%至19%,平均值约为IO%】"】。早期死亡的危险因素包括严重的心力衰竭,心 肌梗死和难治性心律失常。晚期死亡的危险因素包括不完全血运重建和左室基底节段 和室间隔的收缩功能降低。

传统的外科治疗方法主要为左心室成形术,也被称为左心室重建术或左心室部分 切除术;可大致分为两种:一种是直接缝合术,一种是补片成形术;Fedd等"I证实室壁瘤 对心功能的影响与其大小成正比。一般认为选择何种手术方式与室壁瘤大小有关。

外科修复中,维持左心室正常形态对于心脏功能的改善非常重要。对于小型室壁 瘤,直接缝合方法对心室形态影响不大,所以两种方法均可。对于大型室壁瘤,直接缝合 后会造成长而狭窄的左心室腔,扭曲剩余心肌纤维的走向,改变左心室的血流动力学, 室壁瘤虽然切除了,但术后会影响心功能的恢复。

室壁瘤的当代治疗始于1958年,当时Cooley及其同事肌】在体外循环期间对更大 的室壁瘤进行了“三明治"修复。在接下来的30年里,这种缝合方式经外科大夫不断 使用及改进,已成为常规缝合加固模式。

具体而言,在纵向切开瘤壁并清理干净血栓后,距离边界区域以远,留下<2 cm 瘢痕组织后,切除动脉瘤壁(通常与LAD或后降动脉平行,取决于动脉瘤的位置) [18]o以便更好地重建正常的左室几何结构。特别注意不要切除过多的瘤壁,以避免过 度减小心室腔的大小。切除区域在两侧垂直封闭,在2个外部Teflon垫之间:首先进 行水平加垫缝合,然后使用垂直缝合加固。

在20世纪80年代中后期,J atelier]和DoHM开发了心室成形术的概念,引入 略微变化的心室重建方法,通过补片缝合的方式腔内隔绝瘤壁区域,融为了现在室壁 瘤外科治疗的主要方式。

Dor技术与Jatene技术的不同之处在于,前者通过在心内膜瘢痕组织和正常心内 膜的交界处放置心内膜补片来旷置室壁瘤部分。这两种技术在荷包缝合线在心内膜缝 合的定位方面也有所不同。在Jatene技术中,荷包缝合线更靠近左室的自由壁和隔侧 壁,而在Dor技术中,它们在心室自由壁和隔侧心内膜上稍微偏远地放置。在最终关 闭期间都使用补片。因此,Jatene技术使成形后心室腔的顶端位置保持不变,而Dor 技术将成形后心室腔的顶端移动到相对于隔侧心内膜的侧向位置。

Dor术式通过环缩左心室前壁和使用补片环缩关闭扩大了的室壁瘤内口,而解剖 上更生理性地重建左心室的几何形状,恢复各层次心室肌的正常收缩方向,更有利于心 室功能的恢复。在临床应用较多。而且,持续的经验表明,行Dor手术时同时行血运 重建可以促进保留的隔侧壁和心室壁的功能恢复。

尽管手术方法很成熟,然而,这些手术因本身需要切开心脏,并减小左室面积, 所以通常被认为是高风险,并且围术期并发症发生率和死亡率较高。

二、干细胞治疗心梗的研究

室壁瘤的传统治疗方式并未解决心肌受损的根本问题。室壁瘤作为缺血性心脏病 进展的后果之一,需要创新性疗法来降低死亡率并限制或取消心脏移植的必要性。用 于治疗心脏病的干细胞疗法是基于这样的理论基础,即自我更新程序是心肌自身固有 的,但可能不足以恢复梗塞的心肌。在细胞治疗应用于心脏病首次被考虑并提出后, 相关研究很快增多;通过对众多干细胞群的分离与培养,相关动物和人体临床试验证 实干细胞能够保护心脏功能并减少梗死面积。

包括诱导多能干细胞GPSC),胚胎干细胞(胚胎干细胞),心脏干细胞(CDC) 和骨骼肌母细胞在内的干细胞亚组已经分别进入心脏病基础和临床研究的不同阶段, 具有不同的优缺点,下文将给予分别叙述。

心血管疾病损害心脏后,常导致心力衰竭,刺激肌细胞死亡和纤维化的产生,造 成心室重塑©I。在世界范围内,心力衰竭被认为是致命的,并且是一种严重的高危疾 病。流行病资料显示,发达国家心衰的发生率日益增加。然而,估计转诊到医院的心 衰患者仍然很低。据报道,在美国,心衰影响约600万人,每年死亡人数超过300,000 人,在医疗保健服务中花费超过400亿美元㈡】。

心衰患者现有的治疗方法延长了寿命,但到目前为止还没有关于心脏组织修复的 临床经验报道。干细胞是一种细胞类型,它们具有自我更新能力以及可以分化为祖细 胞的能力,从而与特定成熟细胞类型相鉴别爼25]。在过去的15年中,各种临床前和 临床研究调查了许多干细胞改善心脏功能的能力,并逆转了心脏病患者的左心室重塑 "I。尽管有这种快速发展,但迄今为止尚未报道心肌病患者的临床细胞治疗,而且出 现了许多需要确定的基本问题。经过二十年的重点调查和临床试验的努力,基于干细 胞的心脏病治疗方法并未取得理想临床成就0]。

在过去几年中,已经进行了大量的努力来诱导用于不同领域并具有更小排斥性 和更有效来源的人类心肌细胞,特别是用于心肌再生领域。多能干细胞似乎是一种合 适的选项,因为它具有增殖特性和分化为包括心肌细胞在内的各种细胞类型的能力 %]。基于干细胞的治疗有可能激活内源性再生过程,包括自身的干细胞和祖细胞的募 集以及心肌细胞增殖的激活[29】。可溶性因子的分泌是干细胞介导的心脏再生的主要机 制卩叭 细胞因子和生长因子如转化生长因子(TGF) -p,基质细胞衍生因子(SDF) ■1和血管内皮生长因子(VEGF),可以通过移植的干细胞和祖细胞分泌到肠道或血 流中从而刺激众多的再生过程,例如,新生血管形成,组织内源性祖细胞的激活,内 源性心肌细胞凋亡增加,细胞参与帮助组织损伤后修复[3132]o 一些生物标志物,如 IL-15, IL-5和SCF,与改善的心脏功能相关,更高水平的特异性循环细胞因子是干 细胞作为基于细胞的疗法的选择原则⑴】。

2.1诱导多能干细胞(iPSCs)

诱导多能干细胞(iPSC)是由成体体细胞通过遗传重编程过程产生的多能干细 胞。iPSCs具有与胚胎干细胞(ESCs)相似的特性,都具有自我更新和分化为不同细 胞类型能力,例如心肌细胞厲‘均。ipsCs维持患者特异性基因组学,转录组学,蛋白 质组学,代谢组学和其他个性化信息的能力使其在基于个性化医学的疾病建模和治疗 方法领域变得脆弱肌37]。人类诱导多能干细胞(hiPSCs)表明在细胞水平上研究人体 生理学和疾病的特殊前景。

2006年,Takahashi和Yamanaka通过成熟的成纤维细胞转导小鼠,转录因子被 称为 Yamanaka 因素,包括:c-Myc,性别决定区 Y-box 2 [Sox-2], Octamer-Binding 转 录因子 3/4 [OCT3/4], Kruppel-Like Factor 4 [Klf4];产生了一群 iPSC [26]O 随后,确定 这些iPSC具有强大的心脏再生潜能,并且iPSC衍生的心肌细胞具有心肌细胞的实际 特征,如收缩性,自发性搏动和离子通道表达[网。

尽管功能性心肌细胞已经从小鼠和人iPSC分化产生,而在体外iPSC最终分化 为完全成熟的心肌细胞仍未不成功卩9,40]。此外,心梗模型中有希望的体内试验显示, 伴随着心肌效率的提高,iPSC衍生的心肌细胞移植后使梗塞面积减小以及心脏重塑 减弱HE]。关于hiPSC的主要问题是区分衍生物的不成熟状态妙,并且存在许多信号 检测以使这些细胞分化为成熟的成年心肌[43-45]o

一项新发现表明了传输生物活性分子的小膜封闭液滴的恢复效果,以及包括干 细胞特异性RNA和母细胞蛋白质的称为细胞外囊泡(EVs)的遗传物质[他。研究建 议干细胞衍生的EV,如iPSC衍生的EV允许通过将分子转运到许多心血管细胞来增 加和修饰内源性保护作用,并促进程序细胞的修复Hl iPSC衍生的EV含有各种非 编码RNA,包括可能影响细胞存活和增殖的miRNA和蛋白质。在一项研究中,小鼠 仅注射了 iPSC表现出畸胎瘤,而相反,注射iPSC-EV的小鼠中没有一个发育成畸胎 瘤跑。

22胚胎干细胞(ESC)

胚胎干细胞是从人胚泡的内部细胞集聚的多能细胞,即胚胎植入前胚胎中的内 细胞团(ICM) o当培养为三维囊性聚集体(胚状体)时,胚胎干细胞能够划分为3 个胚层的细胞,即外胚层,内胚层和中胚层[49】。已知心肌细胞起源于中胚层a】。阶 段特异性胚胎抗原(SSEA-1)和SSEA-4, TRA-1-60和TRA-1-81抗原,卷曲蛋白(Fzd 1-10),畸胎瘤衍化生长因子1 (TDGF-1)蛋白在人类ESC中表达mi。实际上,几 项首次研究表明,心脏环境足以刺激胚胎干细胞分化为心肌细胞QI。

ESC衍生的心肌细胞显示表达肌节蛋白的成体心肌细胞形态。如果它们对心肌 病发挥影响,从胚胎干细胞中衍生出心肌细胞的可能性,就会增加对探索的兴趣卩习。 临床前研究强调了这样一个事实,即基于逆转录病毒的基因转移可以通过在梗死瘢痕 中引导心脏成纤维细胞来帮助避免基于细胞的治疗,从而产生有用的肌细胞[*55]。小 鼠模型中梗塞瘢痕中的肌肉化可能会导致室性心律失常。在这种方法中对逆转录病毒 技术的依赖阻碍了直接的临床转化;但是该程序可作为更新缺血性心肌病患者纤维化 心肌的方案,并抑制疾病进展[殉。尽管如此,文献指出,体外培养的心肌细胞在心肌 梗死瘢痕中可能也会造成心律失常和心动过速少,56]。

在Menard等人的一项研究中卩刀,将小鼠ESC移植到梗塞的绵羊心肌中,导致 这些细胞分化为心肌细胞并增强左心室功能。同样地,在心肌梗死的大鼠模型中使用 人ESC来源的心肌细胞,发现心肌细胞移植效果稳定,心室重塑的减弱和左室收缩 能力的改善理59]。无论报道显示胚胎干细胞在心脏疾病中发挥的能力如何,这些细胞 作为有效治疗方式在临床应用已经因道德和生物学方面原因被阻止。特别是胚胎干细 胞的多能性和同种异体性,移植后产生畸胎瘤和免疫排斥这被认为是主要的挑战,严 重阻碍这些细胞的临床应用颐-62]。对该领域的了解甚少以及临床应用中涉及的肿瘤发 生和排斥的并发症使得对使用ESC的使用变得愈加艰难[砂64]。

2.3.心脏干细胞(CSCs)

近年来,成熟心脏干细胞(CSCs)的检测及其对心脏组织修复更新的潜力已引 起人们的关注。Beltrami等人首次发现了 CSCs®】。c-kit+CSCs中KDR的表达不同于 心肌祖细胞(KDR-)和血管生成祖细胞(KDR+),后两者均可分化为心肌细胞, 内皮细胞和平滑肌细胞;然而,心肌祖细胞在分化心肌细胞方面更有优势,而血管祖 细胞在衍生血管平滑肌细胞和内皮细胞方面表现不同[66]。从成熟的大鼠心脏中发现的 的C-kit+CSCs显示出自我更新,多能,克隆,并且具有了干细胞的所有特征。此外, 这些细胞移植到受损心肌后,据报道能够重建心脏结构和活动⑹阴。在心脏中,一小 部分c-kit+CSCs表达转录因子Nkx2.5和GATA-4,代表了它们对肌源性细胞的贡献 ㈣。CSC分泌细胞因子和生长因子的重要机制可以对内源性CSCs增加旁分泌活性, 促进它们增殖并分化成成熟心肌细胞㈤】。C-kit+CSCs通过VEGF的分泌以旁分泌方 式显着改善心肌梗死后的血管生成SI o

已知的几个心脏内源性心脏干细胞和祖细胞,包括心肌干细胞(CDCs) [72], 干细胞抗原・1 (Sca-1) +细胞⑴]和IS1-1+细胞[74]。2004年,Messina等人在心房或和 心室人体活检标本和小鼠的传代培养后发现大量的细胞被隔离并扩增为自粘体,并且 分化为内皮细胞,心肌细胞和平滑肌细胞[75,76]。此外,心肌干细胞(CDCs)从经皮 心内膜心肌活检样本中获得,为电稳定心肌细胞,可以使心肌细胞更新,而且当注入 小鼠梗塞模型时,可以发展为心脏活动[77]。

然而,CDC治疗在增加LVEF和降低左室容量方面是不成功[78,79]。根据这一领 域的争议,识别哪些元素指示心肌改善是相当复杂的。因此,需要更多的II期研究 来评估CDC的治疗特性[75]。

2.4.骨骼肌成肌细胞(Myoblast)

1994年,骨骼肌成肌细胞首次有效移植到受损的人类心脏[阿。此研究中,骨骼 肌成肌细胞分化为肌管,与病变心肌减少,间质纤维化减少和心脏活动增加相互关联 ⑻]。在分化过程后,骨骼肌管由于缺乏表达主要间隙连接蛋白(如连接蛋白・43和 N■钙粘蛋白)而缺乏形成间隙连接的能力,这导致缺乏与心肌的电生理整并发增加室 性心律失常风险[沏。骨骼肌祖细胞的增加心肌活力的能力见于两项研究,包括通过阿 霉素刺激大鼠非缺血性心肌病阿和通过"sarcoglycan激发的非缺血性心肌病CHF147 叙利亚仓鼠中的基因突变阿。在另一个临床前研究中,将长期梗塞的Goettingen小型 猪分成4组,每组接受一次培养基对照,或以6周的间隔接受一剂,两剂或三剂骨骼 肌成肌细胞,随访共7个月应]。在接受三剂量与单剂量的动物中检测到LVEF显着增 加,组织血管发生增加和纤维化减少。在慢性心梗模型中反复注射骨骼肌成肌细胞是 可行和安全的,并促进心脏功能的显着改善阿。Fukushima等研究表明,通过心肌内 或逆行冠状动脉内途径注射骨骼肌成肌细胞,同样可以改善心脏功能和身体活动,同 时伴随着心肌细胞肥大和纤维化的减少[旳。移植骨骼肌成肌细胞的心肌细胞分化非常 罕见。导管输送自体骨骼肌成肌细胞进行缺血性心肌病(CAuSMIC研究)的第一阶 段随机对照研究中,治疗1年后结果显示了在NYHA、明尼苏达心力衰竭生活问卷 (MLHFQ)和心室活力方面改善以及逆转心室重构的证据阿。用于评估心肌梗死后 成肌细胞植入心肌梗死的安全性和有效性[MARVEL]试验的随机,安慰剂对照,多中 心研究结果显示,在3个月和6个月的分钟步行距离,以及患者持续室性心动过速的 发生率上升留】。

由于活组织检查和细胞植入之间的间隔延长,对于需要快速血运重建或其他紧急 心脏手术的患者,需要排除了骨骼肌成肌细胞植入治疗。骨骼肌成肌细胞植入的临床 试验显示随后手术增加室性心律失常旳。由于MAGIC的不良后果,心律失常的威胁 以及其他细胞类型的可及性,整体对基于肌母细胞的心脏病治疗的关注比以前减少 To

三、结论

随着时间的推移,心脏病流行病学资料丰富程度不断上升。许多心肌受损的患者 患有心力衰竭症状,现有治疗一般为药物,反复冠状动脉血运重建和心脏移植。令人 失望的是,许多患者未能对这些疗法做出令人满意的反应;此外,许多患者没有机会 进行心脏移植,因为心脏供体的可及性非常有限以及其他并发症。干细胞技术的兴起, 以及对内源性过程基本器官修复的改进考虑,为再生研究的进步提供了科学依据。近 年来,诸如用于心脏再生的干细胞疗法的新疗法逐步增多。考虑到基于细胞的心脏病 治疗的现状,需要对以往研究结果进一步论证。许多重要的问题(例如,干细胞作用 的机制,植入长期随访效果,最佳细胞类型,剂量,途径和细胞施用的复发率)需要 继续确定,并且没有确定地发现细胞疗法是有效的。事实上,详细的干细胞移植后远 期效果不确定,其在心脏病中的效率尚未得到认可。目前,干细胞或细胞移植技术是 否优于其他类型研究并不是肯定的。基于这种现实,人们相信基于细胞的疗法很可能 发展成可能建立新一代心脏病治疗的临床领域。事实上,预计越来越多的比较研究将 成为即将进行的心血管再生医学基础和临床研究的重点问题。

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