三阴乳腺癌Ki67的表达在新辅助化疗前后变化及疗效预后分析论文

2020年10月20日11:55:20三阴乳腺癌Ki67的表达在新辅助化疗前后变化及疗效预后分析论文已关闭评论

三阴乳腺癌Ki67的表达在新辅助化疗前后变化及疗效预后分析论文

摘要

目的:通过研究新辅助化疗前后Ki67的表达变化,进行与三阴乳 腺癌的临床疗效与预后生存关系相关分析,是否存在三阴乳腺癌新辅 助治疗后评估及远期疗效预后Ki67变化值的临床意义,从而探讨与 Ki67变化有关的三阴乳腺癌临床影响因素以及评估新辅助化疗疗效以 及远期预后的关系。

方法:回顾性分析重庆医科大学附属第一医院2012年-2019年收 治的115例予以术前行新辅助化疗的三阴乳腺癌患者临床资料,根据 Ki67前后表达变化情况分为表达下降A组以及非下降B组(表达不变 及上升),利用X2检验将两组分别与三阴乳腺癌发病年龄、肿瘤分期、 术前Ki67表达状态、NAC治疗后pCR、NAC后肿瘤负荷等因素进行 统计学分析,对pCR的获得的相关因素行卡方分析,然后使用K・M生 存曲线、ROC曲线预测远期生存结局,及COX风险回归模型评估对 预后有无显著相关的危险因素。

结果:115例三阴乳腺癌病例中位年龄49岁,TNM分期中以II期 占比最高(69.60%),术前Ki67高表达者(83.50%)多见,肿瘤大小、 局部区域淋巴结分期多小丁 T2及N2。中位随访18个月,总复发转移 率16.16%, A组复发率13.33%, B组复发率29.10%; Ki67 T降、未 下降人数分别占总样本比例52.17%、47.83%, X?检验分析发现A组术 前Ki67更倾向于高表达(X2=3.869,P<0.05)。其中A组有效占比 78.30%, B 组(SD+PD)达 52.72%,与 Ki67 变化有显著联系(P<0.05), 两组间有显著差异(P<0.05)o总体pCR率62.61%,但两组差异间未 见统计学意义(P>0.05)oCOX风险比例回归模型显示Ki67变化是DFS 的风险独立影响因素(HR=3.156, 95%CI:1.339〜7・438,P<0・05),非下 降组复发转移风险增大。适当放宽指标也可认为Ki67变化是远期OS 风险影响因素(HR=3.235, 95%CI:0.994〜10.529,P=0・051),未下降组 的死亡风险加大。Kaplan-Meier生存曲线得出Ki67下降组与更好的 DFS、OS有关联,差异具有统计学意义(P<0.05)o约登指数计算得到 NAC后Ki67变化值的截断值为36.5%,检测NAC有效敏感度为20.5%, 特异度为100%o

结论:Ki67未下降组在新辅助化疗后更易出现病灶增大(临床评 估肿瘤进展),Ki67变化对丁三阴乳腺癌NAC肿瘤负荷评估有一定的 预见性,可作为TNBC新辅助化疗后疗效有效性的参考指标之一。术 前腋窝淋巴结N分期及肿瘤TNM分期越早,NAC后获得pCR可能性 越大,未发现NAC次数以及方案对Ki67变化显著影响,且新辅助治 疗方案的选择及Ki67表达变化与pCR之间也未见显著差异。针对纳入 群体而言Ki67波动范围>36.5%证实NAC后临床无效有一定的辅助预 测性,对丁新辅助治疗后未能完善评估的患者有一定的价值以及更好 的指导不同人群术后辅助化疗进程;同时也进一步为部分高危人群术 后辅助用药调整及加用卡培他滨等口服化疗药物提供依据支持。但由 于仅从变化范围分析,受样本量少及受到新辅助治疗阶段未知潜在影 响因素较多,需要进一步控制数据偏移、结合其他指标提高整体预测 能力,以及大量前瞻性研究来验证。Ki67 T降组更容易得到较高的生 存获益。此外,Ki67变化一定程度能预测复发转移,Ki67不变或上升 能一定程度增加肿瘤复发转移风险约3倍,尤其诊断后3-5年内需要进 行严密随访以及必要时干预。但是研究尚未发现pCR能转化为三阴乳 腺癌患者的远期生存获益优势。考虑OS影响因素较多,仅通过术前 Ki67表达情况以及pCR尚不能准确预测远期复发转移风险及总生存结 局。

关键词:三阴乳腺癌,Ki67,新辅助化疗,疗效预后

ANALYSIS OF CURATIVE EFFECT PROGNOSIS ABOUT
KI67 CHANGE AFTER NEOADJUVANT
CHEMOTHERAPY FOR TRIPLE-NEGATIVE BREAST
CANCER

ABSTRACT

Objective : By studying the expression of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy of TNBC , we conduct the clinical curative effect and prognosis of survival relation analysis to discuss the existence of curative effect in TNBC after neoadjuvant therapy and the clinical significance of changes in value to discuss TNBC which associated with breast cancer clinical factors about changes of Ki67 and to evaluate new curative effect about neoadjuvant chemotherapy and the relationship between the long-term prognosis.

Methods: The clinical data of 115 patients with TNBC treated with neoadjuvant chemotherapy from 2012 to 2019 in the first affiliated hospital of Chongqing Medical University were retrospectively analyzed. According to the changes before and after the Ki67 expression can be divided into expression decreased in group A and group B , which the expression is not decreased, using X2 test to two groups, respectively, and the status, age, tumor stage, preoperative Ki67 expression after NAC treatment after pCR,NAC tumor load factors such as statistical analysis, the related factors of pCR line chi-square analysis, and then use the K-M survival curve, the long-term survival results of ROC Curve prediction, and COX regression model of risk assessment on the presence of significant risk factors related to prognosis.

Results The median age of 115 cases of triple negative breast cancer was 49, TNM staging in II period accounted for the highest (69.60%), preoperative high Ki67 expression (83.50%), tumor size, local regional lymph node staging is much less than T2 and N2. Median follow-up was 18 months, the total recurrence and metastasis rate was 16.16%,13.33% in group A and 29.10% in group B. X2 test analysis showed that Ki67 in group A was more prone to high expression before surgery (X2=3.8695P<0.05).The effective ratio of group A was 7&30%,and that of group B (SD+PD) was 52.72%,which was significantly correlated with the change of Ki67 (P<0.05)? and there was a significant difference between the two groups (P<0.05). The overall pCR rate was 62.61%,but no statistical significance was found between the two groups (P>0.05). COX proportional regression model showed that Ki67 variation was an independent risk factor for DFS (HR=3.156? 95%CI: 1.339-7.43& P<0.05)? and the risk of recurrence and metastasis increased in the non-descending group, especially within 3-5 years after diagnosis. It can also be considered that the change of Ki67 is a factor affecting the long-term OS risk

(HR=3.2355 95%CI:0.994〜10.529, P=0.051)? and the risk of death is increased in the non-decreasing group. Kaplan-Meier survival curve showed that the Ki67 decreasing group was associated with better DFS and OS? and the difference was statistically significant (P<0.05). The cut-off value of Ki67 change value after NAC was calculated by the Jorden index was 36.5%? the effective sensitivity of NAC was 20.5%,and the specificity was 100%.

Conclusion: The group without Ki67 decline is more likely to have increased lesions after neoadjuvant chemotherapy (clinical evaluation of tumor progression). Ki67 changes have certain predictability for the evaluation of NAC tumor load in triple negative breast cancer, which can be used as one of the reference indexes for the efficacy of TNBC neoadjuvant chemotherapy. The earlier the preoperative N stage of axillary lymph node and the TNM stage of the tumor were, the greater the possibility of obtaining pCR after NAC was. However,there was no effect of the choice of neoadjuvant therapy and the change of Ki67 expression on pCR. For the included population, the Ki67 fluctuation range >36.5% confirmed that the clinical invalidation after NAC had certain auxiliary predictability, which was of certain value for the patients who failed to complete the evaluation after neoadjuvant treatment and better guided the postoperative adjuvant chemotherapy process of different populations. At the same time, it further provides evidence for the adjustment of postoperative adjuvant drugs and the addition of oral chemotherapy drugs such as capecitabine in some high-risk groups. However,due to the small sample size and many unknown potential influencing factors in the stage of neoadjuvant therapy, it is necessary to further control data migration, improve the overall prediction ability by combining other indicators, and verify by a large number of prospective studies. The Ki67 descending group was more likely to have a higher survival benefit. In addition, changes in Ki67 to some extent can predict recurrence and metastasis, while Ki67 not descending group can increase the risk of tumor recurrence and metastasis by about 3 times to some extent, especially the need for rigorous follow-up and intervention when necessary within 3-5 years after diagnosis. However,pCR has not been found to translate into a long-term survival advantage in patients with TNBC. Considering many factors affecting OS? preoperative Ki67 expression and pCR alone could not accurately predict long-term recurrence and metastasis risk and overall survival outcome.

Key words: TNBC, neoadjuvant chemotherapy, Ki67, Prognosis

目前全球乳腺癌发病率逐年上升,并且发病年龄逐渐年轻化。三阴乳腺癌 (Triple-negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌的一种特殊亚型,为生物标志物

ER(Estrogen receptor),PR(Progesterone receptor)及 HER-2(Human epidermal growth factorreceptor-2)均阴性的一类乳腺癌⑴。临床上逐渐多见。作为增殖活性高的乳腺 癌亚型之一,起病较凶险,治疗手段少,预后差。因此本文作者通过简单回顾性 分析探讨临床上核增殖抗原Ki67在新辅助治疗前后的变化对于三阴乳腺癌化疗疗 效以及临床预后、远期生存效应的关系,便于进一步指导该亚型患者的综合治疗。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1病例资料

通过回顾性收集重庆医科大学附属第一医院乳腺外科2012年-2019年收治的 115名术前行新辅助治疗的TNBC患者资料,并经重庆医科大学附属第一医院医学 伦理委员会批准(2019-328号),患者均被告知并签署知情同意书。

1.1.2纳入及排除标准

纳入标准:(1)原发病灶经一次性粗针穿刺并于我院病理科确诊病理类型为 三阴乳腺癌,无其他部位远处转移;(2)新辅助化疗期间未接受其他抗肿瘤治疗;

(3) NAC结束后短期内(以不超过1个月为界定)完成改良根治术或重建/保留 乳房手术。排除标准:(1)新辅化过程中出现远处转移者;(2)术前、后免疫组 化分型不一致;(3)研究开始时合并重大疾病或者其他原发性恶性肿瘤。

1.2方法

1.2.1免疫组化检测

NAC前在B超引导下利用空芯粗针对原发病灶进行穿刺并获取病理组织送 检,后行相关手术切除病灶并标注化疗情况及评分。病灶标本经过10%甲醛溶液 固定12・24小时、脱水、蜡块包埋,进行检测免疫组化。判读结果比对已知阳性的 癌组织,磷酸盐缓冲液为阴性对照。随机观察数个高倍镜显微镜视野,计算阳性 细胞百分比后取其平均值,所有的组织标本均由本院病理科具有资历的病理科医 生检测并予以报告。

参照雌孕激素检测指南⑵及HER2指南⑶:ER和PR核内染色性细胞的百分比 阈值<1%, HER・2免疫组织化学(0〜1+)或免疫组织化学2+加做FISH基因检测 为无扩增。Ki67指标根据国际乳腺癌工作组⑷判读标准:细胞核内呈粗大棕黄色颗 粒的为Ki67阳性细胞,随机选取5个不同高倍镜视野,计算Ki67阳性细胞数占 观察总细胞数的百分比。将术前Ki67表达以20%为界,分为高、低表达。

1.2.2治疗方案

患者术前均接受蔥环类联合紫衫类药物为基础的新辅助化疗方案:TEC方案 (表柔比星75mg/m2,多西他赛75mg/m2,环磷酰胺800mg, 21d为1个周期), 术前评估病灶情况,对于临床评价为疾病进展者更换化疗方案或接受手术治疗。

1.2.3疗效评估

新辅助化疗完成后、手术前采用1.1版实体肿瘤反应评估标准⑸(Response Evaluation Critea In Solid Tumors, RECIST)对新辅助化疗前后肿瘤变化进行评估: 完全缓解(Complete Response, CR),所有目标病灶消失(包括局部区域淋巴结短 径缩小到< 10mm)涪E分缓解(Partial Response, PR),目标病灶长径之和缩小至 少>30%;疾病进展(PD, Progressive Disease),病灶长径之和至少增加20%或出现一 个或多个新病灶;疾病稳定(SD, Stable Disease),介于PR与PD之间。病理性完全 缓解(pathologic complete response, pCR)的定义为:原发灶及局部区域淋巴结无浸 润性癌残留(ypT0/Tis,ypN0)。

1.2.4数据整理随访

以三阴乳腺癌患者接受新辅助治疗为起始日期,随访截至日期2019-11-1,随 访方式包括电话和网络问卷复查。随访内容包括无病生存期(DFS, disease free survival)即随访过程中首次出现乳腺癌相关复发和转移及因任何原因死亡的时间。 总生存期(OS, overall survival)即新辅助治疗开始到任何原因导致患者死亡的时 间为OS。

1.2.5统计学分析

运用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析,计数资料以(n, %)表示,采用 X?检验,对不同临床病例特征以及Ki67变化分组之间以及进行比较,计量资料以

(均数士标准差)表示,均以pv0.05代表差异具有统计学意义。Ki67表达变化与 年龄的关系采用单因素方差分析,与绝经状态、脉管有无癌侵犯、手术方式、合并 妇科疾病、有无放疗、新辅助化疗疗效及病理评估之间的关系用X?检验或Fisher 确切概率法分析,生存资料采用Kaplan-Meier生存曲线分析,COX回归风险模型 分析影响DFS、OS危险因素,以及ROC曲线预测Ki67变化情况与NAC后疗效 预后关系。

2结果

2.1三阴乳腺癌病例资料特点

数据中诊断年龄最小20岁,中位年龄49岁,最大77岁,伴随乳癌家族史仅 8.6%,绝经后患者占53.0%, TNM分期中以II期占比最高(69.60%),术前Ki67 高表达者(83.50%)更常见,肿瘤大小以T2多见,局部区域淋巴结分期小于N2 者多见。NAC后评估肿瘤达到有效占61.70%,手术方式多采用改良根治术,以及 大部分患者NAC后未达到pCR (73.04%),有53.04%患者出现新辅助化疗后Ki67 下降。见表lo

1三阴乳腺癌病例资料占比特点

一般资料 人数 占总人数(%) 一般资料 人数 占总人数(%)
年龄(岁)     NAC后病灶评估    
<60 93 80.90% CR+PR 71 61.70%
>60 22 19.10% SD+PD 44 38.30%
绝经史     NAC后 pCR    
61 53.00% 31 26.96%
54 47.00% 84 73.04%
家族史     脉管癌侵犯    
10 8.60% 6 5.22%
  105 91.40% 109 94.78%
       
BMI (Kg/m2) 54 46.96% 放疗 44 38.26%
<24 61 50.04% 71 61.74%
>24        
肿瘤大小T 18 15.70% 合并妇科疾病 8 6.96%
1 81 70.40% 107 93.04%
2 16 13.90%    
3       96 83.50%
      术前Ki67表达    
淋巴结N 87 75.70%   19 16.50%
      >20%    
<1 28 24.30%      
      <20%    
>2       5 4.30%
肿瘤病理类型 104 90.40% TNM分期 80 69.60%
导管癌 11 9.60% 1

2

30 26.10%
非导管癌     3    
手术方式     Ki67变化    
改良根治术 110 95.65% 下降 61 53.04%
重建术 5 4.35% 未下降 54 46.96%

2.2 Ki67变化与一般资料的关系

根据KI67在新辅助化疗前后的变化分为表达下降(A组)、表达非下降(B 组),其中未下降组包括上升组及不变组。A、B组人数分别为60和55,占总样本 比例52.17%、47.83%,将两组分别与BML绝经状态、家族史、肿瘤大小、脉管 有无癌浸润、腋窝淋巴结状态、TNM分期、化疗次数及方案、术前KI67表达状 态等因素予以分析,均采用X?检验分析,发现年龄>45岁与Ki67发生下降有关 (PV0.05)。此外其他因素与Ki67变化之间差异均未见统计学意义。A组术前KI67
高表达占90.00%, B组术前KI67低表达占23.64%, A、B两组与术前KI67表达

状态呈显著关联(PV0.05)。见表2。

2. Ki67变化与三阴乳腺癌病例资料特点关系

Table 2 Relationship between changes in Ki67 and data characteristics of patients with triple negative breast cancer

一般资料 A

(Ki67下降)

B

(Ki67未下降)

P 一般资料 A

(Ki67下降)

B

(Ki67未下降)

P
年龄(岁)     0.035 手术方式     0.343
<45 15 (25.00%) 24 (43.64%)   改良根治术 58 (96.67%) 51 (92.73%)  
>45 45 (75.00%) 31 (56.36%)   重建术 2 (3.33%) 4 (7.27%)  
家族史     0.235 NAC次数     0.407
7 (11.67%) 26 (47.27%)   <4 3 (5.00%) 2 (3.60%)  
53 (88.33%) 29 (52.73%)   =4 52 (86.67%) 44 (80.00%)  
家族史     0.238 >4 5 (&33%) 9 (16.40%)  
7 (11.67%) 3 (5.50%)   脉管癌侵犯     0.343
53 (88.33%) 52 (94.50%)   2 (3.33%) 4(7.27%)  
BMI (Kg/m2)     0.870 58 (96.67%) 51(92.73%)  
<24 34 (56.67%)     NAC方案     0.239
>24 26 (43.33%)     联合 57 (95.00%) 49 (89.09%)  
肿瘤T (mm)     0.555 序贯 3 (5.00%) 6 (10.91%)  
<35 36 (60.00%) 30 (54.55%)   合并妇科疾病     0.898
>35 24 (40.00%) 25 (45.45%)   4 (6.67%) 4 (7.27%)  
淋巴结N     0.543 56 (93.33%) 51 (92.73%)  
0-1 45 (71.67%) 42 (76.36%)   NAC疗效     0.001
2-3 17 (2&33%) 13 (23.64%)   (CR+PR) 46 (76.67%) 25 (45.45%)  
TNM分期     0.422 (SD+PD) 14 (23.33%) 30 (54.55%)  
<11 43 (71.67%) 43 (7& 18%)   NAC 后 pCR     0.587
>11 17 (2&33%) 12 (21.82%)   18 (30.00%) 14 (25.45%)  
病灶评估     0.013 42 (70.00%) 41 (74.55%)  
CR 4(8.30%) 2(3.64%)   术前Ki67     0.049
PR 42(70.00%) 24(43.64%)   低表达 6(10.00%) 13 (23.64%)  
SD 11(1&33%) 24(43.64%)   高表达 54(90.00%) 42 (76.36%)  
PD 3(3.37%) 5(9.08%)          

而将pCR与三阴乳腺癌一般资料进行X2检验比较发现其与术前腋窝淋巴结N 以及TNM分期存在显著性差异(PV0.05),但采用多因素Logistic回归分析不能认 为淋巴结以及TNM分期是病理完全缓解的独立风险因素。而新辅助治疗方案的选 择以及术前Ki67表达不会影响pCR的实现。见表3。

3•三阴乳腺癌pCR与临床病例资料关系

一般资料 NAC后达到pCR NAC后未达到pCR 检验值 P
年龄(岁)     X2=1.244 0.265
>45 8 (25.80%) 31 (36.90%)    
>45 23 (74.20%) 53 (63.10%)    
肿瘤大小T (mm)     X2=0.264 0.607
<35 19 (61.30%) 47 (56.00%)    
>35 12 (3&70%) 37 (44.00%)    
淋巴结N     X2=7.379 0.007
<1 29 (93.50%) 58 (69.00%)    
>2 2 (6.50%) 26 (31.00%)    
TNM分期     X2=13.959 0.001
1 4 (12.90%) 1 (1.20%)    
2 25 (80.60%) 55 (65.50%)    
3 2 (6.50%) 28 (33.30%)    
NAC方案     X2=0.886 0.778
联合 29 (93.50%) 75 (89.30%)    
序贯 2 (6.50%) 7 (8.30%)    
联合钳类 0 2 (2.40%)    
Ki67表达     X2=0.403 0.526
4 (12.90%) 15 (17.90%)    
27 (87.10%) 69 (82.10%)    
复发转移     X2=2.675 0.262
7 (22.58%) 15 (17.86%)    
24 (77.42%) 69 (82.14%)    

2.3 Ki67变化与NAC临床疗效及预后的关系

A、B两组中NAC后肿瘤负荷评估为PR分别为70.00%、43.64%,其中A组 NAC后肿瘤负荷评估达到CR占4例(8.30%), B组中评估PD占5例(9.08%), 两者中评估具有统计学差异(X2=10.707,P<0.05)。两组总体有效率(72/115)达 62.61%,其中 A 组(CR+PR) 7&30%, B 组(SD+PD)达 52.72%,与 Ki67 变化 有显著联系(PvO.05)。A组达到pCR达30.00%,B组25.45%达到pCR,两者之间 差异未见统计学差异。两组分别与新辅助化疗后目标病灶的缩小和术前KI67表达 具有显著统计学差异(X2=10.707,P<0.05)、(XM.869, P<0.05),术前Ki67高表

(P>0.05)o但变化值范围能一定程度预测NAC后病灶化疗评估性能,尤其是无 效性。ROC 曲线面积 AUOO.622 (P=0.029,95%CI:0.520〜0.724),见图 1 及表 4。 其中根据约登指数计算分析得到Ki67变化值的截断值为36.5%,检测NAC有效 敏感度为20.5%,特异度为100%,但总体来预测价值较低。通过建立对于DFS- 元Logistic回归模型得出Ki67变化能影响DFS的发生,未下降组复发风险是下降 组的接近 3 倍。(OR:2.667,95%CI: 1.037〜6.859, P<0.05)o达及变化值下降反映NAC病灶缩小的有效性。总体pCR率27.83%,其中A组 30.00%、B组25.45%达到pCR,然而未在两组中发现统计学差异(p>0.05)。使用 ROC曲线分析均未得出术前Ki67表达状态以及变化值能高度预测pCR的结论

ROC Curve

60* iiii

0.0 0.2 0.4 0.6 OB 1D

1 - Specificity

1. Ki67变化值与NAC后病灶评估有效性(CR+PR ) ROC曲线

Figure 1. ROC Curve of Ki67 change value and effectiveness of lesion evaluation (CR+PR)

after NAC

4.Ki67变化范围诊断新辅助治疗有效性(CR+PR)的价值

Table 4. Value of Ki67 range in diagnosing the effectiveness of neoadjuvant therapy (CR+PR)

指标 准确率(%) 灵敏度(%) 特异度(%) AUC (95%CI)
Ki67变化值 62.2 21.1 100 0.62 (0.52-0.72)

随访率约86%,中位随访18个月,总复发转移率16.16%,A组复发率13.33%, B组复发率29.10%; A组生存率93.33%, B组则为83.64%;总体死亡率12.12%。 KaplamMeier生存曲线走行得出下降组与较高的DFS、OS有关,可能更容易获得 良好的生存获益,Ki67变化与新辅助化疗后远期预后差异具有统计学意义,A组 生存获益比B组好,详细见图2。而采用COX风险比例回归模型显示Ki67变化 是DFS的风险独立影响因素(HR=3.156, 95%CI: 1.339〜7.438,P<0.05),提示非下 降组复发转移风险增大,尤其在诊断疾病后3・5年内。结合临床实践适当放宽指标 也可认为Ki67变化是远期OS风险影响因素(HR=3.235, 95%CI:0.994〜

10.529,P=0.051),未下降组的死亡风险加大。另外pCR以及术前Ki67表达分别在

2. A ( KI67表达下降)、B ( KI67表达非下降)两组DFSOSKaplan-Meier生存曲线

Figure 2. Kaplan-Meier Survival Curves of DFS and OS in the group A(Ki67 expression

decreased) and B (Ki67 expression did not decrease)

3讨论

TNBC的发病率约在10-20%,且被学者逐渐重视⑹。一项来自美国加利福利 亚洲大数据研究发现相比于其他类型乳腺癌来说,其与社会经济地位差的地区联 系紧密,具有发病年龄轻,复发率及侵袭性高,组织分化差,以及预后不良等特 点⑺。本试验中位年龄49岁,约79%在60岁以前诊断出,而Bauer KR⑻等研究提 示发病中位年龄54岁,约63%在60岁以前被诊断出。由于缺乏雌孕激素受体及 HER・2表达,目前首要全身治疗是化疗。

新辅助化疗是指在手术前进行全身化疗用药,最早是在20世纪70年代被提 出⑵,对于三阴乳腺癌治疗来说也有一定的优势,可以通过新辅助化疗后获得患者 化疗易感信息以及提前预测是否达到PCR来评估手术后的疗效,更能清除微小转 移灶。研究指出术前新辅助化疗的应用使得TNBC拥有较高的PCR,尤其是早期 患者,但研究观察到其总体复发率仍较高,总体生存差,正是因其特殊而处理困 难的“三阴悖论^而广受临床工作者关注al。实验Hi】指出发病年龄小于40岁的 TNBC予以TAC新辅助治疗患者中观察到高达57%的pCR率。国外一项纳入超过 6000例乳腺癌数据研究g指出新辅助化疗后达到PCR相比较于残存病灶组有更好 的预后,建议pCR将作为三阴乳腺癌观察预后指标替代终点。CREAT-X实验提示 早期TNBC患者应用卡培他滨后较对照组获得更高的OFS及OS, —定程度提出 了早期三阴乳腺癌尽早使用新辅助化疗的决策[⑶。多数临床工作者认为早期三阴 乳腺癌患者对于新辅助化疗疗效较好,多项研究提示PCR指标指导TNBC预后的 价值性。Cornelia Liedtke等人研究冋发现TNBC获得pCR率较高(P<0.05),但 新辅助化疗后未达到PCR的TNBC患者生存率差,而且仅在前3年观察到TNBC 极高的复发率及死亡率。有报告得出TNBC中高达约30%可收益于新辅助化疗而 得到pCR,然而进一步通过基因表达及深入分析TNBC亚型等与pCR关系,指出 绝经后女性中除了腋窝淋巴结情况能预测其远期生存结局,但Ki67的改变并不能 预测总体三阴乳腺癌患者DFS、OS发生QI。但本试验中三阴组中NAC后达到pCR 占比27.00%,也证明了与纳入的非三阴癌群体之间具有统计学差异(p<0.05)o Masuda等昭通过在既往研究基础上重新定义了 TNBC亚型以及试验得出亚型中基 底样型(BL1)对化学用药敏感性最高(pCR 52%),而基底样型・2 (BL2)敏感性 最低(0%),但目前临床上未应用其三阴乳腺癌的亚型细分,其亚型之间的治疗预 后差异以及常规鉴别对临床决策的最大化益处仍未得到确切结论。然而新辅助治 疗对于三阴乳腺癌的远期生存获益对于不同肿瘤分级的研究似乎得到不一致的结 论。Xudong Zhu等人研究"I指出纳入110例肿瘤分级为2级的TNBC患者接受了 NAC后DFS与OS更短,差异无统计学意义,指出NACT对乳腺癌预后有负面影 响,而无关乳腺癌亚型,指出NAC对于2级乳腺癌可能有不良影响。不同化疗组 合方案用于新辅助化疗研究越来越多得分析寻求更好的化疗效果,本研究中化疗 方案以蔥环紫杉类为主,并未发现化疗方案与NAC后疗效预后明显关系。而一项 纳入10项随机对照实验的荟萃分析阴显示在各方案中蔥环类与紫杉烷联合应用组 达到完全缓解的比例最高。本次研究中术前Ki67高表达(>20%)更易实现NAC 后Ki67发生下降,以及NAC评估病灶缩小(CR+PR)情况好,提示临床工作中 更可能从新辅助化疗前Ki67的表达预测术后发生下降,从而提示NAC有效性有 一定的意义。

Ki67作为细胞核增殖抗原,最早是在80年代德国科学家Gerde与其同事发现, 后经多年研究最终予以这一类的细胞核抗原正名Ml,后续研究也通过动物模型研 究中发现反式寡核昔酸可能通过抑制Ki67而抑制肿瘤生长,提示其与肿瘤的生长 有关[20】。而随着生物检测技术的不断更新发展,除乳腺癌外,其他恶性肿瘤中也 相继检测到增殖活跃的Ki67,作为其可靠的生物标记指标0]。在有丝分裂的基础 研究中QI证实Ki67作为分子标志物的部分作用机制,Ki67表达在G1期和S期较 低,在有丝分裂早期达到高峰,而后下降剧烈。有研究还发现Ki67在恶性组织中 表达比正常组织高㈡]。由于Ki67编码的蛋白在细胞周期中生成和降解达到动态平 衡,并且半衰期短0],作为一种反映细胞增殖活跃程度以及癌细胞预后的可靠指 标。但是目前该分子生物学指标处于大致评估阶段,具体全部增殖潜能在不同的 肿瘤细胞中尚未得到确切评估,也使得尤其与预后差的TNBC的关联紧密。

有研究指出TNBC复发模式独特,在被发现的前3年内复发风险高,而5年 后复发风险逐渐下降㈤。本研究中DFS生存曲线前2年里Ki67变化两组均出现伴 行下降,而降低组虽然也有下降但变化幅度较小,提示两组在2年内都有一定的 可能复发转移风险,而且两组DFS生存曲线特点提示两组可能在疾病诊断后3-5 年间复发转移可能性较高。结合COX风险回归模型提示未下降组复发风险比例高, 需要进行严密随访以及必要时干预。而OS生存曲线见Ki67下降组生存获益更大, 但3年后两组均出现曲线急剧下降走行,提示三阴乳腺癌患者尤其在诊断疾病后 3-5年间总体生活获益差,死亡风险高。Montagna等〔旳人研究指出即使未达到理 想的PCR,但Ki67在新辅助化疗后的变化有预测疗效预后的关系,术前术后Ki67 均较低组(V20%) OFS与OS预后好,评估这些变化有助于筛选更能从NAC远 期获益的人群。本研究中未得到Ki67变化与pCR之间差异具有显著统计学意义, 分析原因可能从基因表达层面三阴乳腺癌异质性较高,由不同肿瘤种群特点的亚 型有关,此外还可能纳入数据年限跨度分散有关,该研究通过收集近7年的数据, 且本研究中术前NAC次数不一,pCR与当时手术情况以及新辅助化疗等有关联, 年限较早的三阴癌治疗尤其是新辅助化疗的真实模式等可能有偏差等。

认识到PCR指标对于TNBC新辅助化疗的突出影响,越来越多研究从分子多 基因检测水平分析,旨在阐明具体的化疗抵抗机制[27】。本研究中三阴乳腺癌患者 均接受蔥环紫杉类为基础的化疗方案,未能进一步分析化疗方案的不同带来的相 关影响特点。

有研究纳入56例TNBC资料发现预测PCR与Ki67的表达有关四,Humbert 等[29]纳入“AC术后达到pCR的三阴乳腺癌,其中发现术前Ki67表达高(平均值 77±13%),且Ki67表达与pCR差异具有统计学意义(p=0.016),但在单变量回归 分析中当以50%为界划分时Ki67并不能显著预测pCR (p=0.079)o研究指出在 TNBC中观察到Ki67是pCR独立的影响因素㈤】。同样Santonja 等研究通过对

TNBC亚型的深入分型研究与NAC后pCR关联性指出Ki67高表达(>50%)和大 病灶在临床获得更多的pCR存在关联性,但进一步行多变量分析后未发现关联性。 而查阅文献后本次研究以20%为界划分高低表达,指出Ki67表达与pCR之间差异 见统计学意义,结果提示Ki67在临床上的划分临界值仍然需要大量样本及研究探 索。既往多项研究指出核增殖抗原在新辅助化疗前后变化与疗效关系,研究指出 对于激素受体不表达者,Ki67术前高表达和NAC后实现更高的pCR率有关,以 及包括更高的组织学分级阳。Paula等㈤]人通过对回顾性研究分析了经过术前蔥环 类和紫杉联合方案的三阴乳腺癌,发现术后检测Ki67表达未减少组其复发和死亡 的危险比分别增加3.39和7.03,中位DFS更短,均提示不好的预后。本研究中 Ki67未减少组复发风险增加将近3倍,但未在总生存时间中发现其影响。值得提 出的是,有研究得出TNBC中高达约30%可受益于新辅助化疗而得到pCR,然而 在NAC后未达到pCR绝经后女性中Ki67的改变并不能预测DFS、OS发生网。 至今关于Ki67的表达高低划分点一直在临床上是个不明朗的界定。2010年乳腺癌 国际专家组厲]指出Ki76以14%为高低表达的临界划分点,而后圣加仑会议卩6】指出 以20%划分,但Ki67高低表达确切划分在不同国家地区存在不完全一致。也是本 研究以20%划分的一大依据,但术前Ki67高表达与NAC后pCR率高之间虽然未 见明显统计学差异,但结合其他结论探讨可能存在数据样本纳入偏移,对于Ki67 与pCR显著预测性本研究仍有一定的积极价值性。

报告指出核增殖抗原与NAC疗效有一定的关系,TNBC人群未分层研究中发 现高Ki67指标更能提高化疗敏感性卩7】。Fouzia Guestini等卩筍指出Ki67指标能够预 测TNBC新辅助化疗临床反应及结局。然而Aiko Sueta等㈤]未在TNBC亚型研究 人群中得到Ki67能预测pCR结论。本研究尚未发现Ki67变化与pCR关系,分析 原因考虑纳入研究为增殖活性高的肿瘤亚型,而Ki67作为增殖活性代表指标之一, 可能未能更好的筛选哪些人群对新辅助治疗的获益程度更高,也进一步反映了 TNBC整体对NAC敏感性高非仅仅与其肿瘤高度增殖活性相关。有部分研究指出 Ki67与临床病理参数有关联,但本试验发现其与肿瘤大小、淋巴结侵犯、脉管癌 浸润,化疗次数及方案、合并妇科疾病等均未见明显关系,提示三阴乳腺癌Ki67 变化与这些因素无明显关联。分析原因可能在于研究样本中数据不够及偏移。但 Ki67变化与NAC后达到有效缓解有关,此研究结果与Nogi H等购人研究报告也 一致。有实验团队Hi】证实卡培他滨加入TNBC新辅助化疗疗程中能提高DFS而不 增加毒副反应。本研究中NAC后Ki67变化值高于36.5%时能一定程度推测NAC 后无效疗效的可能性,尽管总体来预测价值低,提示了根据Ki67变化提示无效可 能性大的这一部分三阴癌患者相对预后差,可能为术后加用卡培他滨的新方案提 供依据。

目前Ki67在三阴乳腺癌不同研究中寻找一个精确划分值仍然是一大困难,由 于TNBC由不同特点的肿瘤构成,异质性大,故其临床表现及治疗特点不一,单 一的Ki67评分可能会混淆生存预后等评价,所以仅仅通过数据分析NAC后pCR 以及远期DFS、OS是远远不够的,需要结合其他多基因表达检测以及免疫相关因 素等M2】,随着各项研究的深入,Ki67与乳腺癌分型以及治疗预后的关系仍值得被 探讨研究,也是目前三阴乳腺癌一大热点研究。

综上所述,Ki67新辅助治疗后下降能一定程度代表良好的生存获益,核增殖 抗原在新辅助化疗前后的变化需与其他分子生物学指标及相关诊疗结合,可作为 预测TNBC新辅助化疗后疗效的参考指标。尽管本次研究未得到明确Ki67变化在 三阴乳腺癌NAC后pCR有明确独立预测意义,但是结合NAC肿瘤负荷评估以及 DFS、OS远期预后,仍然提示Ki67在新辅助化疗前后的变化对于三阴乳腺癌的预 后有一定的预见性,为这类特殊乳腺癌人群提供指导治疗有价值。

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文献综述

三阴乳腺癌分型及其药物治疗

摘要:乳腺癌是女性最常见的癌症之一,其中三阴乳腺癌(TNBC)作为其特 殊亚型,具有发病年龄早,复发率高,早期转移率高,侵袭性强,预后差等特点。 由于缺乏相应的雌、孕激素受体及明确的分子靶点,传统的内分泌及靶向治疗对 其均不敏感,引起全球学者越来越多的关注。随着一些药物作用靶点的发现,结 合三阴乳腺癌的高免疫原性及特殊的生物学异质性,免疫治疗及新型靶向治疗前 景可观。本文就TNBC分型及药物治疗作一综述,以期为TNBC患者临床治疗提 供参考。

乳腺癌(breast cancer)是一种异质性疾病,包含不同生物学特性的亚型,有 着独特的治疗及预后特点⑴。据全球癌症(GLOBOCAN)统计,2018年约有210 万新诊断的女性乳腺癌病人,占妇女癌症病例总数的1/4囚。乳腺癌已成为全球性 健康问题,而三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)亚型约占10%〜20%, 且与其不良预后等特点相关⑶,发病年龄呈年轻化趋势,也是全球导致癌症相关性 死亡的主要原因,其在发展中国家的死亡率最高,是女性恶性肿瘤死亡率最高的 癌症。TNBC绝大部分属于浸润性导管癌(约占95%),还有少部分属于浸润性 小叶癌(约2%)、鳞状细胞化生癌(约1%)、梭形细胞化生癌、腺样囊性癌、典 型/不典型髓样癌等⑷。TNBC根据表面分子标志物表达差异细分为各个亚型,各 亚型的侵袭性、复发性等特点均有差异,是女性乳腺癌的一种特殊亚型,表现为 雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、 人表皮生长因子受体 2 (human epidermal growth factor receptor 2, Her2)均呈阴 性,好发于brca基因突变者、年轻非裔美国女性,侵袭性较强⑸。目前关于三阴 乳腺癌分子基因、发病机制、亚型分类、新型靶点、治疗疗效预测指标等方面的 研究逐渐增多,本文就TNBC分型、药物治疗方面作一综述,旨在为临床治疗提 供参考依据。

1 TNBC分型

TNBC是一种高度异质性疾病,其并非只含有单一的特性,而是由不同组织 生物学特点的种群组合而成,最早的系统命名由LehmannBD等⑹采用DNA测序 方法将其分为6种亚型:基底样亚型:BL1、BL2,免疫调节型(MI),间叶细胞 型(M),间叶干细胞样型(MSL),腔内雄激素受体(LAR)亚型,其中BL1亚 型与DNA损伤修复及细胞周期改变有关,可能对钳类敏感;BL2亚型与生长因 子信号通路、糖酵解及糖异生途径有关;M型与MSL型主要与细胞运动与分化、 肿瘤干细胞细胞生长因子调节有关,另与上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)密 切相关,前者对PI3K/mTOR通路抑制剂敏感,后者表现出酪氨酸激酶抑制剂敏 感;LAR型表现出对AR抑制剂比卡鲁胺和PI3K抑制剂不同程度的敏感性。免 疫调节型的免疫治疗敏感性高,对PD-1/PD-L1抑制剂、肿瘤疫苗等表现出更为 敏感的特性。Burstein MD等⑺采用DNA、RNA谱重新进行了分类,分别为腔内 雄激素受体型、间充质型、基底样免疫抑制型、基底样免疫激活型,其中基底样 免疫激活型预后最好,而基底样免疫抑制型预后最差,且TNBC中肿瘤浸润淋巴 细胞(TIL)与预后疗效相关。因此,基底样免疫抑制型及基底样免疫激活型的预 后意义受到临床关注,但尚未发现与临床相关的TIL阈值。此外,三阴癌亚型与 部分组织学类型关联紧密,且通过单细胞基因组学分析得出,在某些肿瘤灶中常 见到多种亚型混合甚至同时出现4种亚型罔,更能说明TNBC的高度异质性,为 该病的治疗提出了更精准性及更高的个体化指导指南。

2药物治疗

2.1 新辅助化疗 neoadjuvant chemotherapy, NAC)

术前新辅助化疗可达到缩小原发病灶大小、降低肿瘤期别、使符合手术适应 证,提高手术保乳率,此外还能预先评估肿瘤对化疗的敏感性,得到肿瘤的化疗 信息,且可达到对微小转移灶的清除吻。有研究显示al,新辅助化疗后90%的患者 出现肿块的缩小,30%的患者甚至达到完全缓解。但新辅助化疗推迟了手术时间, 增加了远处转移的风险,部分对化疗耐药患者无病生存期(diseas—fi'ee survival, DFS)缩短。近年来研究证明,病理完全缓解率与三阴癌新辅助化疗的预后联系紧 密。Masuda H等研究发现,BL1型NAC后病理完全缓解率最高(52%),而 BL2最低(0)o由于缺乏明确的分子靶点,细胞毒性治疗仍是目前治疗TNBC的 首选,而新辅助化疗也逐渐成为TNBC的主要治疗方案。

2.1.1蔥环/紫杉类药物

研究显示[12】以蔥环类为基础的联合化疗方案治疗TNBC的临床总有效率约 为60%o对于转移性TNBC患者,ESMO指南推荐使用单药序贯疗法冋,而在临 床用药上脂质体阿霉素因其毒副反应小而备受重视。白蛋白紫杉醇(nab・P)是种 将紫杉醇嵌入白蛋白内的新型化疗药物,减少过敏反应的同时能在肿瘤内有较高 的药物浓度。Untch M等网在表阿霉素与环磷酰胺序贯应用基础上分别加nab-P与 溶剂型紫杉醇,前者比后者pCR增加了 9%,但其研究未显示生存率OS的改善情 况。蔥环/紫杉类药物仍然是TNBC的一线用药,但需要更多的研究来提高化疗耐 受性、研究耐药机制及发现优越的化疗药物的新型结合,减少新辅助化疗后的残 余病灶。

2.1.2钳类药物

钳类药物作用于细胞周期使DNA发生交联断裂最终引起细胞凋亡。Sikov WM等问探讨了钳类在新辅助化疗下的疗效,结果显示卡钳药物的加入使得乳腺 组织中pCR从46%增长到60% (P=0.0018),腋窝pCR从41%增长到54% (PF.0029),说明在乳腺癌患者中使用钳类药物的优越性,但该研究中约20%患 者因不能耐受毒副反应而未能顺利完成疗程。陈晓越购通过比较新辅助化疗TP及 TAC方案后的TNBC患者的临床疗效,结果发现新辅助化疗TP的患者cCR率、 pCR率均高于TAC方案治疗的患者,且可有效降低不良反应率,证明TP方案用 于新辅助化疗有一定的疗效。Tutt A等"I研究表明,钳类能增加TNBC新辅助化 疗的pCR,但可能会增加化疗毒副反应。因此,钳类与TNBC新辅助化疗确切关 系还需要更多临床数据实验进一步验证。

2.1.3吉西他滨/卡培他滨

G/X是一种抗代谢药物,作用于特异性细胞周期,阻止从G期向S期转化, 活化后与多种代谢中间产物共同抑制核糖核昔酸还原酶,主要抑制DNA合成, 在多种实性恶性肿瘤疗效确切[同。多项研究表明吉西他滨在晚期TNBC中疗效较 好,单药临床缓解率达15%〜20%,若联合蔥环、紫杉类等化疗药物总缓解率可提 高至20%〜79%,但毒性反应也会增加a】。Minckwitz GV等研究指出,G/X是 治疗复发及转移TNBC的临床二线用药。MasudaN等㈤研究指出,卡培他滨在 新辅助化疗未取得pCR的患者中获益oMarangoniE等国]以TNBC新辅助化疗后 的残留病灶建立PDX模型,验证了卡培他滨对60% PDX有效,但在5・FU基础 上加用卡陪他滨后疗效反而降低。另一方面,临床上出现越来越多对吉西他滨耐 药的情况,有研究从分子层面发现miRNA608、miRNA145与耐药性有关㈡】,但仍 缺少大量研究证实,因此研究者们逐渐将重点放在对卡培他滨耐药的机制分析, 从基因层面探讨耐药机制。

2.2靶向治疗

  • DNA

修复通路与BRCA1基因:BRCA1是人类乳腺恶性肿瘤中的抑癌基因,通过 多种途径参与TNBC发生发展,其中重要的途径包括BRCA1基因随机突变导致 相关受体缺失及相关通路改变。BRCA1基因的主要作用是通过修复突变的双链 DNA,基因突变导致相关通路修复途径改变。据统计,伴BRCA1、BRCA2突变 的个体分别有57%、49%终身患癌的风险Bl。有研究报道㈤,发病机制与遗传改 变、血管比发生、基底膜血管灌注等有关,但这以上方面仍需要大量研究证实。 聚腺昔二磷酸核糖聚合酶(PARP):PARP是修复单链DNA的一种关键酶,BRCA 基因突变细胞可作为代偿的PARP1通路信号活跃。近年来许多学者提出了 PARP 抑制剂对BRCA基因突变的TNBC患者敏感的假说并予以验证。IsakoffSJ等西 对维尼帕尼(PARPI)和单用抗肿瘤药物替莫卩坐胺(TMZ)治疗TNBC患者的临 床疗效进行比较,结果显示PARPI对于BRAC突变患者疗效更好,指出PARPI 与化疗药物以及靶向药物的合用将会是未来研究热点。

  • PI3K-AKT-mTOR 通路

该通路参与细胞的增殖、代谢、运动调节等,主要通过特定配体或生长因子 与酪氨酸激酶受体结合启动该通路,常在乳腺癌中被过度激活,增加通路抑制剂

对TNBC治疗的可能性Mo Kim SB等凶研究随机将mTNBC患者分为AKT抑 制剂ipatasertib组与紫杉醇组,标准剂量治疗后,AKT抑制剂ipatasertib组中位 PFS明显改善,但出现3级腹泻(23%)及中性粒细胞比值下降(10%)。XuS等 [29】研究表明,在基底样乳腺癌体内模型中使用双抑制剂mTOR抑制剂MK-8669 和AKT抑制剂MK-2206联用可抑制肿瘤生长。

2.2.3免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1CTLA-4

通路:肿瘤细胞体内两种信号通路检查点呈免疫抑制状态,调控外周耐受, 免疫打击力度减少,促进肿瘤生长,且通路阻断剂可诱导早期更多的T淋巴细胞 的活化增殖。TomiokaN等凹 研究发现,PD-L高表达组中OS及DFS均短于 PD-L低表达组,说明在高表达PD-L可能是TNBC肿瘤检查的抑制剂靶点。TGF 通路:正常情况下TGF信号转导通路调控正常细胞的发育生长,而在乳腺癌患者 尤其是TNBC患者中可见该通路的改变。而AkhurstRJ等的研究报道,TNBC与 肿瘤发生发展转移侵袭等相关的信号通路TGF-b的表达增加有关,TNBC中 CIP2A-BP通过阻断PI3K/AKT的信号通路,下调基质金属蛋白酶MMP2、MMP9 等的磷酸化,减少体内细胞外基质降解活动,从而减少肿瘤的转移侵袭。

2.2.4其它潜在作用靶点及药物

NOTCH信号参与细胞的增殖分化并调节生长凋亡的平衡,有研究显示卩% 约13%的TNBC异种移植模型中,NOTCH 1> 2、3相关结构域突变,导致对分 泌酶抑制剂敏感增加,说明NOTCH信号改变可能影响TNBC亚型的敏感性。 JAK2/STAT3也参与TNBC的信号通路,与转录激活蛋白参与信号传导,共同参 与细胞的生长存活。Balko JM等㈢]对新辅助化疗前后TNBC患者相关基因组拷 贝数变化进行分析,结果发现化疗后TNBC患者中的基因组结构仍残留肿瘤耐药 细胞,且JAKs扩增在接受新辅助化疗的TNBC患者中较未接受治疗者活跃,可 能为TNBC新辅助化疗中用药提供突破点。这些基因改变的数据,也可能间接预 测TNBC中标准抗癌治疗的耐药机制。

2.3新内分泌治疗

2.3.1雄激素受体

AR雄激素属于类固醇核受体家族成员,与ER、PR类似,在正常乳腺及大 部分乳腺癌中均有表达,其中在生殖器官中表达最高。2015年美国ASCO年会上 报道的一项域期临床研究MDV3100-11确立了 AR拮抗剂恩杂鲁胺(ENZA)治 疗晚期AR表达阳性TNBC的治疗作用,说明AR抑制剂在AR表达阳性的 TNBC治疗中的前景广阔卩4】。另有研究证明厲],雄激素联合雌激素拮抗剂比单用 他莫昔芬者可以更好的疗效。在TNBC雌激素信号通路中寻找关键靶点,可为临 床探寻TNBC的有效靶向治疗提供理论依据。

2.3.2其他

GnRH是一种能促进肿瘤细胞生长、增殖的激素,GnRH肽类似物能与其受 体靶向结合,阻碍下游通路传导,从而显著阻碍TNBC癌细胞生长与转移。其他 一些激素受体包括黄体生成素释放激素受体LHRH和生长激素释放激素等可能 作为TNBC的潜在靶点,Seitz S等昭对阿霉素结合的LHRH・激动剂类似物 (AEZS-108)的疗效与安全性进行观察,结果显示药物对肿瘤有明显抑制作用, 而单独阿霉素治疗的疗效并不显著,提示偶联物结合加强对TNBC具有杀伤作 用,但关于相关新型内分泌靶点的还有待进一步研究。

2.4肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗通过调节机体免疫系统,打破免疫抑制从而控制或清除肿瘤。 细胞毒性药物治疗后残余的子灶可能随时会发生复发及转移,TNBC的高度异质 性及相关基因的多突变性导致抗原活性高及免疫系统活跃,而打破机体肿瘤免疫 耐受、激活机体免疫杀伤力是当前TNBC免疫治疗的主要方法。

2.4.1 TNBC 疫苗

树突状细胞(DC)疫苗的强大杀伤力表现为抗原呈递能力激活大量免疫活性 T细胞。研究显示卩刀,采用DC疫苗的HER2阴性患者较对照组肿瘤明显缩小, 且pCR明显高于对照组。肿瘤睾丸抗原(CTA)属于免疫原性特异性蛋白,目前 研究的蛋白质疫苗主要有HER2、端粒酶逆转录酶等,但研究尚处于临床试验阶 段悶,仍需大量研究进一步探索特殊亚型及开发抗癌疫苗。

2.4.2过继性T细胞

过继性T细胞治疗是将具有抗肿瘤效应的T细胞从患者体内提取到体外培养 扩增,再回输至患者体内,从而发挥抗肿瘤作用。因其特殊性可以不受免疫逃脱 的影响以及传统治疗方式的限制卩%因此成为TNBC的新型免疫治疗希望性较大。

2.5中医药治疗

在中医学上乳癌属于“乳岩"范畴,病因、病理变化复杂不清,对于TNBC的 中医辨证分型尚无统一标准。黄羚等Ho】从中医体质学角度将TNBC患者分为气虚 型、阴虚型和血瘀型三大类。郑巧等⑷]将TNBC患者分为四个证型,在NCCN指 南统一的AC化疗方案基础上加用疏肝益肾方,结果显示疏肝益肾方对于不同证型 均具有调节作用,且可正向增强免疫抗肿瘤作用,发挥对TNBC患者免疫调控及 生活质量的影响。中医治疗讲究辨证治疗及辨证思维,这与肿瘤个体化治疗理念 一致,也说明了中医在肿瘤的综合治疗有不可或缺的地位。

3总结

TNBC是一种高异质性的恶性肿瘤,其亚型与部分组织学类型关联紧密,随着 对不同亚型的临床病理特征及治疗的研究发现其预后情况存在较大差异。目前 TNBC的临床治疗进展迅速,治疗模式已由单一模式逐渐丰走向精准治疗,其中新 辅助化疗作为治疗TNBC的主要方法,尤其是早期TNBC患者预后较好;蔥环/ 紫杉类药物、钳类药物、吉西他滨/卡培他滨药物可缩小病灶,提高药物缓解率, 但存在一定局限性;免疫靶向方面,DNA修复通路、PI3K-AKT-mTOR通路、其 它潜在作用靶点及药物将在治疗TNBC发挥作用,但作用机制还有待进一步研究; 新内分泌治疗及肿瘤免疫治疗也有望成为TNBC的新型免疫治疗方法;中医药在 治疗TNBC有其独特优势,采用辨证治疗不同亚型,对改善患者预后具有重要意 义。

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致谢

三年丰富充实的硕士学习生涯转瞬即逝,值此课题完成之际真诚感谢所有给 予过我温暖和帮助的人!首先感谢我的导师陈鑫副教授,无论在科室学习、科研 论文的指导还是生活上都给予我们学子无微不至的关怀,能够成为他的学生是我 莫大的荣幸!

由衷感谢重庆医科大学内分泌乳腺外科带教过我的各位老师,临床工作中老 师们的严谨求实的态度及不懈探索的精神将永远激励着我,正是在陈鑫导师及组 上刘胜春主任的带领及悉心指导下,本课题研究得以圆满完成,并且也从耐心讲 授的老师身上学到了很多在临床工作中的手术技巧及宝贵的经验。同时也感谢平 时轮转科室时候共事的同学们相互帮助和鼓励。

最后,感谢我的家人多年来一直给予我的无私帮助!