A型主动脉夹层院内死亡的危险因素分析论文

2020年10月16日15:23:41A型主动脉夹层院内死亡的危险因素分析论文已关闭评论

A型主动脉夹层院内死亡的危险因素分析论文

中文摘要

目的:分析影响A型主动脉夹层(AAD)患者院内死亡的危险因素,为建立急性主 动脉夹层患者院内死亡预测模型提供参考。

方法:1.计算机检索CNKI、维普、CBM和万方等国内数据库;获得从2016-01-01 至2019-12-31公开发表的关于AAD患者院内死亡的危险因素的研究,采用R软件 对AAD患者院内死亡的危险因素进行Meta分析。2.回顾性分析2017年1月1日至 2019年12月31日于遵义医科大学附属医院住院的AAD患者临床资料,将患者年龄、 术前血肌酹、术前血红蛋白、呼吸病史、吸烟史、发病到入院时间、糖尿病、高血压、 心包积液、心率、白细胞、中性粒细胞比例进行单因素及多因素Logistic回归分析及 受试者工作特征曲线(ROC)分析,分析影响AAD患者院内死亡的危险因素,为建 立预测AAD患者院内死亡的模型提供参考。

结果:1.在中国人群近四年的AAD患者院内死亡危险因素的Meta分析中,有6篇 文献符合纳入要求,分析结果:年龄、心包积液、入院心率、入院白细胞值、高血压 病史、入院收缩压低是AAD院内死亡的危险因素。2.我院95例AAD患者院内死亡 20例(21.05%) o 3.单因素分析:我院AAD患者中年龄、心包积液、心率及白细 胞计数与院内死亡有相关性。而性别、肾功能不全、血红蛋白、呼吸病史、糖尿病、 高血压、吸烟史、发病到入院时间、马凡及中心粒细胞比例与院内死亡无相关性。4. 多因素分析:心包积液、白细胞计数为AAD院内死亡的独立影响因素(P<0. 05) o 5. ROC曲线分析在院内死亡风险预测中,年龄的ROC曲线下面积为0.647,最佳临 界值是61.11岁,心包积液ROC曲线下面积为0.665,心率的ROC曲线下面积为0.674, 最佳临界值是89.77次/分,白细胞计数的ROC曲线下面积为0.646,最佳临界值是 14.71 X10A9/L个。预测因素从大到小依次为心率、年龄、心包积液、白细胞计数, 上述因素各自均无较好的对A型急性主动脉夹层患者院内死亡预测的能力,而四项指 标联合预测AAD院内死亡的ROC曲线下面积为0.804,最大约登数为0.523,具有 较好的预测AAD患者院内死亡的能力。

结论:1.对于高龄、合并心包积液、入院心率高、入院白细胞值高、有高血压病史 及入院收缩压低患者,需要提高对其院内死亡的警惕。2.合并心包积液、入院高心率 是AAD院内死亡的独立危险因素。3.对于入院时年龄大于61岁,合并心包积液, 入院心率超过90次/分,白细胞计数大于14.71 X 10A9/L的急性A型主动脉夹层患者, 需警惕院内死亡风险。4.采用Logistic回归和ROC曲线模型联合年龄、心包积液、 入院心率、入院白细胞等可提高对院内高危患者的早期识别,以期采取早期治疗策略, 降低院内死亡风险。

关键词:A型主动脉夹层,院内死亡,危险因素分析,Meta分析,Logistic回归 分析,ROC受试者工作曲线分析

Risk factor analysis of nosocomial mortality in type A aortic
dissectio n

Abstract

Objective To analyze the risk factors affecting hospital death in patients with type A aortic dissection (AAD) and to provide a reference for establishing a model for predicting hospital death in patients with acute aortic dissection.

Methods 1. Computer search for domestic databases such as CNKI, Vip, CBM and Wanfang; obtain the published research on the risk factors of in-hospital death of AAD patients published from 2016-01-01 to 2019-12-31, and use R software to in-hospital AAD patients Meta-analysis of risk factors for death. 2. Retrospectively analyze the clinical data of AAD patients hospitalized in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University from January 1, 2017 to December 31, 2019. The patienfs age, preoperative blood creatinine, preoperative hemoglobin, respiratory history, smoking history, The time from onset to admission, diabetes, hypertension, pericardial effusion, heart rate, white blood cell and neutrophil ratio were analyzed by single factor and multifactor logistic regression analysis and receiver operating characteristic curve (ROC) analysis to analyze the impact of hospital deaths in patients with AAD Risk factors for the establishment of a model for predicting hospital deaths of AAD patients.

Results 1. In the Meta-analysis of the risk factors for in-hospital death of AAD patients in the Chinese population in the past four years, 6 articles met the inclusion requirements. The analysis results were: age, pericardial effusion, heart rate on admission, white blood cell count on admission, history of hypertension, and contraction on admission Depression is a risk factor for AAD hospital death. 2. Ninety-five AAD patients died in our hospital in 20 cases (21.05 %). 3. Single factor analysis: The age, pericardial effusion, heart rate and white blood cell count of AAD patients in our hospital are correlated with death in the hospital. However, gender, renal insufficiency, hemoglobin, history of respiratory diseases, diabetes, hypertension, smoking history, time from onset to admission, Ma Fan and centroblast ratio were not related to hospital deaths. 4. Multivariate analysis: pericardial effusion and white blood cell count are independent influencing factors of AAD hospital death (P<0.05). 5. ROC curve analysis In the hospital mortality risk prediction, the area under the ROC curve of age is 0.647, the optimal cut-off value is 61.11 years old, the area under the ROC curve of pericardial effusion is 0.665, and the area under the ROC curve of heart rate is 0.674, the best The critical value is 89.77 times/min, the area under the ROC curve of the white blood cell count is 0.646, and the optimal critical value is 14.71 X 10A9/L. The predictors are heart rate, age, pericardial effusion, and white blood cell count in descending order. None of the above factors have a good ability to predict hospital death in patients with type A acute aortic dissection, and the four indicators jointly predict hospital death in A AD. The area under the ROC curve is 0.804, and the maximum number of approximations is 0.523, which has a good ability to predict the hospital death of AAD patients.

Conclusion 1. For the elderly, patients with pericardial effusion, high heart rate on admission, high white blood cell count on admission, history of hypertension and low systolic blood pressure on admission, we need to be more alert to death in the hospital. 2. Combining pericardial effusion and high heart rate on admission are independent risk factors for AAD hospital death. 3. For patients with an acute type A aortic dissection who are older than 61 years of age and admitted to the hospital with pericardial effusion and heart rate exceeding 90 beats/min and a white blood cell count greater than 14.71 X 10A9/L, they should be alert to the risk of death in the hospital. 4. Logistic regression and ROC curve model combined with age, pericardial effusion, heart rate on admission, and white blood cells on admission can improve the early identification of high-risk patients in the hospital, so as to adopt early treatment strategies and reduce the risk of death in the hospital.

Key Words Type A aortic dissection; hospital death; risk factor analysis; Meta analysis; Logistic regression analysis; ROC receiver operating curve analysis

第一部分 急性AAD院内死亡危险因素的Meta分析

前言

A型主动脉夹层(aortic dissection, AAD)由于各种原因引起的大动脉内膜受损, 血液进入大动脉中膜的心血管疾病⑴。其起病急、进展快、死亡率较高的以胸背部剧 烈疼痛为主要表现。发生原因既包括高血压、外伤等机械刺激,也包括动脉硬化、炎 症、结缔组织病等造成的血管损伤,典型病理生理变化包括细胞外基质增生、氧化应 激、炎症反应、血管平滑肌(VSM)增生肥大、金属蛋白激酶上调等°。上述过程的 结果是血管血管平滑肌细胞(VSMCs)分裂减缓,凋亡加速,胞外基质被吸收,胶 原纤维代偿增生,大血管的生物力学性质改变,进而AAD形成日。

主动脉夹层通常有Debakey和Stanford两种分型,Debakey分型分为I型、II型 和III型,Stanford分型分为A、B两种。以左锁骨下动脉开口为准,左锁骨下动脉开 口以上出现的问题,就是DeBakey I型、II型,即Stanford A型夹层,左锁骨下动 脉开口以下出现破口,就是DeBakey III型和Stanford B型夹层。近年来,文献报道 有关AAD的发病率升高,被认为有可能是与医疗卫生条件改善与健康意识加强有关 系。AAD是最严重的急性大动脉综合征之一,发病迅速、进展快、致死率高,严重 影响患者生命安全和生存质量。文献报道,AAD患者院内死亡率可高达30%。

外科手术是AAD的首选治疗方法。因为病变深在、关系到重要组织器官的灌注、 手术时间久操作复杂,需要体外循环,其院内不良事件发生率也相对较高。并且术中 由于剧烈应激反应炎性因子的释放、深低温停循环及大量输血等,导致术后易出现各 种并发症⑷。主要并发症包括低氧血症、肝功能损伤,肾功能损伤、感染、死亡等等。 除此之外,AAD患者仍有一定几率出现夹层自发破裂,如若出现夹层自发破裂,病 情进展迅速,临床难以干预,死亡率极高。

死亡是部分AAD患者疾病的自然转归,也是医生和患者最不能接受的疾病转归。 院内死亡即在医疗卫生机构死亡,从院内死亡分布来看,ICU、急诊科和心血管外科 是目前流行病学统计最容易发生院内死亡科室的前三位,而在心脏及大血管外科,急 性A型主动脉夹层又在疾病谱中占有重要地位。目前已经有研究开始着手研究AAD 院内死亡的危险因素,有研究指岀高龄、高肌酹、心包积液、深低温停循环超过2 小时、神经系统损伤、呼吸衰竭是术后死亡的重要影响因素弓。也有研究认为高龄、 晕厥、下肢麻木/疼痛、头壁血管受累、急性肝衰竭、高白细胞总数、心包积液等因 素是AAD院内死亡风险增加的危险因素同时,也有学者总结年龄、脑梗、肾功 能不全、合并下肢运动功能不良为AAD患者术后死亡和严重并发症发生的独立危险 因素巾。但目前系统的关于AAD院内死亡危险因素报道的病例较少,不少研究合并 了 B型AD8\有些研究仅研究术后死亡的危险因素,没有将自发破裂的患者纳入进 来也有一些研究结论仍存在争议「“,目前尚无较全面、系统、整体的关于AAD 院内死亡危险因素的研究。

自2016年胸痛中心网络的建立及胸痛知识的广泛普及,大量早期AAD患者进 入医院得到了及时诊断及临床干预,院前死亡率有所降低,但是院内死亡率仍然较高, 院内死亡也出现了新特点“。目前关于AAD患者院内死亡的临床研究不少见,但是 多为回顾性研究,病例数相对较少,缺乏具有高信服的循证医学证据。为了对AAD 患者院内死亡情况进行更加充分研究,本文对近四年AAD院内死亡的危险因素进行 Meta分析

1.资料与方法

1.1文献检索

检索CNKI、维普、CBM和万方等国内数据库;检索时间均从2016-01-01至 2019-12-31o中文检索式(AAD ORAD OR A型主动脉夹层OR主动脉瘤OR主动脉 夹层OR主动脉夹层囊性变OR主动脉中层坏死OR主动脉撕裂)and (院内死亡OR 住院部死亡OR围手术期死亡OR夹层破裂)。英文检索式(AADORADORAtype aortic dissection OR Aortic aneurysm OR Aortic dissection OR Aortic dissection cystic degeneration OR Aortic medial necrosis OR Aortic tear) and (Death in hospital OR Inpatient death OR Perioperative death OR Aortic dissection rupture) o

  1. 2纳入标准

病例来自中国人群的病例对照研究;研究内容为AAD院内死亡的危险因素,研 究时间2016-01-01至2019-12-31;实验组为发生院内死亡的A型主动脉夹层患者, 对照组为没有发生院内死亡的A型主动脉夹层患者,文献提供了完整的数据计算OR 及95%置信区间;研究设计合理,纳入排除标准具体,结果可信,主要数据能够提 取。剔除标准:未报告危险因素的文献,排除无法获取全文、未提供原始数据的文献、 重复发表文献、综述、会议摘要。文献筛选流程,见图1。

1文献筛选流程图

  1. 3数据提取

由2位研究者(李根、周爱明)独立进行文献筛选。筛选过程严格参照参考文献 纳入标准与排除标准,并提取数据,包括主要作者、研究年份、性别、年龄、是否合 并心包积液、入院心率、入院白细胞值、入院收缩压、是否有高血压病史、是否合并 糖尿病等。存在观点不一致时,需要通过第三研究者(刘达兴)决定是否纳入。

  1. 4文献质量评价

文献质量评价使用Newcastle-Ottawa Scale,即NOS文献质量评价量表(中文版)。 病例例定义充分得1分;病例具有代表性得1分;病例对照选择合理得1-2分;实验 设计考虑可比性得1-2份;干预因素选择合理得1分,干预因素均一得1份,无应答 率得1分。量表得分>7分认为高质量,得分5-7分为中质量,得分V5分为低质量。

  1. 5统计学方法

应用Revman5.3进行Meta分析。进行AAD院内死亡的Meta分析时,连续型变 量采用加权均数差(WMD, weighted mean difference)及95%可信区间(95%CI)作 为统计量进行分析。分析时,采用优势比(Oddsratio, OR)及95 % CI作为效应量。 所有分析均进行异质性检验,即卡方检验;当12<50%时,认为纳入研究不存在统计 学异质性,使用固定效应模型合并分析;当I2 >50%时,认为纳入研究存在异质性。 如果各个研究存在异质性,且研究23项时,必须讨论异质性来源。异质性讨论采用 亚组法或者逐个排除法,尝试降低Meta分析结果的异质性。若仍存在较高异质性, 则继续使用随机效应模型。检验水准a =0.05。潜在的发表偏倚通过漏斗图来评价, 认为漏斗图分布平均为低偏倚,漏斗图分布不平均认为存在发表偏倚。

2•结果

21检索到文献97篇,排除2016年前的研究67篇,排除重复文献7篇;通过摘要 筛选,排除与本研究无关文献11篇,综述及系统评价文献3篇;通过全文内容筛选, 重复数据发表的文献3篇。最终纳入6篇文献,最终纳入死亡组病例:204,存活组 病例:1537,共计病例:1741 o见表1

1纳入文献基本特征及文献质量(NOS)

  1. 2各个因素的Meta分析
  2. 2. 1性别

纳入的6篇文献均对性别与AAD院内死亡的关系有所报道,其中女性患者373 例,男性患者1368例,共计1741例。对数据异质性检验结果显示各个研究之间无明 显异质性(F=13%, P = 0.33),采用固定效应模型进行Meta分析,6篇文献的合 并效应量 OR=0.97 (95%CI: 0.67-1.38),显著性检验 Z = 0.19, P = 0.85,所以, 本Meta分析不能认为性别是AAD院内死亡的危险因素有统计学意义。见表2。

  1. 2. 2年龄

纳入所有6项研究均对年龄与AAD院内死亡的关系有所报道,共有病例1741 例。数据异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性(F=64%, P = 0.02),采 用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,年龄与AAD院内死亡的关系没有统 计学依据(WMD = 2.40, 95%CI・0.67, 5.47P=0.13)。考虑数据组异质性较高,进 而进行敏感性分析。剔除李卓东等研究者的研究后,异质性下降(r=0%, P = 0.81), 采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示年龄与AAD院内死亡的关系仍没有统 计学依据(WMD = 0.82, 95%CI・0.16, 2.80P=0.42)。继续进行亚组分析,将以上 6项研究按照研究对象分为两组(研究对象仅为手术患者组、研究对象为全部AAD 患者组)。剔除仅纳入手术患者的李卓东、袁洪亮两项研究后,采用随机效应模型进 行Meta分析,结果显示年龄为AAD院内死亡的危险因素,结果有统计学意义(WMD =4.02, 95%CI0.02, 8.03 P=0.05)。见表 3

3年龄与AAD院内死亡的森林图

  1. 2. 3心包积液

纳入5篇文献对术前心包积液与AAD院内死亡的关系有所报道,共有病例1517 例。数据异质性检验结果显示各个研究之间存在异质性(『=87%, PV0.01),采 用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,心包积液是AAD院内死亡的危险因 素,差异有统计学差异(OR=3.74, CI1.21-11.52, P = 0.02)。考虑数据组异质性较 高,进而进行敏感性分析。剔除胡敏、袁洪亮两位研究者的研究后,异质性下降(I 2=40%, P = 0.19),采用固定效应模型进行Meta分析,心包积液是AAD院内死亡 的危险因素,差异有统计学差异(OR=8.58, CI4.12-17.86, P<0.01)。见表4。

4心包积液与AAD院内死亡的森林图

  1. 心率

纳入3篇文献对入院心率与AAD院内死亡的关系有所报道,共计830例。数据 异质性检验结果各个研究之间不存在明显异质性(r=0%, P = 0.42),采用固定效 应模型进行分析,Meta分析结果显示,死亡组、存活组入院心率有统计学差异,死 亡组入院心率明显高于存活组,心率是AAD院内死亡的危险因素(WMD = 4.35, 95% CI0.82, 7.88P=0.02)见表 5。

5心率与AAD院内死亡的森林图

  1. 纳入5篇文献对入院白细胞值与AAD院内死亡的关系有所报道,共计1545例。 数据异质性检验结果各个研究之间不存在明显异质性(12=0%, P=0.89),米用固 定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,死亡组、存活组入院入院白细胞值有统 计学差异,死亡组入院白细胞值明显高于存活组,白细胞是AAD院内死亡的危险因 素(WMD=1.01, 95%CI0.25, 1.77P<0.01)。见表 6。2.5白细胞值

6白细胞与AAD院内死亡的森林图

EKperimental                       Control                                   Mean Difference                                               Mean Difference

  1. 2. 6高血压病史

纳入5篇文献对高血压病史与AAD院内死亡的关系有所报道,共有病例1428 例。数据异质性检验结果显示各个研究之间不存在异质性(F=0%, P = 0.56),采 用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,高血压是AAD院内死亡的危险因素, 差异有统计学差异(OR=0.62, CI0.30-1.29, P=0.02)。见表 7。

7高血压病史与AAD院内死亡的森林图

  1. 2. 7糖尿病病史

纳入3篇文献对糖尿病病史与AAD院内死亡的关系有所报道,共有病例780例。 数据异质性检验结果显示各个研究之间不存在异质性(r=0%, P = 0.63),采用固 定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,糖尿病与AAD院内死亡没有统计学关系 (OR=1.11, CIO.39-1.29, P=3.15)。见表 8。

  1. 9入院收缩压与AAD院内死亡的森林图2. 8入院收缩压

纳入5篇文献对入院收缩压与AAD院内死亡的关系有所报道,共计1545例。 数据异质性检验结果各个研究之间存在明显异质性,差异有统计学意义(r=83%, PV0.01),采用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,入院收缩压低是AAD 院内死亡的危险因素,有统计学意义(WMD = ・2.0, 95%CI・11.63, 7.63 P=0.04)。 考虑各个研究存在明显异质性,所以进行敏感性分析,剔除程宝山的研究后,异质性 下降(12=0%, p=0.56),采用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,死亡 组入院收缩压明显低于存活组,差异有统计学差异,入院收缩压低是AAD院内死亡 的危险因素,有统计学意义(WMD = ・6.64, 95%CI・12.6, .63 P = 0.03)。见表9。

2. 9发表偏倚分析

将上述合并分析数据进行漏斗图绘制,结果发现性别、入院心率、入院白细胞值、 高血压病史、合并糖尿病、入院收缩压对应的漏斗图研究分布均匀,可以认为不存在 发表偏倚或者低偏倚。见图2。

2发表偏倚的漏斗图(分别为性别、年龄、心包积液、入院心率、入院白细胞、高血压病史、

糖尿病病史、入院收缩压)

10 AAD Meta分析合并结果

3 •结论

  1. Meta分析结果年龄、心包积液、入院心率、入院白细胞值、高血压病史、入院 收缩压低是AAD院内死亡的危险因素。
  2. 针对高龄,合并心包积液,入院心率高,入院即存在感染,有高血压病史和入 院低血压的急性A型主动脉夹层患者,需要警惕院内死亡风险。

第二部分 遵医附院95例急性A型主动脉夹层患者临床分析
前言

AAD是一种起病急、进展快、死亡率较高的以胸背部剧烈疼痛为主要表现的急 症。其主要原因有主动脉壁中层胶原及弹力纤维蛋白退行性变、先天遗传疾病、发育 不良、动脉炎、外伤等。主动脉夹层通常有Debakey和Stanfbrd两种分型,Debakey 分型分为I型、II型和III型,Stanford分型分为A、B两种。以左锁骨下动脉开口为 准,左锁骨下动脉开口以上出现的问题,就是DeBakey I型、II型,即Stanford A 型夹层,左锁骨下动脉开口以下出现破口,就是DeBakey III型和StanfordB型夹层。 近年来,文献报道有关AAD的发病率升高,被认为有可能是与医疗卫生条件改善与 健康意识加强有关系。AAD是最严重的急性大动脉综合征之一,发病迅速、进展快、 致死率高,严重影响患者生命安全和生存质量。文献报道,AAD患者院内死亡率可 高达30%。自2016年胸痛中心网络的建立及胸痛知识的广泛普及,大量早期AAD 患者进入医院得到了及时诊断及临床干预,院前死亡率有所降低,但是院内死亡率仍 然较高,院内死亡也出现了新特点。本研究通过釆集我院AAD患者的各项基本资料, 研究院内死亡的危险因素,积极干预相关因素;对于无法规避风险性因素的患者,心 脏外科医生更应该从患者整体进行评估,积极进行医疗干预,最大程度使得AAD患 者稳定获益。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1纳入排除标准

纳入标准:住院时间在2017年1月1日至2019年12月31日之间;A型主动 脉夹层(参照Stanford分型);有胸部CT、MRL B超检查或术中确诊主动脉夹层, 上述条件符合至少一项。排除标准:慢性肾衰、肺纤维化、脑出血、脑卒中史等基础 疾病;病历资料不完整之病例,慢性夹层、不典型夹层、主动脉溃疡、主动脉壁间血 肿病例。

  1. 1. 2定义标准

高血压定义标准为非同日多次重复测量后,诊室收缩压2140 mmHg和/或诊室舒张 压^90 mmHg,或既往患有高血压病史或长期服用降压药物控制血压者,该定义适用 于所有成年人(年龄>18岁)。糖尿病诊断标准:1.糖化血红蛋白HbAlc26.5%。2.

空腹血糖FPG^7.0mmol/Lo空腹定义为至少8小时内无热量摄入。3.口服糖耐量试 验时2小时血糖^ll.lmmol/Lo 4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者,随 机血糖^11. lmmol/Lo贫血定义标准为在我国海平面地区,成年男性Hb<120g/L,成 年女性(非妊娠)Hb<110g/L,孕妇Hb<100g/Lo肾功能不全参考最新临床指南定义 标准,即男性〉106 umol/L,女性〉97 umol/Lo吸烟的定义标准为连续或累积吸烟 至少半年及以上,每天吸烟至少一支以上,或长期吸烟后戒烟少于半年者。高龄是指 年龄在70岁以上的患者。心包积液采用超声心动图的诊断标准,即心包膜和心外膜 之间最大舒张期暗区,VlOmm认为无心包积液,210mm,认为存在心包积液。

  1. 1.3 一般临床资料

共收集在目标日期内急性AAD患者95例,其中男性60例,女性35例,男女

比:1.71:1;年龄18〜77岁,平均年龄(53. 1 + 14. 8)岁。

1.2方法

1.2. 1调取遵义医科大学附属医院于2017年1月1日至2019年12月31日在心血管 外科住院的AAD患者病例资料,所有患者均经影像学检查(CTA、磁共振、心脏彩 超)确诊亦或有手术资料确诊,排除单纯的真假性动脉瘤、壁间血肿,共有95例患 者临床资料满足条件纳入本研究。收集资料包括年龄、性别、既往史(高血压、马凡 综合症、吸烟史、呼吸病史、糖尿病)、入院心率、入院时的生化资料(血红蛋白、 白细胞计数、中性粒细胞比例)、发病到入院的时间和是否合并并发症(肾功能不全、 心包积液)、出院时情况(死亡或者存活)。

1.2.2单因素分析:年龄、术前血肌酹、术前血红蛋白、呼吸病史、吸烟史、发病到 入院时间、糖尿病、高血压、马凡综合征、心包积液、心率、白细胞、中性粒细胞比 例等指标与AAD患者院内死亡是否存在统计学差异。

1.2.3多因素分析:将单因素分析中有统计学意义的指标,纳入二元Logistic回归 分析,寻找AAD患者院内死亡的独立危险因素。以是否发生院内死亡为因变量,以 年龄、心包积液、心率及白细胞计数为自变量,进行二元多因素Logistic回归分析。 赋值:发生院内死亡为1,未发生院内死亡为0;心率大于100次/分为1,小于等于 100次/分为0;有心包积液为1,无心包积液为0;高龄(年龄大于70)为1,非高 龄为0;白细胞计数高于参考值(1OX1(T9/L)为1,不高于参考值为0。

1.2.4受试者工作特征曲线(ROC)分析,分别将上述单因素分析中与院内死亡有统 计学意义关系的指标,纳入受试者工作特征曲线(ROC)分析。检验上述指标是否有 预测AAD患者院内死亡的能力。

  1. 3统计学方法

统计学工具,使用SPSS 22.0统计软件包进行统计学分析。单因素分析采用 X?检验,如若存在不符和卡方条件之数据,则采用Fisher计算法计算P值;对于单 因素分析中有统计学意义的因素进行二元Logistic回归分析。将AAD患者院内死亡 的危险因素纳入ROC曲线进行分析,尝试建立预测AAD患者院内死亡的模型。认 为P〈0. 05存在统计学差异。

2结果

  1. 1患者一般情况

纳入患者最小年龄18岁,最大年龄77岁,平均年龄53.1±14.8,男女比例为

1.71:1,高龄者19例(20%),高血压病史者71例(74.7%),马凡综合征者11例 (11.5%),吸烟史者54例(56.8%),并发肾功能不全者38例(40%),心包积液

42 例(44.2%),院内死亡 20 例(21.1%)

  1. 2单因素分析

我院AAD患者中年龄、心包积液、心率及白细胞计数与院内死亡有相关性。 而性别、肾功能不全、血红蛋白、呼吸病史、糖尿病、高血压、吸烟史、发病到入院 时间、马凡综合征及中心粒细胞比例与院内死亡无相关性。见表11。

11急性AAD院内死亡的单因素分析

注:a与对照组相比,PVO. 05; b与对照组相比,P<0. 05; c与对照组相比,P<0. 05; d与对照组相比,P<0. 05;

2.3多因素Logistic回归分析

AAD院内死亡因素中,将单因素分析中有统计学意义的年龄、心包积液、心率 及白细胞计数纳入多因素Logistic分析,可得到A型主动脉夹层患者院内死亡的回归 方程:logistic (P)二3.778+1.133*年龄+1.179*心率+1.264*心包积液+1.382*白细胞, 结果显示:心包积液、白细胞计数为AAD院内死亡的独立影响因素(PV0.05),见 表12o

12 AAD院内死亡多因素二元Logistic分析

  1. 4 AAD相关危险因素预测院内死亡ROC曲线分析

根据AAD院内死亡多因素Logistic回归分析出的危险因素做ROC曲线分析。在 院内死亡风险预测中,年龄的ROC曲线下面积为0.647 (95%CI0.518-0.776),最佳 临界值是61.11岁,心包积液ROC曲线下面积为0.665 (95%C10.529~0.801),心率 的ROC曲线下面积为0.674 (95%CI0.562〜0.786),最佳临界值是89.77次/分,白 细胞计数的ROC曲线下面积为0.646 (95%CI0.514〜0.778),最佳临界值是14.71 X 10A9/L个。预测因素从大到小依次为心率、年龄、心包积液、白细胞计数。四项指标 联合预测AAD院内死亡的ROC曲线下面积为0.804 (95%CI0.715〜0.893),最大约 登数为0.523,具有一定的预测AAD患者院内死亡的能力。见图3,表13。

13 AAD院内死亡ROC的分析

3.讨论

AAD起病急,发展快,致死率高。统计数据显示,约20%的患者在院前即死亡, 失去抢救机会;院内死亡率也居高不下,甚至有报道高达30%肱。自2016年胸痛中 心网络的建立及胸痛知识的广泛普及,大量早期AAD患者进入医院得到了及时诊断 及临床干预,院前死亡率有所降低,但是院内死亡率仍然较高,院内死亡也出现了新 特点⑴。本研究纳入的病例与研究均为2017至今,期望对近年来院内死亡患者进行 探讨,明确相关危险因素,早期干预和谨慎对待,以期望改善相关患者预后,提高诊 疗水平,为相关诊疗规范的制定提供较新的高循证学信度的参考。

AAD院内死亡主要包括夹层自发破裂死亡和术中术后死亡。AAD破裂,进展迅 速,临床难以及时干预,死亡率极高。目前比较统一的关于其发生原因既包括高血压、 外伤等机械刺激,也包括动脉硬化、炎症、结缔组织病等造成的血管损伤,典型病理 生理变化包括细胞外基质增生、氧化应激、炎症反应、血管平滑肌(VSM)增生肥 大、金属蛋白激酶上调等。上述过程的结果是血管平滑肌细胞(VSMCs)分裂减缓, 凋亡加速,胞外基质被吸收,胶原纤维代偿增生,大血管的生物力学性质改变,进而 急性AAD形成「0。关于AAD自发破裂的危险因素,有研究者总结主要有以下几点: 糖尿病、腹腔干血管缺血、受累血管过多、升主动脉增宽、高白细胞计数、心肌肌钙 蛋白值「20」。也有研究者认为休克、疼痛、高肌钙蛋白是院内AAD破裂的独立危险因 素。也有文献研究证明主动脉直径〉60mm,高度提示AAD破裂即将发生⑵打增宽 的主动脉壁承受了更大的冲击力和剪应力,正反馈的继续促使主动脉壁增宽。另有研 究者证明,主动脉瓣环受累也高度提示夹层破裂$。有研究者证实,心包积液量与夹 层破裂有关系,有可能是因为破入心包的积液,反应早期夹层破裂进入心包「22」。也 有数据证实,CRP的升高与夹层破裂关系密切,有可能是因为炎症反应可以加剧主 动脉壁损伤,促进主动脉壁损伤破裂⑷。

AAD患者术中死亡也并不罕见。主要死因有包括心脏骤停、心脏复跳困难,出 血,恶性心律失常等。AAD患者术后死亡在我们的研究中占有最大比例。其主要死 因包括呼吸衰竭低氧血症、肾脏衰竭、心律失常、肝功不全、感染等。

我们的研究共纳入A型主动脉夹层患者病例95例,病例数较其他研究较少。平 均年龄为53岁,略低于目前已有的其他研究。我们的病例内部男女比例为1.71:1, 与其他研究相比,无明显差异。

低氧血症及呼吸衰竭是AAD术后较为严重的并发症,长期不能控制的低氧血症 往往是AAD患者预后不良的危险因素也打研究证实,AAD患者术后血液的凝血功 能异常,协同创伤刺激,大量微小血栓在肺脏集聚,是术后出现低氧血症的重要原因 力」。炎症反应在低氧血症的发生发展过程中,也有重要地位。急性AAD起病后,疼 痛、失灌注等应激反应,启动全身炎症反应,炎性细胞激活和炎症相关细胞因子的释 放,导致肺毛细血管内皮和上皮细胞受损,最终导致肺泡损伤,进而出现呼吸衰竭加。

肾功能不全也是AAD术后较为严重的并发症,统计表明,其术后发生率可高达 5%・50%「2牟,肾功能分级与患者预后关系紧密。肾脏损伤的原因,主要有大血管血流 改变、应激反应与炎症反应、体外循环技术、低灌注等「2役有学者指出,术前肾损 伤、CPBT超过2小时、输血和术后呼吸功能不全为术后发生肾功能不全的独立危 险因素加。也有Meta分析指出男性、BML高血压、吸烟史、SCR、WBC、CPB、 大血管阻断过久、深低温停循环过久、手术方式、输血、术后动脉压、呼吸衰竭和呼 吸机上机过久均是急性AAD术后肾功能不全的独立危险因素°刃。术后肾功能不全的 涉及多因素和多系统,主要因素包括肾毒性因素、大血管血流动力学失平衡与再平衡, 局部缺血再灌注、神经内分泌系统亢进、炎症反应和疼痛应激等°刃。AAD患者合并 肾功能不全的CRRT治疗,是推荐首选治疗方法a】。能够排除炎性介质、维持水电 解质平衡,并且有精确控制水电平衡的能力,为其他治疗提供了更多的可能性加」。 CRRT能够实现补液、营养支持、抗炎症、碱化尿液、灵活给药等功能的全部满足, 被认为是理想的治疗方案引」。

感染与炎症反应也与AAD院内死亡紧密相关。感染与炎症参与了 AAD发生发 展转归的整个过程。包括氧化应激、胞外基质的增生、血管平滑肌细胞的增生等等。 炎症反应造成的血管壁损伤,既能够增加主动脉破裂发生的可能性,也能够加剧本已 存在的全身应激炎症状态,增加肺脏、肝脏、肾脏等脏器负担,加速患者病情恶化。 也有研究证实,呼吸功能不全与肺部感染互相是彼此发生的危险因素,有可能两者之 间存在正反馈,而抗炎治疗能够在治疗肺部感染的同时,改善呼吸不全症状3」。除 此之外,TGF-P 33\ MMPs34\ MAKP35\ AngII36等多种通路因子也通过炎症反应 参与了 AAD的发生发展和疾病转归。

同时,AAD首发症状多种多样,鉴别诊断复杂,易误诊漏诊,准确迅速诊断对 预后至关重要。而延迟诊断,失去早期的干预机会,死亡率往往会翻倍口刃。AAD的 典型症状为撕裂样、刀割样疼痛,然而临床工作中,症状不典型的病例也并不少见, 如撕裂累及主动脉根部,引起的主动脉瓣关闭不全症状;撕裂的血管内膜堵塞冠状动 脉,引起冠心病心绞痛症状;撕裂范围累及大脑供血动脉的病例,可以出现精神神经 症状;累及下肢动脉,可出现跛行、足背动脉消失,下肢皮温降低等症状等等态」。 AAD的鉴别斩断,主要有急性心肌梗死、急腹症、肺栓塞「押。而主动脉CT血管成 像是诊断的金标准,能够较好的实现鉴别诊断。

在病例统计研究中,年龄、心包积液、入院心率、入院白细胞值是AAD院内死 亡的危险因素,而心包积液、入院心率是AAD院内死亡的独立危险因素。Meta分析 的结果表明,年龄、心包积液、入院心率、入院白细胞值、高血压病史、入院收缩压 低是AAD院内死亡的危险因素。

95例病例资料中,高龄者有19例,约占20%,高龄率略低于目前已有的其他临 床研究。就目前已有的研究成果来看,部分研究的数据显示高龄患者较低龄患者院内 死亡率更高,他们认为,高龄本身是多种慢性病包括肝脏功能不全、肾脏功能不全、 呼吸功能衰竭的危险因素,而上述并发症与AAD患者院内死亡关系密切,并且高龄 患者更倾向于放弃治疗「1儿与之不同的是,也有一些研究者的数据,不认为高龄组、 低龄组院内死亡率有差异。本研究的数据,包括Meta分析,均支持前者。认为年龄 增加是AAD院内死亡的危险因素。

心包积液也是较常见的并发症,有42例,约占44. 2% o有学者统计发现少量心 包积液的发生率约15%・20%加,而大量心包积液的数据常常难以获得,因为有大量 的心包积液的患者常常在院前即死亡⑷」。心包积液的出现,说明患者血管壁即将破 裂或者已经存在破裂趋势,心包积液的继续发展,很可能造成进一步的心包填塞,严 重威胁患者生命。数据显示,合并心包填塞的AAD,院内死亡率明显高于对照组型。 基于此,有学者提出床旁B超的实时监测,对心包积液量实时掌控,能够反映撕裂 程度,能够降低AAD院内死亡率「4铁

入院心率高于参考值的患者有52例,约54.7%,与目前己有的其他临床研究相 持平。AAD患者强烈的疼痛刺激与应激反应,升高了患者的心率。高心率的危害, 既能够应激反应提高了机体新陈代谢,增加了血氧消耗;也使得心率加快,收缩期加 长,舒张期减短,加剧了冠脉失灌注。上述多因素造成的全身血流动力学改变,打破 了循环系统原有的平衡,加剧患者病程向不良方向发展。因此,心率控制的相关治疗, 在临床上也得到了原来越多的重视。理想心率在60-70次/分。本研究的数据,包括 Meta分析,均认为心率是AAD院内死亡的危险因素。

入院低收缩压是AAD院内死亡的危险因素,这与既往研究相符(既往研究认为, 入院低收缩压组与对照组相比,死亡风险增加2. 35倍43-3. 7倍如)。入院低收缩压 的发生率约为13.4%「4引。入院低收缩压,提示患者入院时候即有休克症状,部分器 官已经出现低灌注。心脏、大脑、肝脏、肾脏等重要脏器的低灌注,必须及时纠正。 休克的继续发展,重要脏器的失灌注,往往对患者生命有极大威胁,与上述肝功不全、 肾功不全、精神神经症状关系密切。有学者认为,入院低收缩压是院内死亡最重要的 预测因素加。

入院白细胞值高于参考值的患者有48例,约占50.5%,与目前已有研究持平。 白细胞值反应患者的炎症状态,而血管壁的炎症状态贯穿的AAD发生发展的始终。 血管炎症所带来的血管生物力学变化,往往是主动脉内膜破裂的扳机点。人体免疫系 统参与主动脉炎症反应的免疫细胞主要是巨噬细胞和T淋巴细胞,其中巨噬细胞可以 通过释放基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)使得弹性纤维的吸收加速或 者向胶原纤维转化,活化T淋巴细胞通过Fas・Fasl信号通路抑制VSMCs分裂,打破基 质的产生-吸收平衡。而调节性T细胞可以抑制上述过程,在急性AAD发生发展过 程发挥抑制作用"。有研究表明辅助性T细胞-17的下调能够抑制急性AAD的发展。 CD8+T细胞不但能够促进炎症因子分泌,而且有直接细胞毒性作用,能够改变血管的 组织结构。在Y干扰素存在的前提下T淋巴细胞能够上调MMP-9分泌,进而发挥降 解细胞基质,破坏局部组织结构,降低血管稳定性山刃。

有高血压病史的患者有71例,约占74.7%,略高于目前已有的临床研究。高血 压是AAD最常见的病因,而高血压对AAD的形成的作用,主要是依靠血管紧张素 II受体拮抗剂(Angll)实现的,血管紧张素II的调节失控与血压剧烈改变和血管受损 之间存在千丝万缕的联系。其受体广泛存在于人体血管VSMCs,其主要通过以下几 点来发挥作用:1.收缩全身周围血管,调节血压升高。2.促进交感神经活动。3.提高 交感缩血管中枢兴奋性由」。血管紧张素II对急性AAD发生发展的影响主要体现在两 个方面,既能够直接作用于血管内膜、血管中膜、血管外膜,也能够影响血压,间接 参与急性AAD的发生发展。血压波动会使得主动脉壁内膜细胞分裂加速,打破细胞 外基质生成和吸收平衡。改变内膜的力学性质,导致中膜撕裂。也有研究者认为高血 压的刺激会引起主动脉血供降低,降低主动脉中膜顺应性,进而产生层间的剪切力, 参与急性AAD的形成过程耳。研究表明,血管紧张素II对于血管内膜的影响有可能 是通过加速血管内膜的内皮细胞凋亡实现的,研究者认为,血管内皮功能下调是急性 AAD形成的关键步骤。同时,在血管紧张素II的参与下,血管内皮细胞对内皮素的 分泌上调,而内皮素可以通过核因子k B(NF-kB)信号通路,诱导产生动脉粥样硬化, 增加血管脆性「叙。血管中膜的病理改变也与Angll关系密切。血管中膜的VSMCs和 弹力纤维依靠胶原蛋白等各种黏附蛋白等产生力学联系。血管紧张素II的能够提高 VSMCs中骨桥蛋白含量,打破血管VSMCs静止-收缩-增殖平衡,降低收缩型血管 VSMCs比例,增加增殖型的比例山叫 也有研究指出,血管紧张素也能够加速血管 VSMCs凋亡,改变血管的生物力学性质「恥。在急性AAD患者的血管外膜中也能够 发现Angll的踪迹;有实验研究表明,在急性AAD患者的主动脉血管外膜中a — VSMCs肌动蛋白表达上调,被认为有可能与血管紧张素II表达调节有关系。

几十年来,对于AAD的发生、发展、诊断和治疗,无数心胸外科医生、研究者, 做了大量的工作,取得了大量的研究成果,其死亡率、围手术期并发症率也有了明显 降低「5— AAD患者生存质量得到了极大的改善。但是AAD仍然是威胁人民群众生 命健康的最危险的急症之一,仍需要更多更加深入的研究,需要相关研究者更多的努 力。

全文总结

  • 对于高龄、合并心包积液、入院心率高、入院白细胞值高、有高血压病史及入 院收缩压低患者,需要提高对其院内死亡的警惕。
  • 合并心包积液、入院心率高是AAD院内死亡的独立危险因素。
  • 对于入院时年龄大于61岁,合并心包积液,入院心率超过90次/分,白细胞计 数大于71 X 10T/L的急性A型主动脉夹层患者,需高度警惕院内死亡风险。
  • 采用Logistic回归和ROC曲线模型联合年龄、心包积液、入院心率、入院白细 胞等可提高对院内高危患者的早期识别,以期采取早期治疗策略,降低院内死亡风险。

参考文献

  • 中国医师协会心血管外科分会大血管外科专业委员会.主动脉夹层诊断与治疗规范中国专 家共识[J].中华胸心血管外科杂志,2017, 33(11) : 641-654.
  • 李宽,章希炜,邹君杰.血管紧张素II在主动脉夹层发病机制中的研究进展[J].江苏医药,

2015, 41(5): 562-563.

  • 王一飞,王雷,陈文.核因子- kB激酶抑制剂£在小鼠主动脉夹层模型中的作用[J].中华 实验外科杂志,2017, 34(12): 2184-2186.
  • 罗永兵,胡春申,邓淑霞.基质金属蛋白酶9与急性A型主动脉夹层患者长期预后的相关性 [J].中华老年心脑血管病杂志,2015, 17(6): 595-598.

Stanford A型主动脉夹层术后死亡和严重并发症的危险因素[J].

中国胸心血管外科临床杂志,2017, 24(3): 211-216.

[6]王德,丘俊涛,于存涛.Stanford A型主动脉夹层院内死亡风险的简易床旁评估模型[J].

累及主动脉弓的急性Stanford A型主动脉夹层孙氏手术后院内死

亡的危险因素分析[J].中华胸心血管外科杂志,2014, 30(9): 532-534.

  • 宋玮,王爱萍,闫文菊.232例主动脉夹层相关危险因素分析[J].中国综合临床,2016, 32(4): 338-341.
  • 林曦,王晓武,马涛.299例急性A型主动脉夹层术后死亡危险因素分析[J].实用医学杂志, 2019,35(08): 771-775.
  • 赵永波,岳月红,王彦芝.急性Stanford A型主动脉夹层患者的临床特征及术后院内死亡 危险因素分析[J].现代生物医学进展,2019, 19(07): 172-176.
  • 张超,闫永红,徐俊蛟.胸痛中心建设在主动脉夹层诊治中的作用分析[J].心脑血管病防 治,2019, 12(4):41-43.
  • 张炜宗,袁红,章慧慧.主动脉夹层患者院内死亡相关危险因素的荟萃分析[J].中华高血 压杂志,2019, 27(1) : 853-863.
  • 程宝山.270例急性主动脉夹层患者临床特点和院内死亡危险因素分析[D].合肥:安徽医科 大学, 17-18
  • 胡敏,吕强,刘惠亮.急性主动脉夹层院内死亡的危险因素[J].中华高血压杂志,2017, 25(04): 345-349.
  • 徐彦娣.409例急性主动脉夹层患者院内死亡危险因素分析[D].银川:宁夏医科大学, 27-28
  • 袁洪亮.急性Stanford A型主动脉夹层手术患者死亡相关危险因素分析临床研究[D].武汉: 华中科技大学,201& 19-21
  • 李卓东.急性Stanford A型主动脉夹层临床分析及住院死亡危险因素探讨[D].上海:中国 人民解放军海军军医大学,201& 14-15
  • 窦丽稳,高伟波,吴春波.高血压对急性主动脉夹层预后的影响[J].中华急诊医学杂志, 2019, 28(5): 614-618.
  • 李根,刘达兴.急性主动脉夹层发生机制的病理生理学研究进展[J].海南医学,2019, 30(24): 3247-3249.
  • 林艳雅,马飞,叶根.急性A型主动脉夹层破裂风险预测模型的构建[J].中华急诊医学杂 志,2019,3(41) : 47-49.
  • Kim EK, Choi SH, Sung K, et al. Aortic diameter predicts acute type A aortic dissection in patients with Marfan syndrome but not in patients without Marfan syndrome [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 147(5): 1505-1510.
  • Dan G, Meh ta RH, Oh JK, et al. Charac teris tics and In-Hosp ital Out comes of patients With Cardiac Tamponade Complies ting Type A Acute Aor tic Dissec tion[J]. American journal of cardiologyl03,2009, 13(7): 1029-1031.
  • 段旭洲,陈佳,徐志云.急性A型主动脉夹层术前低氧血症危险因素分析[J].第二军医大 学学报,2016,317(1) : 116-119.
  • Lee, Roh, G. U, et al. Incidence and risk factors of acute kidney injury after thoracic aortic surgery for acute dissection[J]. Annals of thoracic surgery, 2012, 94(3): 766-771.
  • Geirsson A, Szeto WY, pochettino A, et al. Significance of malperfusion syndromes prior to contemporary surgical repair for acute type A dissection: outcomes and need for additional revascularizations[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2007, 32(2): 255-262.
  • 王树伟,苏存华,阎岩.急性A型主动脉夹层术后肾衰竭的危险因素分析[J].第二军医大 学学报,2014, 35(02): 136-140.
  • 余金甜,陈俊杉,张爱琴.急性A型主动脉夹层术后急性肾损伤危险因素的系统评价与 Meta分析[J].中国胸心血管外科临床杂志,2020, 27(01) : 77-84.
  • Wojtaszek: E, Giogowski T. Cardiac surgery associated acute kidney injury [J] Wiadomosci Lekarskie. 2015, 68(42): 668-670.
  • 郝星,王晓朦,李呈龙.急性A型主动脉夹层行孙氏手术术后急性肾损伤需持续血液透析治 疗相关风险因素分析[J].中华胸心血管外科杂志,2019, 35(4): 213-217.
  • 尹立明,王士忠,秦凤丽.急性期Stanford A型主动脉夹层患者23例术后早期死亡原因分 析[J].精准医学杂志,2019, 34(02): 159-161+166.
  • 敬毅,刘建平,夏洪韬.StandfordA型主动脉夹层术后急性肾功能衰竭的救治分析[J].中 国医药指南,2015, 13(20): 714-715.
  • Early use of beta-blockers attenuates systemic inflammatory response and lung oxygenation impairment after distai type acute aortic dissection[J]. Heart & Vessels, 2008, 23(5): 334-340.
  • 杨守国,王春生,陈昊.胸主动脉夹层动脉壁TGF- 6 1表达与细胞外基质分布[J].中华胸 心血管外科杂志,2010, 26(1) : 33-36.
  • 刘亚欣,樊晓寒,惠汝太.高血压病主动脉夹层与基质金属蛋白酶-9的关系研究进展[J]. 中国分子心脏病学杂志,2008, 8(6): 380-382.
  • 闫永吉.醛固酮腺瘤模型大鼠主动脉损伤机制的实验研究[D].武汉:华中科技大学,
  • 吴锡阶,卢琳,陈良万.联合应用B —氨基丙月青和血管紧张素II建立SD大鼠主动脉夹层模 型[J].中华胸心血管外科杂志,2018, 34(11) : 664-667.
  • Khorsandi M, Dougherty S, Bouamra 0, et al. Extra-corporeal membrane oxygenation for refractory cardiogenic shock after aduIt cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Card!othoracic Surgery, 2017, 12(1):
  • 肖亚茹,黄素芳,严丽.主动脉夹层诊断延迟的研究进展[J].中国全科医学,2019,12(3):

1-6.

  • 陶永恒,赵雁鸣.CT在鉴别急性与慢性主动脉夹层中的诊断价值[J].哈尔滨医科大学学报, 2019, 53(03): 280-283.
  • Eusanio MD, Trimarchi S, patel HJ, et al. Clinical presentation, management, and short—term outcome of patients with type A acute dissection complicated by mesenteric malperfusion: Observa tions from the Int erna tio nal Regis try of Acu te Aor tic Dissec tion [J]. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery, 2013,145(2): 385-390.e381.
  • Lemaire SA, Jones MM, Conklin LD, et al. Randomized comparison of cold blood and cold crystalloid renal perfusion for renal protection during thoracoabdominal aortic aneurysm repair [J]. 2009, 49(1) : 711-719.
  • 李京杭,戚晓通.急性Stanford A型主动脉夹层患者临床特征及院内死亡的相关因素分析 [J].南京医科大学学报(自然科学版),201& 038(1): 395-398.
  • 韩忠丽,刘思斯,陈昭然.A型主动脉夹层入院时收缩压水平对住院死亡的影响[J].中国 分子心脏病学杂志,2016, 16(02): 1636-1639.
  • Elderly, hypotension and presentation of neurologic symptoms are risk factors of mortality in aortic dissection[J]. International Journal of Cardiology, 155(3): 0-508.
  • Thomas T. Tsai, Eduardo Bossone. Clinical characteristics of hypotension in patients with acute aortic dissection[J]. 2012,95 (1): 448-452.
  • Aalberts JJJ, Boonstra PW, Berg Mpvd, et al. In-hospital mortality and three-year survival after repaired acute type A aortic dissection[J]. Netherlands Heart Journal Monthly Journal of the Netherlands Society of Cardiology & the Netherlands Heart Foundation, 2009, 17(6): 226-231.
  • 郭义山,丛超,杨宁.主动脉夹层发病机制的研究进展[J].医学综述,2017, 23(12): 2339-2343.
  • Krishna SM, Seto SW, Jose RJ, et al. Writ Signaling pathway Inhibitor Sclerostin Inhibits Angiotensin Il-Induced Aortic Aneurysm and Atherosclerosis[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology, 2017, 37(3):
  • Abdulrahman N, Jaspard VB, Fliegel L, et al. Na+/H+ Exchanger Isoform 1-Induced Osteopontin Expression Facilitates Cardiac Hypertrophy Through p90 Ribosomal S6 Kinase[J]. physiological Genomics, 2018, 50(5):
  • Yue Y, Ma K, Li Z, et al. Angiotensin II type 1 receptor-associated protein regulates carotid intimal hyperplasia through controlling apoptosis of vascular smooth muscle cells[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2018, 495(2):
  • 乔平,曾和松,马建林.主动脉夹层院内死亡危险因素十年回顾性分析[J].中国热带医学, 2016, 16(8): 171-177.

急性主动脉夹层发生机制的分子生物学机制的研究进展

李根综述刘达兴审校

急性主动脉夹层是一种病情危重、发展迅速、病死率高的以胸背部剧烈疼痛为 主要表现的主动脉疾病。急性主动脉夹层是最严重的急性大动脉综合征之一,严重影 响患者生命安全和生存质量,其发生发展的原因多、机制复杂,目前仍未被心脏大血 管外科研究者完全理清阐明。所以,关于其发生发展的研究尤为临床所迫切需要。本 文对急性主动脉夹层病理生理学机制研究进展综述如下,以期提高心脏大血管外科工 作者对主动脉夹层的认识,提高诊疗水平。

急性主动脉夹层即主动脉内膜损伤破裂,血液进入中膜层,于主动脉两层之间 形成新的含血腔隙。其发生原因既包括高血压、外伤等机械刺激,也包括动脉硬化、 炎症、结缔组织病等造成的血管损伤⑴,典型病理生理变化包括细胞外基质增生、氧 化应激、炎症反应、血管平滑肌(VSM)增生肥大、金属蛋白激酶上调等。上述过 程的结果是血管血管平滑肌细胞(VSMCs)分裂减缓,凋亡加速,胞外基质被吸收, 胶原纤维代偿增生,大血管的生物力学性质改变,进而急性主动脉夹层形成。以下是 急性主动脉夹层病理生理变化的近年来的热点研究方向。

  1. MAKP (有丝分裂原激活的蛋白激酶)信号转导通路:MAPK是动植物 细胞广泛存的丝-苏氨酸蛋白激酶,在细胞生存、增殖、分化、凋亡的整个过程中有 难以替代的地位①。有研究者发现AGEs (晚期糖基化终末产物)通过激活ERK1/2 通路参与VSMCs增殖⑷。周保国等研究者通过长期低剂量血管紧张素II刺激小鼠建 立急性主动脉夹层动物模型,并采用IKKe特异性拮抗剂IKK e -IN-1进行干预。研 究发现MAKP/MEK/ERK通路及其下游的基质金属蛋白酶(MMPs)与急性主动脉夹 层有关,且此过程与IKK&的调控密切相关。同时,研究者也发现,Ras、Raf、MEK、 ERK1/2、MMP2及MMP6蛋白表达明显增强而TIMP1和TIMP2的表达明显减弱, 此过程可以被IKK £调控①。
  2. 转化生长因子-B 1 (TGF- B 1) : TGF- B 1是一类调控细胞分裂和生长的 TGF- B超家族成员,也被认为是最重要的与急性主动脉夹层形成过程有关的细胞因 子之一。TGF-3 1的参与是心血管发生发展的必要条件,也是维持主动脉细胞基质的 稳态的重要因子。有学者通过研究指出,在主动脉中膜细胞中的纤溶酶原的上调,与 TGF・B 1的激活关系密切。通过转化生长因子-B 1信号通路的激活,细胞内MMP-2、 MMP-9的释放上调,细胞外基质分解加速,从而改变主动脉的生物力学特性,进而 参与到了急性主动脉夹层的发生发展中。同时,TGF-P 1的活动在很大程度上受到 Fibrillin-1的调节,TGF- B 1与TGF- B结合蛋白(LTBP)结合后,随即失去活性,而 Fibrillin-1与LTBP的结合或者解离可以调控LTBP与TGF- B 1的结合。在病理情况 下,Fibrillin-1的低表达可以引起TGF・B 1激活,活化的TGF・B 1激活其下游通路, 主要是Smads通路,从细胞核层面,改变细胞基质平衡,促进MMP高表达邛。研究 数据提示急性主动脉夹层患者患者的TGF-P浓度显著升高,而且A型明显高于B 型,显示出良好的潜在诊断和预测价值占。
  3. 血浆基质金属蛋白酶(MMPs) : MMPs是一种需要金属离子辅助,能够特 异性的分解细胞基质的一类家族占。MMPs家族成员中与急性主动脉夹层有关的有 MMP-1> MMP・2、MMP・3、MMP-8和 MMP-9。急性主动脉夹层的组织标本发现基 质的蛋白酶解是其主要病理特征,而动脉胞外基质的蛋白酶解主要通过MMPs完成。 作为机体对炎症、氧化应激、基质降解或是TGF-P 1活性增高的反应,VSMCs、炎 性细胞等都可生成MMPso MMPs和它的组织抑制物(TIMPs)在VSMCs胞外基质中 通过降解胞外基质成分、调节胞外基质中蛋白塑性来行使功能。MMPs可直接酶解胞 外基质中的成分,而TIMPs则可抑制其功能。研究显示,MMPs(MMP-2)在转录水平 通过核转录因子-kB(NF-kB)>丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等通路被调控。数据表 明,mmP-1, mmP-9在急性主动脉夹层患者中,升高显著占。罗永兵等研究者发现: 基质金属蛋白酶9与A型急性主动脉夹层患者的生存期存在强相关帀。实验发现,核 因子激酶抑制剂能够通过抑制炎症相关下游通路,能够保护实验动物很大程度免于急 性主动脉夹层风险的作用®。
  4. miRNA: miRNA广泛存在与各种组织细胞内,在整个细胞分裂分化化生凋 亡过程中发挥着不可替代作用。它是一种类短核昔酸的非编码RNA。它通过与目标 基因3’ UTR区结合,发挥降低目标基因的表达的作用,是重要的DNA负调控的重 要机制⑰。Maegdefessel等研究者通过尼古丁建立主动脉瘤模型发现,主动脉瘤患者 主动脉组织中miRNA・21表达上调加,同时,Maegdefessel团队也发现,miRNA另 一成员miRNA-29-b能够加速细胞外基质降解,参与动脉细胞的破坏。赵永波等研究 者发现,miRNA-4306能够通过MAPK信号通路保护血管紧张素II建立的动物模型 一定程度上免于主动脉夹层的形成「⑴。除此之外,miRNA・ 146b、miRNA-26a> miRNA-143/145都在急性主动脉夹层的发生发展过程有参与,也是目前的研究热点 [4]。有数据表明miRNA是诊断急性主动脉夹层的具有广阔前景的诊断检验依据, 甚至有研究者认为miRNA的诊断高于D二聚体也。有研究者指出甚至指出, miRNA-146b表达水平与急性主动脉夹层患者病情正相关皿。
  5. Angll(Angll):血管紧张素II的调节失控与血压剧烈改变和血管受损之间存 在千丝万缕的联系。其受体广泛存在于人体血管VSMCs,其主要通过以下几点来发 挥作用:1.收缩全身周围血管,调节血压升高。2.促进交感神经活动。3.提高交感缩 血管中枢兴奋性「加。血管紧张素II对急性主动脉夹层发生发展的影响主要体现在两 个方面,既能够直接作用于血管内膜、血管中膜、血管外膜,也能够影响血压,间接 参与急性主动脉夹层的发生发展。血压波动会使得主动脉壁内膜细胞分裂加速,打破 细胞外基质生成和吸收平衡。改变内膜的力学性质,导致中膜撕裂。也有研究者认为 高血压的刺激会引起主动脉血供降低,降低主动脉中膜顺应性,进而产生层间的剪切 力,参与急性主动脉夹层的形成过程「1引。研究表明,血管紧张素II对于血管内膜的 影响有可能是通过加速血管内膜的内皮细胞凋亡实现的,研究者认为,血管内皮功能 下调是急性主动脉夹层形成的关键步骤。同时,在血管紧张素II的参与下,血管内皮 细胞对内皮素的分泌上调,而内皮素可以通过核因子K B信号通路,诱导产生动脉粥 样硬化,增加血管脆性MG。血管中膜的病理改变也与Angll关系密切。血管中膜的 VSMCs和弹力纤维依靠胶原蛋白等各种黏附蛋白等产生力学联系。血管紧张素II的 能够提高VSMCs中骨桥蛋白含量,打破血管VSMCs静止-收缩-增殖平衡,降低收 缩型血管VSMCs比例,增加增殖型的比例「17」;也有研究指出,血管紧张素也能够加 速血管VSMCs凋亡,改变血管的生物力学性质踰。在急性主动脉夹层患者的血管外 膜中也能够发现Angll的踪迹;有实验研究表明,在急性主动脉夹层患者的主动脉血 管外膜中a -VSMCs肌动蛋白表达上调,被认为有可能与血管紧张素II表达调节有 关系。
  6. 炎症与急性主动脉夹层:人体免疫系统参与主动脉炎症反应的免疫细胞主要 是巨噬细胞和T淋巴细胞,其中巨噬细胞可以通过释放基质金属蛋白酶 (matrixmetalloProteinase,MMP)使得弹性纤维的吸收加速或者向胶原纤维转化,活化T 淋巴细胞通过Fas・Fasl信号通路抑制VSMCs分裂,打破基质的产生-吸收平衡。而调 节性T细胞可以抑制上述过程,在急性主动脉夹层发生发展过程发挥抑制作用「加。 有研究表明辅助性T细胞17的下调能够抑制急性主动脉夹层的发展。CD8+T细胞不 但能够促进炎症因子分泌,而且有直接细胞毒性作用,能够改变血管的组织结构。在 Y干扰素存在的前提下T淋巴细胞能够上调MMP-9分泌,进而发挥降解细胞基质,破 坏局部组织结构,降低血管稳定性「加。
  7. 急性主动脉夹层相关基因:新近有学者提出弹性蛋白收缩单元概念。主动脉 中膜层血管VSMCs中的弹性蛋白收缩单元在维护血管稳定性方面有难以割舍的作 用。它一方面起着连接胞外的弹性纤维,另一方面与胞内的收缩骨架连接紧密。弹性 收缩单元任何蛋白的DNA突变都有可能改变主动脉中膜结构和稳定性。其中编码弹 性蛋白纤维和弹性微纤维的DNA: FBN1、MFAP5、ELN、FBLN4;编码弹性蛋白收 缩单元的DNA有ACTA2和MYH11ACTA2基因编码VSMCs特异的a肌动蛋白; MYH11基因编码VSMCs特异肌球蛋白重链;而MYLK与PRKG1联合编码控制血 管VSMCs收缩的激酶;而连接收缩丝和整合素受体的蛋白质的编码任务,则是由 FLNA来完成。一旦上述DNA发生基因突变,机体发生急性主动脉夹层的风险将大大 提高「°。王伟光等研究者通过大样本调查发现,在中国急性主动脉夹层人群中同时 携带rsl036477和rs 1042078基因或者rsl036477和rs4774517基因时,急性主动脉夹 层风险将会大大增加加」。

急性主动脉夹层病情危重、发展迅速、病死率高,严重影响患者生存质量。其 病因复杂,病理生理学机制多样,难以早期预防⑵」。广大心脏外科医生从来没有停 止从机制着手,早期预防、诊断、治疗急性主动脉夹层的努力。相信随着研究的进一 步深入,急性主动脉夹层的机制必将被心脏外科研究者阐明,广大患者也一定会从中 、人

获血。

参考文献

  • 彭勤宝,孟维朋,官莉等.Standford A型主动脉夹层术后患者1例二次应用体外膜肺氧合 救治体会[J].广东医学,2019, 1(15): 1001-1003.
  • 周保国,王兆东,刘世云等.IKKe通过调控异常的MAPK/MEK/ERK信号转导通路参与急性主 动脉夹层形成的机制研究[J].临床和实验医学杂志,2017, 16(18): 1786-1790.
  • 袁罡,刘勇,曾宏,等.晚期糖基化终末产物激活ERK1 / 2信号通路参与人主动脉血管平滑 肌细胞增殖[J].实用医学杂志,2016, 32(15): 2430-2433.
  • 王志鹏,张春林,刘兆辉.气管瘢痕狭窄动物模型的研究进展[J].海南医学,2019, 30(10): 108-110.
  • 薛云星,王东进.miRNA和主动脉夹层研究进展[J].心血管病学进展,2013, 34(4): 580-583.
  • poninska JK, Bilinska ZT, Franaszczyk M, et al. Next—generation sequencing for diagnosis of thoracic aortic aneurysms and dissections: diagnostic yield, novel mutations and genotype phenotype correlations[J]. Journal of Translational Medicine,
  • 14(1) :
  • 贾合磊,孙盘丽,王娟.主动脉CT结合血清标志物基质金属蛋白酶-9在急诊不典型主动脉 瘤破裂中的临床诊断价值[J].中国老年学杂志,201& 38(7): 1668-1671.
  • 罗永兵,胡春申,邓淑霞,等.基质金属蛋白酶9与急性A型主动脉夹层患者长期预后的相 关性[J].中华老年心脑血管病杂志,2015, 17(6): 595-598.
  • 王一飞.核因子- kB激酶抑制剂£在小鼠主动脉夹层模型中的作用[J].中华实验外科杂志,
  • 34(12):
  • 马瀚博,李怀芳.MicroRNA在卵巢癌早期诊断及预后中应用的研究进展[J].中华全科医学,
  • 16(05): 826-829.
  • 李化,李彦,周善璧.MiRNA-142-5P在大鼠角膜新生血管中的作用及机制研究[J].第三军 医大学学报,2018, 40(8): 699-704.
  • Lars M, Junya A, Ryuji T, et al. MicroRNA-21 blocks abdominal aortic aneurysm development and nicotine-augmented expansion [J]. Science Translational Medicine, 2012, 4(122):
  • 赵永波,岳月红,王彦芝,等.miR-4306通过MAPK/ERK信号通路抑制血管紧张素II诱导的主 动脉夹层的形成[J].华中科技大学学报(医学版),2018, 47(04): 405-409+416.
  • Dong J, Bao J, Feng R, et al. Circulating microRNAs: a novel potential biomarker for diagnosing acute aortic dissection[J]. Scientific Reports, 2017, 7(1):
  • 李杰.MiRNA-146b在急性Stanford A型主动脉夹层中的表达及临床意义[D].南京医科大学, 1-7.
  • 郭义山,丛超,杨宁,等.主动脉夹层发病机制的研究进展[J].医学综述,2017, 23(12): 2339-2343.
  • 李宽,章希炜,邹君杰,等.血管紧张素II在主动脉夹层发病机制中的研究进展[J].江苏 医药[J], 2015, 41(5): 562-563.
  • Krishna SM, Seto SW, Jose RJ, et al. Writ Signaling pathway Inhibitor Sclerostin Inhibits Angiotensin Il-Induced Aortic Aneurysm and Atherosclerosis[J]. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology, 2017, 37(3):
  • Abdulrahman N, Jaspard VB, Fliegel L, et al. Na+/H+ Exchanger Isoform 1-Induced Osteopontin Expression Facilitates Cardiac Hypertrophy Through p90 Ribosomal S6 Kinase [J]. physiological Genomics, 2018, 50(5):341.
  • Yue Y, Ma K, Li Z, et al. Angiotensin II type 1 receptor-associated protein regulates carotid intimal hyperplasia through controlling apoptosis of vascular smooth muscle cells[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2018, 495(2):
  • 张济,李光泽,俞慎林,等.腔内治疗腹主动脉瘤对血清T淋巴细胞亚群、IL-6、RANTES、 PI3K因子水平的影响[J].河北医科大学学报,2019, (10): 1158-1163.
  • 刘明远,杨洋,李伟,等.弹性蛋白收缩单元在胸主动脉夹层发病机制中的研究进展[J]. 血管与腔内血管外科杂志,2017, 3(01) : 616-621+637.
  • 王伟光.国人急性主动脉夹层的临床特征及其与FBN1基因的初步研究[D].第四军医大学, 1-7.
  • 张炜宗.主动脉夹层患者院内死亡相关危险因素的荟萃分析[J].中华高血压杂志,2019, 1 (1) : 53-63.