以单克隆抗体为基础的三药联合方案对复发难治多发性骨髓瘤疗效和安全性的META分析论文

2020年10月16日13:01:49以单克隆抗体为基础的三药联合方案对复发难治多发性骨髓瘤疗效和安全性的META分析论文已关闭评论

以单克隆抗体为基础的三药联合方案对复发难治多发性骨髓瘤疗效和安全性的META分析论文
摘要
目的:
通过Cochrane meta分析的方法,全面检索单克隆抗体三药联合方案治疗复发 难治多发性骨髓瘤患者的随机对照临床试验研究,评价单克隆抗体三药联合方案对 复发难治多发性骨髓瘤患者的疗效、安全性的影响,为单克隆抗体在我国复发难治 多发性骨髓瘤患者中的应用提供科学、客观的疗效分析及评价,指导临床合理用药。
方法:
确定纳入标准:研究类型为随机对照临床试验;研究对象为经临床医师确诊的 复发难治多发性骨髓瘤患者;对照试验的干预措施为单克隆抗体三药联合方案,对 照方案为传统两药联合方案;主要结局指标为无进展生存期、总生存期,次要结局 指标为总缓解率、不良反应发生率;只纳入中文和英文文献。排除不符合任何一条 纳入标准的文献。检索中国知网、中国生物医学文献服务系统、万方数据知识服务 平台、维普中文期刊服务系统等中文数据库和PubMed、ClinicalTrials.gov> Web of science、Wiley外文数据库、Springer外文数据库等英文数据库,同时筛选纳入文献 和相关综述的参考文献。检索日期为2020年3月1日前。按照PICOS原则,通过 题目和摘要对文献进行筛选。设计数据提取表,提取纳入文献的关键信息,用Revman 5.3软件分析单克隆抗体三药联合方案与相应的两药方案比较,对复发难治多发性 骨髓瘤患者的疗效、安全性有无差别,进行亚组分析,分析异质性原因,得出结论。
共检索到相关文献记录2783条,通过人工查重后,获得文献记录2427条,经 过筛选,最终纳入6篇文献(均为随机对照试验研究)。纳入的研究都是经过临床 注册的、开放标签的、多中心的随机对照试验研究,研究对象遍布欧洲、美洲、亚 太平洋地区等的多个临床中心。研究纳入对象时间最早开始于2011年6月(Lonial 2015),最晚结束于2018年2月(Attal2019);共纳入复发难治多发性骨髓瘤患者 2289例,其中试验组1149例,对照组1140例;此前均曾至少接受过一种治疗;中 位年龄在64・69岁之间;研究方案中,试验组有:依沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米 松、达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松、埃罗妥珠单抗+泊马度胺+地塞米松、埃罗 妥珠单抗+硼替佐米+地塞米松、埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松、达雷妥尤单抗 +硼替佐米+地塞米松,研究对象均采用1: 1随机分组,且采用计算机网络随机分 组的方式,均对退出和失访进行了报告,但因都是开放标签,所以未采用盲法。纳 入的研究的方法学质量都较高,总体偏倚风险均为低偏倚风险,可信度高。
无进展生存分析方面,5项研究报告了疾病进展或死亡相关人数。用固定效应 模型分析相对危险度后,结果有意义,但异质性较大。换用随机效应模型分析后,结 果有意义,无异质性。按照单抗作用靶点分为抗CS1单抗组(含埃罗妥珠单抗)、 抗CD38单抗组(含达雷妥尤单抗、依沙妥昔单抗)两组,结果显示抗CS1单抗组 无意义。按照单抗种类分为三组:达雷妥尤单抗联用方案组、依沙妥昔单抗联用方 案组和埃罗妥珠单抗联用方案组,结果提示依沙妥昔单抗联用方案组、埃罗妥珠单 抗联用方案组无意义。按年龄分为<65岁、N65岁两组,结果提示两组均有意义, 且组间异质性较小。按ISS分期分为I或II期、III期两组,结果显示I或II期有意义, 且组间异质性较小,III期组无意义。按前线治疗线数分为三3线、>3线两组,结果 显示三3线组有意义,且组间异质性较小,>3线组无意义。总反应率结果显示有意 义,但异质性大,剔除研究分析发现去除Attal2019组后,异质性降为中度。不良 反应方面:试验组、对照组发生血液学不良反应各种级别合并效应无意义,3・4级 无意义,但异质性大,仅淋巴细胞减少亚组有意义,中性粒细胞减少组、血小板减 少组及贫血组无意义。非血液学不良反应各种级别合并效应有意义,便秘亚组有意 义,3・4级无意义。
结论:
以单克隆抗体为基础的三药联合方案对复发难治多发性骨髓瘤的治疗是有效 的,更益于患者达到无进展生存及缓解,不会增加血液学总体不良反应发生率,但 3-4级淋巴细胞减少发生率可能增加。非血液学不良反应中各种级别不良反应发生
率增加,尤其是便秘,3・4级不良反应率较两药方案不会增加。复发难治多发性骨 髓瘤目前仍是临床上充满挑战的问题。而以单抗为基础的三药联合方案是不错的选 择,可以增加缓解率,也不会增加严重不良反应。
关键词:单克隆抗体;复发难治性;多发性骨髓瘤;联合治疗;meta分析
Meta analysis of the efficacy and safety of monoclonal
antibody-based three-drug regimens for relapsed and
refractory multiple myeloma
Abstract
Objective:
A comprehensive search of randomized controlled clinical trials of three-drug regimens containing monoclonal antibody for patients with relapsed and refractory multiple myeloma was conducted. The efficacy and safety of triplet combinations were analyzed by the meta-analysis as the Cochrane administrated to provide scientific guidance for the application of monoclonal antibodies for patients with relapsed and refractory multiple myeloma in China.
Methods:
Firstly, the inclusion criteria was developed: the type of study must be a randomized controlled clinical trial; the patients were diagnosed with relapsed and refractory multiple myeloma by clinicians; the intervention of the test group was a monoclonal antibody-based three-drug regimen and the counterpart of the control group is a corresponding two-drug combination; the main outcomes were progression-free survival and overall survival, and the secondary outcomes were overall response rate and incidence of adverse effects; only Chinese and English literatures were included. Literatures that didn't meet any of the inclusion criteria were excluded. Secondly, Chinese databases such as China Knowledge Internet, Wanfeng Data, VIP Chinese Periodical Service System, SinoMed and English databases such as PubMed, ClinicalTrials.gov, Web of science, Wiley online library, Springer link, etc. were searched.
Relative references were also searched through other means such as websites of the magazines. The deadline was 03/01/2020. The literature was screened by title and abstract according to the PICOS principle. The data table was designed to extract the key information of the included literatures. The Revman 5.3 software was used to analyze the efficacy and safety of the monoclonal antibody-based three-drug regimens of the patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Subgroup analysis was performed to analyze the heterogeneity. Finally, conclusions were received.
Results:
A total of 2783 relevant literature records were gotten. After manual check, 2427 literature records were obtained. After screening, 6 literatures were included (all are randomized controlled trials). The included studies were all clinically registered, open-label, multi-center randomized controlled trials, and the research spanned across multiple clinical centers in Europe, America, and Asia Pacific. The study enrollments began in June 2011 (Lonial 2015) and ended in February 2018 (Attal 2019). A total of 2289 patients with relapsed and refractory multiple myeloma were included, including 1149 in the test group and 1140 in the control group who had received at least one treatment before. The median ages were between 64-69 years. As for the research protocols, the test group consisted of Isatuximab + Pomalidomide + Dexamethasone, Daratumumab + Lenalidomide + Dexamethasone, Elotuzumab + Pomalidomide + Dexamethasone, Elotuzumab + Bortezomib + Dexamethasone, Elotuzumab + Lenalidomide + Dexamethasone, Daratumumab + Bortezomib + Dexamethasone. The patients were 1: 1 randomly divided into two groups by interactive response technology. All studies reported reasons for exiting or losing follow-ups. Because they were all open-labeled, no blind method was used. The methodological quality of the included studies was high, and the overall risk of bias was low with high credibility.
In terms of progression-free survival analysis, after the risk ratio being analyzed using a random effects model, the result was meaningless and not heterogeneous. Two
subgroups were analyzed according to the monoclonal antibody target: the anti-CSl monoclonal antibody subgroup (containing Elotuzumab) and the anti-CD38 monoclonal antibody subgroup (containing Daratuzumab, Isatuximab). The result of the anti-CSl monoclonal antibody subgroup was meaningless. The 5 studies were divided into three subgroups according to the monoclonal antibody: the Daratumumab subgroup, the Isatuximab subgroup and the Elotuzumab subgroup. The results of the Isatuximab group and the Elotuzumab group were meaningless. The studies were divided into two subgroups according to age: <65-year-old subgroup and >65-year-old subgroup. The results of both subgroups were meaningful and the heterogeneity between the studies were small. According to ISS staging, the studies were divided into two groups: the stage I or II subgroup, and the stage III subgroup. The result of the stage I or II subgroup was meaningful and the heterogeneity was small while that of the III subgroup was not. According to the lines of treatment, the studies were divided into two subgroups: the <3 lines subgroup and the >3 lines subgroup. The result of the <3 lines subgroup was meaningful, and the heterogeneity was small while that of the >3 lines subgroup was not meaningful. The result of the total response rate was significant, but the heterogeneity was large. After the Attal 2019 group being removed, the heterogeneity decreased to moderate level. In terms of adverse effects, the result of any level of hematological adverse effects was meaningless. The result of grade 3-4 was not meaningless and the heterogeneity was high. Only the lymphopenia subgroup was meaningful. The results of the thrombocytopenia subgroup and the anemia subgroup were not meaningful. The result of non-hematological adverse effects of any level was meaningful, especially that of the constipation subgroup. The result of grade 3-4 was not meaningful.
Conclusion:
The monoclonal antibody-based three-drug regimens are effective for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma, and they are benefit for patients achieving progression-free survival and response without increasing the overall incidence of hematological adverse effects. But the incidence of lymphopenia of grade 3-4 may increase. The incidence of any level of non-hematological adverse effects may increase, especially of the constipation subgroup, and the rate of non-hematological adverse reactions of grade 3-4 would not increase compared with the two-drug regimens. Relapsed and refractory multiple myeloma is still a challenging problem to clinical physicians, requiring a large amount of basic and clinical researches to explore the use of new drugs and new protocols which is exactly the ongoing work of many researchers. A monoclonal antibody-based three-drug regimen is a good choice for the relapsed and refractory multiple myeloma patient.
Key words : Monoclonal antibody; relapse and refractory; multiple myeloma; combination therapy; meta-analysisMM Multiple myeloma 多发性骨髓瘤
RRMM Relapsed and refractory multiple myeloma 复发难治多发性骨髓瘤
IMid Immunomodulator 免疫调节剂
PI Proteasome inhibitor 蛋白酶体抑制剂
NMA Network meta-analysis 网络meta分析
RCT Randomized controlled trial 随机对照临床试验
PFS Progression free survival 无进展生存期
OS Overall survival 总生存期
ORR Overall response rate 总反应率
sCR stringent complete remission 严格的完全缓解
CR Complete response 完全缓解
VGPR Very good partial response 非常好的部分缓解
PR Partial response 部分缓解
AE Adverse effect 不良反应
IMWG International myeloma workgroup 国际多发性骨髓瘤协作组多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)是一种发病率高的恶性造血系统肿瘤, 且易复发,易耐药。2018年全球报导病例159,985例,且随着人口老龄化的加重,该 病也有逐渐增加的趋势⑴。近20年来,治疗上根据初治MM患者是否适合移植,采 用的诱导方案不同,但均以免疫调节剂(Immunomodulator, IMid)(来那度胺)及蛋 白酶体抑制剂(Proteasome inhibitor, PI)(硼替佐米)及传统化疗药(环磷酰胺)为 基础。一项1038名患者的两个5年回顾性研究分析显示:2006-2010年段与2001-2005 年段比,MM患者的6年总生存从31%提高到56%[2】。但即使进行长期的维持治疗也 无法阻止MM的复发及进展。耐药的原因很多,可能为遗传异常,众所周知这是核 心原因,还有表观遗传突变,细胞凋亡、衰老和DNA修复机制的缺陷,药物靶标表 达的突变或改变等⑶。一旦对诱导治疗不反应或达到缓解后复发,患者预后往往很差 [*],尤其是对IMid和PI难治的,中位无病生存期只有9个月,中位总生存期只有5 个月⑵。由于对这类一线治疗后MM各种译法不统一,本文统称为复发难治多发性骨 髓瘤(Relapsed and 2&&就017 multiple myeloma, RRMM)。最后一次治疗结束 6 个月 以上复发的患者可再次尝试原方案⑹,也可和6个月以内复发的患者一样,使用新的 方案。除参加临床试验、移植外,现在又有很多新药方案可供选择。最近5年来,美 国和欧洲批准了很多新药:第三代免疫调节药物(泊马度胺,Pomalidomide)>第二 代蛋白酶体抑制剂(卡非佐米,Carfilzomib和依沙佐米,Ixazomib)、组蛋白脫乙酰 基酶抑制剂(Panobinostat)和单克隆抗体(Monoclonal antibody, MAb)等⑺。其中 一些结合新药的三药联合方案的II、III期研究显示出不错的疗效皆]。最有前途的要数 单抗,尤其是处于临床开发晚期阶段的抗CS1 (也称SLAMF7, signaling lymphocytic activation molecule family member 7,信号淋巴细胞激活分子家族成员7)单抗(埃罗 妥珠单抗,Elotuzumab)和抗CD38单抗(达雷妥尤单抗,Daratumumab;依沙妥昔 单抗,Isatuximab)oNCCN指南也根据最新研究提供了 RRMM相关的联合治疗选择⑹, 我国指南也建议3药方案Ml,但这些药物在我国仍处于初期应用阶段,尚存在很多疑 问。因此,有必要对这些临床试验的研究结果进行分析与整合,以便为我国患者的治 疗提供科学证据。故此,基于目前的临床现状确立单克隆抗体三药联合方案为本研究 的主题。
在缺乏头对头直接比较新药临床试验的情况下,目前尚无关于单克隆抗体三药联 合方案对RRMM患者影响的系统评价,已有的系统评价主要关注现有所有方案的网 状meta分析(Network meta-analysis, NMA) [11],或以某种新药为中心的所有方案的 meta分析M2],尚缺乏三药联合方案与两药联合方案对比的meta分析。因此,本研究 通过简单meta分析的方法,全面检索单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的随 机对照临床试验研究(Randomized controlled trial, RCT)评价单克隆抗体三药联合 方案与相应的不含单抗的对照两药联合方案相比,对RRMM患者的疗效、安全性的 区别,为单克隆抗体三药联合方案在我国RRMM患者中的推广应用中提供科学依据。
1 对象与方法
本研究参考Cochrane系统的评价方法,从确定研究主题,制定和执行研究计划 到分析得出结论这一过程中严格按照标准执行,以便能够很好的评估单克隆抗体三药 联合方案对RRMM患者的疗效以及安全性的影响。
1.1技术路线
本研究参考Cochrane系统评价方法,具体步骤包括:(1)确定研究主题,制定 研究计划。制定的关键技术包括纳入与排除标准,检索资源与文献检索策略,文献筛 选方法以及数据提取表的设计,文献质量评价和数据整合,按照研究计划中的关键技 术开展meta分析研究。(2)实施系统评价:首先根据预先确定的检索资源和检索策 略,全面检索相关文献,并通过阅读题目与摘要以及全文按照纳入排除标准对检索到 的文献进行筛选,排除不符合纳入标准的研究,并记录排除原因和密切相关研究的特 征。然后按照预先设计的数据提取表,提取纳入研究信息。最后,对数据整合的结果 进行综合分析和讨论,并得出本研究的结论。
1.2研究主题的确定
本系统评价确定的研究主题:分析单克隆抗体三药联合方案对RRMM患者的疗 效及安全性的影响。
1.3研究计划中关键技术的制定
1.3.1纳入与排除标准
本研究根据研究主题,按照PICOS的原则,从研究对象(Participant干预措 施(Intervention)、对照(Control)> 研究结果(Outcome)及研究设计(Study design) 五个方面制定纳入与排除标准,具体如下:
1.3.1.1纳入标准
(1)研究类型:本研究只纳入国内外相关的单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM 的II期及以上RCT研究。
(2)研究对象:经临床医师确诊为RRMM患者,具体表现:① 多发性骨髓瘤患 者;② 东部肿瘤协作组(ECOG)机能状态评分为0・2;③ 先前曾接受了至少一种 治疗:④ 对最近一次治疗方案产生耐药性。患者的种族、年龄及性别不限。
(3)干预措施:试验组采用单抗联合其它两种常用药来治疗RRMM患者,单抗 药物种类、剂量、用法不限。对照组采用除单抗外常规两药治疗RRMM患者。试验 组药物为目前临床批准使用的三种单抗,即达雷妥尤单抗、埃罗妥珠单抗和依沙妥昔 单抗,其中前两种已在我国批准上市。化疗疗程、随访时间、患者人数不限。
(4)结局指标
1)主要结局指标:① 疗效性评价指标:无进展生存期(Progression-free survival, PFS),定义为从随机分组到患者出现疾病进展或因某种原因死亡所经历的时间;② 总生存期(Overall survival, OS),定义为从随机分组到患者因某种原因死亡所经历 的时间;
2)次要结局指标:①总反应率(Overall response rate, ORR):包括严格的完全 缓解(Stringent complete remission, sCR)、完全缓解(Complete remission, CR)、非 常好的部分缓解(Very good partial response, VGPR)、部分缓解(Partial response, PR)等;② 安全性评价指标:不良反应(Adverse events, AEs)发生率,包括各种 级别及严重不良反应。
(5)文献语种:本研究只纳入中文和英文文献。
1.3.1.2排除标准
本研究将不符合上述任意一条纳入标准的文献予以排除。
1.3.2数据库选择与文献检索策略
1.3.2.1数据库检索
通过与主题专家讨论,确定检索电子数据库9个,包括5个英文数据库:PubMed、 ClinicalTrials.gov> Web of science> Wiley 外文数据库和 Springer 外文数据库。4 个中 文数据库:中国知网、中国生物医学文献服务系统、万方数据知识服务平台和维普中 文期刊服务系统。这些数据库几乎涵盖本研究领域的全部文献。所有数据库检索不限 定文献发表年份,检索年限从数据库最早收录年份至最后一次更新检索的日期,检索 日期截至2020年3月1日。检索语言为中文和英文。
1.3.2.2检索策略
根据本研究的主题,结合不同数据库的检索特点,制定文献检索策略。(1)根据 研究的主题,为保证文献检索较高的查全率,根据研究对象和干预措施,先将检索策 略分为两部分:“多发性骨髓瘤”和“单克隆抗体”;(2)检索策略中检索词的确定: 多发性骨髓瘤在医学主题词表(Medical Subject Headings, MESH)中的主题词为“多 发性骨髓瘤”,先以MeSH主题词“多发性骨髓瘤”初步检索文献,通过阅读相关文 献,补充自由词“多发性骨髓瘤”、“复发难治多发性骨髓瘤”、“复发或难治性多发性 骨髓瘤”、“复发和难治性多发性骨髓瘤”和缩略词“MM”、“RRMM”等作为研究对 象的检索词;⑶ 根据不同数据库的特点,充分运用布尔逻辑运算符“与”、“或”、“非” 和截词、通配符等,组合主题词与自由词,在保证查全率的基础上,制定检索策略, 如以中文关键词“多发性骨髓瘤”、“单克隆抗体”、“达雷妥尤单抗”、“埃罗妥珠单抗”、
“依沙妥昔单抗”和英文关键词 “ Monoclonal antibody ”、“ Multiple myeloma ”、 “ combination therapy ”、“ relapse and refractory ”、“ Elotuzumab ”、“ Daratumumab ”、 "Isatuximab"等以“多发性骨髓瘤AND单克隆抗体”检索文章;(4)根据预检索 的结果,进一步限定文献的研究设计,如1“随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)”或“临床试验(Clinical Trial)",研究对象“复发性”、“难治性”以及研究结果
“PFS”、“OS”等,以提高文献的查准率。知网、Pubmed的具体检索策略见附录1。 其他中英文数据库的检索策略也分别根据数据库的特征,参照知网、Pubmed的检索 策略进行制定。为保证文献检索的全面性,本研究也检索与纳入文献相关的参考文献。
1.3.3.文献筛选与数据提取
1.3.3.1文献筛选
将检索到的所有文献经过人工查重后,参考Cochrane协作网提供Cochrane干预 措施系统评价手册V5.1.0,按以下步骤对检索到的文献进行筛选:(1)按照既定的纳 入与排除标准,通过阅读标题和摘要,对文献进行初步筛选,排除明显不符合纳入标 准的文献;(2)根据初步筛选结果,获取文献全文,包括确定纳入的文献或根据题目 和摘要无法确定是否纳入的文献;若存在多篇文献报告同一研究的情况,则将其认为 同一个研究;(3)阅读文献全文,根据纳入排除标准,判断是否纳入该研究;(4)若 对研究存在疑问或研究存在缺失数据,则可联系研究作者解决;(5)最后确定可纳入 的研究。
1.3.3.2数据提取
本研究参考Cochrane协作网系统评价手册V5丄0,根据数据提取应考虑的项目
清单,自己设计数据提取表(详见附录2数据提取表),提取纳入研究的相关信息。
1.3.4纳入研究的质量评价
本研究采用Jadad量表(见附录D)对纳入的RCT进行质量评价。满分为5分, 总分为3・5分为高质量研究。
1.3.5统计方法
本研究采用Revman 5.3软件进行meta分析。分析结果采用相对危险度(risk ratio, RR)和95%可信区间来表示。合并效应量的异质性以12统计量评价(各研究间变异 占总变异的百分比),大小由森林图得出结果。以a=0.05为显著性水准,当12<50% 或P>0.1时,考虑没有异质性,<25%视为低度异质性,25%・50%为中度异质性,>50% 则为高度异质性。统计学异质性处在低度和中度异质性之间时,在研究结果数据合并 时采用固定效应模型(Fixed effect model, FEM),统计学异质性为高度时换用随机效 应模型(Randomized effect model, REM),同时对异质性来源进行多方面的分析,如 纳入标准、排除标准、各研究间的基线是否相似,有无明显临床异质性,或采用敏感 性分析。
1 ■ 4 meta分析的实施过程
在完成计划的制定后,本研究严格遵循计划书中的关键技术,按照确定的检索资 源和制定的检索策略,进行文献检索;按照预先制定的纳入与排除标准,先后从题目 摘要和全文筛选通过人工查重后的文献;采用预先设计的数据提取表,提取符合纳入 标准的研究的关键信息,并评价纳入研究质量;记录不符合纳入标准的文献的排除原 因;最后通过Revman 5.3软件对数据进行整合。整个meta分析的每个步骤都由两名 系统评价人员分别独立进行,遇到矛盾则与第三方讨论解决。
2结果
2.1文献检索与筛选结果
根据预先确定的检索资源与制定的检索策略,本系统评价团队共检索了 9个电子 数据库,截至本研究的最后阶段,共获得与研究主题相关的文献记录2783条,其中, 通过电子数据库检索,获得文献记录2731条,据此通过其他资源检索时,初步排除 重复相关文献记录356条,获得相关文献记录52条,通过阅读题目和摘要,初步筛 除2396篇明显不符合筛选标准的文献,剩余31篇;按照预先制定的纳入与排除标准, 查找全文并进行筛选,排除文献25篇,最终确定纳入6篇文献2同。
通过检索数据库,获得潜在相关文献记录2731条
从相关杂志官网等其它途径补
充相关文献记录52条 > 』初步排除重复相关文献记录356条
共获得相关文献记录2427条, 准备初筛
通过阅读题目和摘要排除不相关文献2396篇:
综述、meta分析52条;
不相关疾病497条;
初治多发性骨髓瘤655条;
非预后15条;
移植10条;
I期临床试验112条;
非随机对照研究106条;
会议82条;
重复研究169条;
非三药联合对比两药联合698条
共有31篇文献,准备全文阅读筛选
通过阅读全文,排除25篇文献:
1篇不相关;
1篇研究对象为初治骨髓瘤患者;
3篇为同一研究不同随访时间结果;
2篇干预措施不是单抗;
2篇会议摘要;
14篇综述、述评、回顾性队列研究等非原始研究
2篇无法获取全文
最终纳入6篇随机对照研究
图2.1-1文献检索筛选流程图
2. 2纳入研究的特征
2. 2. 1研究基本特征
纳入的研究中,共纳入RRMM患者2289例,其中试验组1149例,对照组1140 例;研究对象被纳入的时间最早开始于2011年6月(Lonial 2015),最晚结束于2018 年2月(Attal2019);此前均曾至少接受过一种治疗;年龄均匕18岁;纳入的RCT均 通过1:1随机分组。研究方案中,试验组有:依沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松(IPD)、 达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松(DLD)、埃罗妥珠单抗+泊马度胺+地塞米松(EPD)、 埃罗妥珠单抗+硼替佐米+地塞米松(EBD)、埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松(ELD )、 达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松(DBD),共6种组合,不同三药方案归为一类, 假设效果一致;对照组有:泊马度胺+地塞米松(PD)、来那度胺+地塞米松(LD)、 硼替佐米+地塞米松(BD),共3种组合,不同两药方案归为一类,假设效果一致; 假设不同用法、剂量效果一致,具体见附录3。
表2. 2-1研究对象的基本特征
研究人日期 注册号 内容 纳入患者时间范围(年月) 总人数(人) 中位年龄(岁)(范围) 治疗线数(范围)
Attal 2019M NCT02990338 IPD 2017.1-2018.2 307 67(60-73) 3 (2-4)
Dimopoulos
2016网 NCT02076009 DLD 2014.6-2015.7 569 65(34-89) 1(1-11)
Dimopoulos
2018[均 NCT02654132 EPD 2016.3-2017.4 117 T69 (43-81)
C 66 (36-81) 3 (2-8)
Jakubowiak
2016M NCT01478048 EBD 2012.2-2013.4 152 65 (NA) 1 (1-3)
Lonial 2015呵 NCT0123 9797 ELD 2011.6-2012.10 646 66 (37-91) 2(1-4)
Palumbo
2016阴 NCT02136134 DBD 2014.9-2015.9 498 64 (30-88) 2(1-10)NA: not avilable,文中未提及
2. 2. 1研究质量评价
根据Cochrane提供的Jadad量表(见附录D),纳入的6项研究除因开放标签的 原因未使用盲法外,其余两条目均符合高分标准,总分均为3分,为高质量研究,偏 倚风险为低风险。表2. 2-2纳入研究质量评价表
研究 随机化 盲法 失访/退出 总分
Attal 2019口 2 0 1 3
Dimopoulos 2 0 1 3
2016网 1
Dimopoulos 2 0 1 3
2018 问 1
Jakubowiak 2 0 1 3
2016附
Lonial 2015"] 2 0 1 3
Palumbo 2 0 1 3
2016阴2. 3研究结局
2. 3. 1 PFS
纳入的6个RCT研究的主要临床结局均是PFS,其中5个报告(Attal2019、
Dimopoulos 2016> Dimopoulos 2018 > Lonial 2015 > Palumbo 2016)的 PFS 报告形式 为进展或死亡人数,1个(Jakubowiak2016)仅报告了 HR。将5个报告的进展或死 亡人数换算成PFS人数进行统计,然后分析PFS的试验组与对照组的RR,比较单克 隆抗体三药联合方案与相应的两药方案治疗RRMM患者的PFS是否有差别。
2.3.1.1PFS
用FEM对5个报告的PFS进行meta分析后,结果显示有意义,但异质性较大。 换用REM后,结果无异质性。提示截至临床试验研究统计分析时间,试验组比对照 组PFS人数更多,表明使用单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者较相应的两药 方案相比,疾病进展或死亡可能性低,患者更容易达PFS。用FEM异质性较大,需

进一步进行亚组分析。
图2. 3. 1-1单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的PFS

2.3.1.2. PFS基于治疗方案的亚组分析
考虑纳入研究方案不同,单抗种类较多,可能为异质性来源,接下来按不同分类 进行亚组分析。分别按照单抗作用靶点及具体种类分组进行分析。
(1)PFS基于单抗靶点的亚组分析
按照单抗作用靶点分为两组:抗CS1单抗组(含埃罗妥珠单抗)、抗CD38单抗 组(含达雷妥尤单抗、依沙妥昔单抗),结果显示抗CS1单抗组无意义,抗CD38单 抗组有意义且异质性小。提示抗CS1单抗组可能是异质性来源。
试驰爼 对腮组 Risk Ratio Risk Ratio
Study Events Total Events Total Weight hfl-H, Random, 95% Cl IVI-H, Ranti^m, 9吕岭 Cl
1.2.1 tjLCSV?4ji^l

图2. 3. 1-2单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的基于单抗靶点的PFS亚组分析
(2)PFS基于单抗种类的亚组分析
按照单抗种类分为三组:达雷妥尤单抗联用方案组、依沙妥昔单抗联用方案组、 埃罗妥珠单抗联用方案组,进行亚组分析后,提示依沙妥昔单抗联用方案组、埃罗妥 珠单抗联用方案组无意义,达雷妥尤单抗联用方案组有意义,且异质性小。说明依沙 妥昔单抗联用方案组、埃罗妥珠单抗联用方案组为异质性来源。该两组研究数目少, 样本数较少,可能造成其异质性。
1.3.2达酉妥尢单抗联用方家
Dimopoulos 2016 233 286 167 283 45.1% 1.33 [1.23, 1.54]
Palumbo 2016 134 251 125 247 27.1% 1.45 [1.25, 1.67]
Subtotal (95% Cl) 537 530 72.3% 1.41 [1.29,1.54]
Total events 417 292
HEtE rog EriEity: Tau= = 0.00; Chi= =0.27, df= 1 (P = 0.60);l==0%
Test for overall effect: Z= 7.56 (P < 0.00001)

1.3.3您沙妥昔单握联用方室Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z= 1.87 (P = 0.06)

图2. 3. 1-3单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的基于单抗种类的PFS亚组分析
2.3.1.3. PFS基于研究对象特点的亚组分析
该5项研究均对纳入对象的临床特点进行了分组报告,据此进行亚组分析。因各 研究对其余特征不同,故仅基于年龄、ISS分期、前线治疗线数对PFS进行亚组分析。
(1) PFS基于年龄特征的亚组分析
以65岁为节点将PFS数据基于年龄分为<65岁、>65岁两组进行PFS的亚组分
析,结果显示两组均有意义,且组间异质性较小。提示年龄对PFS结果无影响,无 论是<65岁还是365岁,单克隆抗体三药联合方案较相应的两药方案疾病治疗RRMM 患者更容易达PFS。

1.4.2工砧曲
Atta I 2019 53 100 35 83 5.8% 1.26 [0.92, 172]
Dimopoulos 2016 124 153 32 143 21.8% 1.41 [1.20, 1.66]
Dimopoulos-2018 18 38 11 35 1.6% 1.51 [0.83, 2.73]
Lonial 2015 86 187 65 183 9.1% 1.29 [1.01, 1.66]
Palumbo 2016 91 119 59 122 13.0% 1.53 [1.23,1.95]
Subtotal (95% Cl) 597 566 51.2% 1.42 [1.27, 1.57]
Total events 372 252
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 2.20, df= 4 (P = 0.70); l== 0%
Test for overall effect: Z= 6.49 (P < 0.00001)Total (95% Cl) 1072 1065 100.0% 1.36 [1.26,1.47]
Total events 668 490
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 7.32, df= 9 (P = 0.55); l== 0%
Test for overall effect: Z= 8.05 (P < 0.00001)
Test for subgroup differences: Chi3= 1.05. df= 1 (P = 0.30\ l3= 5.1 %
图2. 3. 1-4单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的基于年龄特征的PFS亚组分析
(2) PFS基于ISS分期的亚组分析
结合各研究报告分组情况,将PFS数据基于ISS分期分为I或II期、III期两组进行 亚组分析,结果显示I或II期有意义,且组间异质性较小,III期组无意义。提示ISS分 期I或II期的RRMM患者,使用单克隆抗体三药联合方案与相应的两药方案相比,更
容易达PFS,而III期患者使用两种方案则没有差别。

1.5.2 III 期
Atta I 2019 10 34 16 43 1.6% 0.79 [0.41:j:i.51]
Dim叩oulcis 201 6 42 56 26 57 6.3% 1.64 [1.19, 2.27]
Dimopoulcis 201 8 2 7 0 1 0J% 5.00 [0.28, 88.53]
Lonial 2015 13 66 13 63 2.2% 1.03 [0.59,1.30]
Palumbo 2016 33 59 20 51 4.0% 1.43 [0.95, 2.15]
Subtotal (95% Cl) 222 226 14.1% 1.31 [0.98, 1.75]
Total events 105 80
Heterogeneity: Tau== 0.03; Chi== 5.92, df= 4 (P = 0.21); l== 32%
Test for overall effect: Z= 1.79 (P = 0.07)
图2. 3. 1-5单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的基于ISS分期的PFS亚组分析
(3)PFS基于前线治疗线数的亚组分析
结合各研究报告分组情况,将PFS数据基于前线治疗线数分为S3线、>3线两组 进行亚组分析,结果显示S3线组有意义,且组间异质性较小,>3线组无意义。这提 示前线治疗线数S3线的RRMM患者,使用单克隆抗体三药联合方案与相应的两药方
案相比,更容易达PFS,而>3线患者使用两种方案则无差别。试验爼 対腥组 Risk Ratio
Stu(iy or Suhgroup Events Total Events Total WeigM M-H, Random, 95% Cl 1.6.1 <3^
■Attal'2019 53 102 44 101 7.2% 1.31 [0.99, 1.73]
Dimopoulos 2016 222 272 156 264 42.4% 1.38 [1.23, 1.55]
Dimopoulos 2018 14 36 9 36 1.2% 1.56 [0.77, 3.13]
Lonial2015 142 321 120 325 15.9% 1.20 [0.99, 1.45]
Palumbo 2016 171 229 114 219 25.7% 1.43 [1.24, 1.66]
Subtotal (95% Cl) 960 945 92.4% 1.36 [1.26,1.47]
Total events 607 443
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 2.63, df= 4 (P= 0.62); l== 0%
Test for overall effect: Z= 7.69 (P < 0.00001)1.6.2 >3^S
Attal2019 23 52 20 52 2.7% 1.15 [0.73, 1.S2]
Dimopoulos 2016 11 14 11 19 2.5% 1.36 [0.85, 2.17]
Dimopoulos 2018 12 24 5 21 0.8% 2.10 [0.89, 4.98]
Lonial2015 0 0 0 0 Not estimable
Palumbo 2016 13 22 11 28 1.7% 1.50 [0.84, 2.68]
Subtotal (95% Cl) 112 120 7.6% 1.37 [1.04,1.79]
Total events 59 47
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 1.61, df= 3 (P= 0.66); l== 0%
Test for overall effect: Z= 2.26 (P = 0.02)
图2. 3. 1-6单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的基于前线治疗线数的PFS亚组分析
2. 3. 2 0RR
纳入的6个RCT研究的主要临床结局也报告了 ORR,统计PR及以上人数,采 用RR及RE对ORR数据进行合并分析,比较单克隆抗体三药联合方案与相应的两 药方案治疗RRMM患者的ORR是否有差别。
2.3.2.1ORR
结果显示有意义,但异质性大,提示截至临床试验研究统计分析时间,试验组 ORR人数更多,表明RRMM患者采用单克隆抗体三药联合方案治疗较对照组更容易 达ORR。但异质性较大,进一步剔除加以分析。图2. 3. 2-1单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的ORR分析2.3.2.2ORR异质性分析
对每一个研究单独去除加以分析,发现去除Attal 2019组后,异质性降为中度(图
2.3.2-2),考虑该研究为异质性原因。重新研究文献后发现,该研究时间最新
(2017.1-2018.2),病例数较多(307例),患者前线治疗线数、年龄与其它研究相比差不多(中位治疗线数3线、67(60-73)),考虑用药方案可能造成其异质性。

图2. 3. 2-2单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的ORR异质性分析
2.3.3不良反应 2.3.3.1血液学不良反应
各RCT均报道了血液学不良反应,统计发生率最高的4种:中性粒细胞减少、 淋巴细胞减少、血小板减少及贫血,按各种级别与3・4级分别进行亚组分析,分析试 验组、对照组发生各级别血液学不良反应有无差别。
(1)各种级别血液学不良反应
结果显示:试验组、对照组发生各种级别血液学不良反应合并效应无意义,与各 亚组结果一致。说明单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者与两药方案比较,发 生各种级别血液学不良反应的可能性没有差别,如中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、 血小板减少或贫血。
3.1.2血小扳喊少
Attal 2019 127 152 118 147 7.0% 1.04 [0.94, 1.16]
Dimopoulos 2016 76 283 11 237 1.8% 0.33 [0.63, 1.03]
DimopoLiios 201 8 9 68 10 55 0:2% 073 [032,1.67]
Jakubowiak 2016 12 75 20 75 0.3% 0.60 [0.32, 1.14]
Lonial 2015 266 31 S 246 317 9.6% 1.0S [1.00, 1.16]
Palumbo 2016 143 243 104 237 3.6% 1.34 [1.12, 1.60]
Subtotal (95% Cl) 1139 1068 22.6% 1.04 [0.92, 1.19]
Total events 633 575
Heterogeneity: Tau== 0.01; Chi== 14.20, df= 5 (P = 0.01); l== 65%
Test for overall effect: 0.63 (P = 0.53)
3.1.4贫血
Attal 2019 151 152 145 147 14.8% 1.01 [0.98, 1.03]
Dimopoulos^OI 6 88 283 98 237 2.3% 0.75 [0.60, 0.95]
Dim叩oulcis 201 8 15 68 20 55 0.4% 0.61 [0.34, 1.07]
Jakubowiak 2016 2S 75 22 75 0.7% 1.27 [0.S1, 2.01]
Lonial 2015 306 318 301 317 13.9% 1.01 [0.98, 1.05]
Palumbo 2016 64 243 74 237 1.6% 0.34 [0.64,1.12]
Sutitotal (95% Cl) 1139 1068 33.8% 0.95 [0.85,1.06]
Total events 652 660
Heterogeneity: Tau== 0.01; Chi== 51.89, df= 5 (P < 0.00001); l== 90%
Test for overall effect: 0.99 (P = 0.32)

Total (95% Cl) 4254 3975 100.0% 1.02 [0.98,1.06]
Total events 22S7 2149
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 65.56, df= 20 (P < 0.00001); l3= 69%
Test for overall effect: Z= 0.S6 (P = 0.39)
Test for subgroup differences: Chi3= 2.38. df = 3 (P = 0.50\ l3= 0%
图2.3.3-1单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的各种级别血液学不良反应的亚组分析
(2) 3・4级血液学不良反应
结果显示:合并效应没有意义,但异质性大,仅淋巴细胞减少亚组有意义,异质 性为中度,中性粒细胞减少组、血小板减少组及贫血无意义。说明单克隆抗体三药联 合方案与两药方案治疗RRMM骨髓瘤患者比较,3-4级血液学不良反应总体没有差 别,其中淋巴细胞减少发生率增加,3・4级贫血、中性粒细胞减少和血小板减少没有 差异。

3.2.2血小扳喊少
Attal 2019 47 152 36 147 5.9% 1.26 [0.87, 1.83]
Dimopoulos 2016 36 283 33 237 5.5% 0.79 [0.52, 1.21]
DimopoLiios 201 8 5 68 ■3 55 1.2% 1,35 [0.34, 5.39]
Jakubowiak 2016 7 75 活 75 2.6% 0.54 [0-23, 1.27]
Lonial 2015 61 31 S 64 317 6.4% 0.95 [0.69,1.30]
Palumbo 2016 110 243 78 237 7.2% 1.38 [1.09, 173]
Subtotal (95% Cl) 1139 1068 28.9% 1.05 [0.82, 1.35]
Total events 266 232
Heterogeneity: Tau== 0.04; Chi== 10.11, df= 5 (P = 0.07); l== 51%
Test for overall effect: 0.41 (P = 0.63)

3.2.3滸巴细胞减少
Dimopoulos 2016 15 233 10 237 3.0% 1.26 [0.5S, 2.74]
Ditoppoulos 201 8 5 68 1 55 0.6% 4.04 [0.49, 33:60]
Lonial 2015 244 313 154 317 7.9% 1.53 [1.39,1.30]
Palumbo 2016 23 243 6 237 2.5% 3.74 [1.55, 9.02]
Subtotal (95% Cl) 912 846 14.0% 1.82 [1.17, 2.82]
Total events 237 171
Heterogeneity: Tau== 0.08; Chi= =4.93, df= 3 (P =O.igj;l== 39%
Test for overall effect: Z = :2.68 (P 二 0.007)
3.2.4贫血
Attal 2019 48 152 41 147 6.1% 1.13 [0.80, 1.61]
Dimopoulos^OI 6 35 283 55 237 5.8% 0.53 [0.36, 0.78]
Dim叩oulcis 201 8 6 68 11 55 2.3% 0.44 [0.17, 1.12]
Jakubowiak 2016 5 75 5 75 1.6% 1.00 [0.30, 3.31]
Lonial 2015 60 318 67 317 6.5% 0.89 [0.65, 1.22]
Palumbo 2016 35 243 33 237 5.4% 0.90 [0.59,1.37]
Sutitotal (95% Cl) 1139 1068 27.7% 0.81 [0.61,1.07]
Total events 139 217
Heterogeneity: Tau== 0.06; Chi== 10.31, df= 5 (P = 0.07); l== 52%
Test for overall effect: 1.50 (P = 0.13)
图2.3.3-2单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的3-4级血液学不良反应的亚组分析
2.3.3.2非血液学不良反应
各RCT均报道了非血液学不良反应,但种类非常多,分类差别较大,各不相同。
统计各RCT均发生的常见且发生率最高的4种,按各种级别与3・4级进行分组,分 析试验组、对照组发生各级别非血液学不良反应有无差别。
(1)各种级别非血液学不良反应
结果显示:试验组、对照组发生各种级别非血液学不良反应合并效应有意义,其 中恶心、肺炎及乏力组无意义,便秘亚组有意义,且异质性小。表明单克隆抗体三药 联合方案与两药方案治疗RRMM患者比较,总体发生各种级别非血液学不良反应增 加,更容易发生便秘,发生各种级别恶心、肺炎及乏力没有区别。
3.3.3
Atta I 2019 31 152 26 149 3.2% 1.17 [0.73, 1.87]
Dimopoulos 2016 40 233 37 2S1 4.0% 1.07 [0.71,.1:63]
Dimo|)oulos 201 8 4 60 6 55 0.5% 0.61 [0.18)2:05]
Palumbo 2016 29 243 23 237 3.0% 1.01 [0.62,1.64]
Subtotal (95% Cl) 738 722 10.7% 1.06 [0.82, 1.36]
Total events 104 97
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 1.00, df= 3 (P = 0.30); l== 0%
Test for overall effect: Z= 0.41 (P = 0.68)3.3.4乏力
Atta I 2019 26 152 32 149 3.2% 0.80 [0.50, 1.27]
Dimopoulos 2016 100 283 73 231 10.6% 1.27 [1.00,1.63]
Dim 叩 oulos-2018 9 60 9 55 1.0% 0.92 [0.39, 2.14]
Jakubowiak 2016 22 75 19 75 2.6% 1.16 [0.69, 1.96]
Lonial 2015 149 318 123 317 17.7% 1.21 [1.01,1.45]
Palumbo 2016 52 243 58 237 6.3% 0.87 [0.63, 1.21]
Subtotal (95% Cl) 1131 1114 41.4% 1.10 [0.95, 1.28]
Total events 358 319
Heterogeneity: Tau== 0.01: Chi* 6.22, df= 5 (P = 0.29); l== 20%
Test for overall effect: Z= 1.29 (P = 0.20)
图2.3.3-3单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的各种级别非血液学不良反应的亚组分析
(2) 3・4级非血液学不良反应
结果显示:3・4级非血液学不良反应合并效应无意义,异质性小,恶心、便秘、
肺炎及乏力各亚组无意义。表明单克隆抗体三药联合方案与相应两药方案治疗
RRMM患者比较,发生3・4级非血液学不良反应总体没有差别,亚组也没有差别,
如恶心、便秘、肺炎及乏力。试验绍 対櫃姐 Risk Ratio
Stuciy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% Cl
3.4.1

3.4.4乏力
Attal 2019 6 152 0 149 0.6% 12.75 [0.72, 224.25]
Dimopoulos 2016 13 283 7 231 7.0% 2.55 [1.03, 6.02]
Dim 叩 oulos-2018 0 60 2 55 0.6% 0.18 [0.01, 3.74]
Jakubowiak 2016 3 75 1 75 1.0% 3.00 [0.32>28.19]
Lonial 2015 27 318 26 317 19.3% 1.04 [0.62,1.73]
Palumbo 2016 11 243 8 237 6.4% 1.34 [0.55, 3.28]
Subtotal (95% Cl) 1131 1114 34.9% 1.53 [0.85, 2.75]
Total events 65 44
Heterogeneity: Tau== 0.11\ Chi* 7 76, df= 5 (P = 0.17); l== 36%
Test for overall effect: Z= 1.41 (P 二 0.16)

Total (95% Cl) 3753 3692 100.0% 1.14 [0.91,1.43]
Total events 160 131
Heterogeneity: Tau== 0.00; Chi== 16.52, df= 17 (P = 0.49); l== 0%
Test for overall effect: Z = 1.15 (P = 0.25)
Test for subgroup differences: Chi3= 3.32. df = 3 (P = 0.35\ l3= 9.5%
图2.3.3-4单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者的3-4级非血液学不良反应的亚组分析
3讨论
3. 1方法讨论
Meta分析是广泛检索某一主题的全部研究,按照预先制定的纳入排除标准,筛 选和提取关键信息,并对提取的关键信息进行合并,从而得出结论的一种研究方法。 通过Meta分析,能够得到循证学方面的证据,为临床工作者和卫生决策者提供更加 全面、可靠的研究依据。本研究参考Cochrane协作网提供的Cochrane干预措施系统 评价手册V5.1.0,从研究的纳入排除标准的制定、数据库的选择、文献检索策略的制 定、实施文献检索、数据提取表的制定、文献关键信息的提取、纳入研究的偏倚风险 评价以及研究结果的整合等,都严格按照系统评价的方法进行,保证了研究证据的可 靠性。
本研究遵循PICOS原则,确定文献检索策略中的检索词。结合不同文献数据库 的特点,运用布尔逻辑运算符,将主题词、自由词灵活结合,限定检索字段,利用数 据库的过滤功能和通配符、截词功能等,制定多样化的检索策略,并通过手动筛选相 关文献的参考文献,补充了部分文献,确保文献检索的查全率和查准率。整个过程均 由两名系统评价人员分别独立完成本研究的关键步骤,遇到意见分歧时,则与第三者 协商解决。通过这种质量控制,最大限度地减少了主观因素引起的偏倚。
3. 2结果讨论
本系统评价共纳入6个RCT,研究对象最早开始于2011年6月(Lonial 2015), 最晚结束于2018年2月(Attal2019),均属于近10年的研究,较为新颖;共纳入 RRMM患者2289例,其中试验组1149例,对照组1140例,分布平衡;患者此前均 曾至少接受过一种治疗,符合本研究认定的RRMM概念;中位年龄在64・69岁之间; 研究方案中,试验组涉及6种组合:IPD、DLD、EPD、EBD、ELD、DBD,不同三 药方案归为一类,假设效果一致;对照组有3种组合:PD、LD、BD,不同两药方案 归为一类,假设效果一致;假设不同用法、剂量效果一致。
偏移风险评价方面:研究对象均采用1: 1随机分组,且采用计算机网络随机分 组的方式,均对退出和失访进行了报告。但因都是开放标签,所以未采用盲法,尽管 未对研究对象和干预实施者施盲,但是,试验设计为开放标签有两方面的原因:一方 面,纳入研究均为多中心的大样本试验,试验地点遍布多个国家、地区的临床中心, 各临床中心只是遵守统一的试验设计计划书完成试验,研究者很难做到对各临床中心 的所有研究对象和干预实施者施盲;另一方面,纳入的研究在给药剂量、方式(如静 脉注射、皮下注射、口服等)和时间上存在明显差异,这些客观因素使得对研究对象 和干预实施者施盲存在困难,但这对试验设计的方法学质量没有明显影响。因此,纳 入的研究的方法学质量都较高,总体偏倚风险均为低偏倚风险,可信度高。
PFS 分析方面:5 个报告(Attal 2019> Dimopoulos 2016> Dimopoulos 2018> Lonial 2015、Palumbo 2016)形式为进展或死亡人数,1个(Jakubowiak 2016)仅报告了 HR。 将5个报告的进展或死亡人数换算成PFS人数进行统计,然后以二分类变量计算PFS 的试验组与对照组的OR。用FEM对PFS进行meta分析后,结果显示有意义,但异质 性较大。换用REM分析RR后,结果无异质性。提示截至临床试验研究统计分析时间, 试验组比对照组PFS人数更多,表明RRMM患者使用单克隆抗体三药联合方案治疗 较相应的两药方案疾病进展或死亡可能性低,更容易达PFS。
PFS亚组分析方面:按照单抗作用靶点分为抗CS1单抗(含埃罗妥珠单抗)、抗 CD38单抗(含达雷妥尤单抗、依沙妥昔单抗)两组,结果显示抗CS1单抗组无意义, 抗CD38单抗组有意义且异质性小。提示抗CS1单抗组可能是异质性来源。按照单抗 种类分为达雷妥尤单抗联用方案、依沙妥昔单抗联用方案和埃罗妥珠单抗联用方案三 组,结果提示依沙妥昔单抗联用方案组、埃罗妥珠单抗联用方案组无意义,达雷妥尤 单抗联用方案组有意义且异质性小。说明依沙妥昔单抗联用方案组、埃罗妥珠单抗联 用方案组可能是异质性来源。该两组研究数目少,样本数较少可能造成其异质性。而 达雷妥尤单抗联用方案组有效,这与一项NMA结果一致,该研究表明DVd可能提 供更好的适用于无IMiD方案的RRMM患者的临床结局。为了评估无IMiD治疗的相 对优势,Weisel等人Mi]进行了系统文献综述,纳入RRMM患者相关的RCT。结果显 示,DVd在延长无进展生存期方面具有显著优势,DVd成为最佳治疗的可能性最高。 虽然依沙妥昔单抗联用方案组仅有Attal 2019 —项研究,存在异质性,但该研究结果 表明IPD可显著改善RRMM特别是对来那度胺和PI难治性患者的PFS。另外,根 据研究中分组情况,按年龄分为<65岁、N65岁两组,结果两组均有意义,且异质性 小。提示年龄对PFS结果无影响,与总体分析结果一致,表明单克隆抗体三药联合方 案较相应的两药方案更益于RRMM患者达到PFS,无论年龄大小。按ISS分期分为I 或II期、III期两组,结果显示I或II期有意义,且组间异质性较小,III期组无意义。提 示单克隆抗体三药联合方案与相应的两药方案相比,ISS分期I或II期的RRMM患者 达到PFS,而III期患者使用两种方案则无差别。按前线治疗线数分为S3线、>3线两 组,结果显示M线组有意义,且组间异质性较小,>3线组无意义,提示单克隆抗体 三药联合方案与相应的两药方案相比,更益于前线治疗线数M线的RRMM患者达 PFS,而>3线患者使用两种方案则无差别。可见III期、前线治疗线数>3线的患者在 两药联合方案上加用单抗不获益。OS方面,因数据不足,无法分析。
ORR方面:统计PR及以上人数,采用RR及RE对ORR数据进行合并分析, 结果显示有意义,但异质性大,提示截至临床试验研究统计分析时间,试验组ORR 人数更多,表明单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者较对照组两药方案更容易 达ORR。对每一个研究单独去除分析异质性原因,发现去除Attal 2019组后,异质性 降为中度水平,考虑该研究为异质性原因。重新研究文献后发现,该研究时间最新 (2017.1-2018.2),病例数较多(307例),患者前线治疗线数、年龄与其它研究相比 差不多(中位治疗线数3线、67(60-73)),所以用药方案可能是其异质性原因。
AE方面:试验组、对照组发生各种级别血液学不良反应合并效应无意义,说明 单克隆抗体三药联合方案治疗RRMM患者与两药方案比较,发生各种级别血液学不 良反应的可能性没有差别。3・4级血液学不良反应合并效应没有意义,但异质性大, 仅淋巴细胞减少亚组有意义,中性粒细胞减少组、血小板减少组及贫血组均无意义。 说明单克隆抗体三药联合方案与两药方案治疗RRMM骨髓瘤患者比较,3-4级不良 反应总体没有差别,其中淋巴细胞减少发生率增加,3・4级贫血、中性粒细胞减少和 血小板减少没有差异。试验组、对照组发生各种级别非血液学不良反应合并效应有意 义,其中恶心、肺炎及乏力组无意义,便秘亚组有意义,说明单克隆抗体三药联合方 案与两药方案治疗RRMM患者比较,发生各种级别非血液学不良反应增加,更容易 发生便秘,发生各种级别恶心、肺炎及乏力没有区别。3・4级非血液学不良反应合并 效应无意义,说明单克隆抗体三药联合方案与两药方案治疗RRMM患者相比,发生 3-4级非血液学不良反应没有差别o此meta分析没有纳入研究中发生率低的不良反应, 例如,第4组中性粒细胞减少发生率、淋巴细胞减少发生率低于25%,未予报告。 Attal 2019未报告淋巴细胞减少发生率,但报告了输注相关反应,提前给予预防可以 控制,试验组多见,3・4级较少,且大部分发生在第1次输注期间。尽管该研究初设 定如果输注结束后发生输注相关反应,应及时给予糖皮质激素治疗,但结果没有观察 到输注后不良反应。此外,Attal 2019> Dimopoulos 2018> Palumbo 2016 报告了第二 肿瘤发生,但有仅个别患者发生。其它报告的不良反应种类还有感染(上呼吸道感染、 鼻咽炎、支气管炎),感染相关的反应(咳嗽、发热、呼吸困难及生活质量相关的反 应(失眠、虚弱、疼痛、感觉异常、外周水肿)等,但这些不良反应发生率较低,无 法进行整合分析。
此meta分析也有不足之处,体现在:研究方案各异且种类较少,样本数较少的 原因可能是异质性的差异。但纳入的各项研究总体质量较高,结果可信度高,需结合 临床经验以解读上述分析结果,建议开展更多的双盲研究及中国研究可加以完善。
综合考虑,虽然本研究方案各异,样本数较少,可能存在异质性因素的干预,但 各项研究均为较高质量。经此meta分析对以单抗为基础的三药联合方案与相应的不 含单抗的两药方案比较显示,以单抗为基础的三药联合方案较两药方案效果佳,尤其 亚组分析显示以达雷妥尤单抗与新药两药的联合方案最佳。未来5年将更新这些研究 关于长期生存和毒性问题数据,届时可进行新的分析,进一步评价这些方案的效果。 当然,也需要其他大型试验的数据来评价这些治疗方法对RRMM患者生活质量的影 响,这也是目前MM临床治疗中医师关注的方面。
4结论
以单克隆抗体为基础的三药联合方案对RRMM的治疗是有效的,更益于患者达 无进展生存及缓解,且不会增加血液学不良反应发生率,仅表现为非血液学不良反应 中便秘发生率有所增加,而药物注射相关反应大部分发生在输注起始阶段,可加以预 防及早期干预。
RRMM的复发机制及新药用药方案仍是目前临床上充满挑战的问题,针对肿瘤 细胞生物学的大量研究和疾病的临床分析是研发新药和新方案的基石,就目前对 RRMM的基础研究及临床观察来看,以达雷妥尤单抗为代表的新型单抗使得治疗方 案更加多样与完善,结合本研究对随机对照临床试验工作的分析总结提示单抗为基础 的三药联合方案是RRMM的优选治疗。
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综述
达雷妥尤单抗治疗复发难治多发性骨髓瘤有效且安全可控
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)是一种以异常浆细胞在骨髓内恶性增 殖并产生大量克隆性免疫球蛋白为主要病理特征的恶性肿瘤。其发病率位居血液系统 恶性肿瘤第二位,2018年全球报导病例159,985例,且随着人口老龄化,该病发病率 有增加趋势⑴。近20年来MM在治疗上取得较大进展,尤其是蛋白酶抑制剂(PI) 和/或免疫调节剂(IMid)及大剂量化疗联合造血干细胞移植的应用,明显延长了 MM 患者的生存期⑵。但由于遗传异常,表观遗传突变,细胞凋亡、衰老和DNA修复机 制的缺陷,药物靶标表达的突变或改变等原因⑶,大部分患者仍会对新药不反应或产 生耐药,最终仍会造成复发、疾病进展等。由于对这类一线治疗后MM叫法不统一, 本文统称为复发难治多发性骨髓瘤(Relapsed and refractory multiple myeloma, RRMM)O近10年来免疫治疗药物及方法种类多,总体毒副反应较轻,适应人群较广 ⑷,吸引广大科研工作者及临床医师积极探索。本文就其中的一种■达雷妥尤单抗 (Daratumumab)-治疗RRMM的进展进行综述。
达雷妥尤单抗在2015年通过美国食品药品管理局(FDA)认证,用于治疗RRMM。 这是一种靶向骨髓瘤细胞表面标志CD38的人类免疫球蛋白Gl(IgGlK)单克隆抗体, 通过多种免疫介导的机制(补体依赖的细胞毒作用,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作 用和抗体依赖的细胞吞噬作用)靶向表达CD38,并通过交联直接导致骨髓瘤细胞凋 亡。另夕卜,它还可以诱导患者的CD8(+) :CD4(+)和CD8(+):Treg细胞比值增加,并增 加记忆T细胞数量,减少幼稚T细胞数量。如此广泛的作用机制支持它可靠的疗效⑸。
一 •临床用法研究
1单药治疗
一项汇总了 148例采用16 mg/kg达雷妥尤单抗单药治疗RRMM患者的分析显示 出该药可产生快速,深入和持久的反应。其数据来自之前至少接受两线治疗后复发难 治患者的I/II期临床研究,包括单独对PI、IMiD耐药或双重耐药的。中位治疗次数
(Lines of Treatment, LOT)为5 线(2-14),并且 86.5% 的患者呈现对 PI 和 IMiD 双 重耐药。总体反应率(ORR)为31.1%,其中包括严格的完全缓解(sCR) 3%,完全 缓解(CR)4%和非常好的部分缓解(VGPR)13%O中位反应持续时间为7.6个月(95% CI, 5.6个月■不可评估(NE))。中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别 为4.0个月(95% CI, 2.856个月)和20.1个月(95% CI, 16.6个月・NE)。按疾病 缓解,疾病稳定/最小反应和疾病进展/不可评估进行分层后,中位PFS分别为15.0个 月(95% CI, 7.4 个月・NE), 3.0 个月(95% CI, 2.8・3.7 个月)和 0.9 个月(95% CI,
0.9-1.0 个月),中位 OS 分别为 NE (95% CI, NE-NE), 18.5 个月(95%CI, 15.1-22.4 个月)和3.7个月(95%CI, 1.7-7.6个月)。而且没有发现新的不良反应⑹。说明单 药治疗RRMM患者有效,但如果再次进展,生存期不到一年,仍需探索新的方案。
2双药治疗
达雷妥尤单抗在临床试验中作为单一疗法治疗RRMM的疗效被大家认可后,法 国的2014-04试验进一步研究达雷妥尤单抗联合地塞米松治疗三药(来那度胺,泊马 度胺和硼替佐米)耐药RRMM患者。该试验纳入了可评估疗效的57名患者,接受达 雷妥尤单抗与地塞米松联合治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。总体缓解率 和临床受益率分别为33% (n=19)和48% (n=27)o 5例(占8.8%)患者达到了 VGPR 或更好的效果。中位反应时间为4周,OS为16.7个月(11.2・24.0)。其中,有反应患 者的中位PFS和中位OS分别为6.6个月、23.23个月,微小反应或疾病稳定患者的 中位PFS为3.7个月(3.0-5.5),疾病进展患者的中位OS为2.97个月。输注相关反 应的发生率为37%;所有不良反应都是可控的,没有导致剂量减少或永久性治疗中断 ⑺。这些数据表明,对于新药耐药,甚至是三药耐药RRMM患者,使用达雷妥尤单 抗和地塞米松治疗可产生长期获益,并具有可接受的安全性。
3三药治疗
两项随机对照,多中心,开放标签的III期临床试验(POLLUX和CASTOR)的 研究表明,达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松(DRd)或硼替佐米/地塞米松(DVd) 与相应的两药方案对照在先前接受过1线以上治疗的RRMM患者中具有更好的疗效。 在POLLUX中,患者接受了来那度胺/地塞米松土达雷妥尤单抗(28天为一周期,第 1・2周期,每周16mg/kg;第3・6周期,每2周一次;以后每月一次直至进展)。在 CASTOR中,患者接受了 8个周期的硼替佐米/地塞米松土达雷妥尤单抗(28天为一 周期,第1・3周期,每周16mg/kg;第4・8周期,每3周一次;以后每月一次直至进 展)。两试验中,实验组的PFS延长,ORR提高,最常见的3/4级不良反应分别是中 性粒细胞减少症、血小板减少症。在POLLUX中,在中位随访13.5个月后,DRd与 Rd相比,RRMM患者的疾病进展或死亡的风险降低了 63%。同样,在CASTOR中, 经过7.4个月的中位随访,DVd与Vd相比,RRMM患者的进展或死亡的风险降低了 61%[&9]。
接着Winer癌症学院的Nooka等人问回顾性分析了达雷妥尤单抗与泊马度胺 (pomalidomide)及地塞米松(DPd)联合使用治疗RRMM患者的安全性和有效性, 且通过对前期已对达雷妥尤单抗与泊马度胺不反应患者的长期随访,进一步评估了该 方案再应用治疗的疗效。对2015年1月至2016年7月在埃默里大学癌症研究所接受 DPd治疗的34例RRMM患者进行回顾性分析,患者先前接受过PI和IMiD治疗并 且对他们的最后一线治疗无效,其中所有患者均为来那度胺难治性,91%为硼替佐米 难治性。根据先前是否接触达雷妥尤单抗和/或泊马度胺确定了两个队列。队列1 (12 例患者)为达雷妥尤单抗和泊马度胺不反应,队列2 (22例)为达雷妥尤单抗和(或) 泊马度胺难治。另外,把队列2分为2个亚组,其中12名患者为达雷妥尤单抗和泊 马度胺双难治性亚组(队列3)。3个队列的ORR分别为91.7%, 40.9%和33.3%。队 列1中观察到了深度反应,包括4% sCRo在队列2中,ORR包括8% PR, 1%VGPR。 队列1的中位随访时间为41个月,未达到中位PFS,队列2的中位PFS为3.2个月。 DPd不仅对达雷妥尤单抗和泊马度胺初用患者有效,而且在三分之一接受再治疗的患 者中也产生了临床反应。该组合方案的耐受性与已发表的lb期研究Mi] (MMY1001) 的结果一致,未观察到新的不良反应。另外,在队列1中观察到的PFS获益比该试 验报告(导致美国食品和药物管理局批准DPd联合治疗)好三倍,这表明较早地引 入单克隆抗体和IMiDs联合疗法的治疗策略可能会提供更好的临床结果。该方案与其 它抗骨髓瘤药物单药或组合对达雷妥尤单抗和/或泊马度胺耐药的患者造成的获益相 同。
二.安全性评价
LOKHORST等["I在I/II期临床试验中,给予患者不同剂量的达雷妥尤单抗。I期 试验中,当剂量达到24 mg/kg,患者仍呈良好耐受性。II期试验中,总体而言,输注 相关反应是轻度的(发生各级别不良反应的患者占71%,发生3级反应的患者占1%), 没有剂量依赖性不良反应。最常见的3・4级(N5%的患者)不良反应是肺炎和血小板 减少。LONIAL等的一项开放性,多中心,II期临床试验问中,患者在第1部分第2 阶段和第2部分中按照第1部分第1阶段的剂量接受16 mg/kg的剂量,结果显示患 者对达雷妥尤单抗的耐受性良好;最常见的不良反应是疲劳(42位患者[占40%])和 贫血(35位患者[占33%])。未观察到因出现药物相关不良反应导致治疗中断的事件。
这些重要研究的发现导致许多国家/地区批准达雷妥尤单抗与Rd或Vd联合使用 治疗RRMM患者Hl。由于复发原因可能不一样,最佳治疗选择可能不一样。这就需 要临床医生首先仔细评估患者情况,判断可能导致的原因,然后结合患者病情及需求 选择合适的用药方案。单药治疗作用有限,多药联合至少能最大程度发挥作用,持续 治疗对于维持疗效很重要,但长期应用也可有剂量累计不良反应的问题,单抗的最大 不良反应基本表现在药物输注的起始阶段QI。结合以上有效性及安全性方面的研究, 选择用药要综合考虑疾病和患者多方面的情况,总体而言,达雷妥尤单抗疗效和安全 性结果表明其适合广泛的RRMM患者。
免疫新药的出现已经显著改善RRMM的预后,为患者带来了希望,但是面对治 疗可能出现的严重不良反应,患者改善生活质量及预后的需求等更需要临床医生结合 患者的个体情况采用更独特的治疗策略。希望新的头对头的大型临床试验异军突起, 也期盼各家新药能百花齐放,让免疫治疗在新药时代大放异彩。
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[7]Eileen M. Boyle, Xavier Leleu, Marie-Odile Petillon, Lionel Karlin, Chantal Doyen,Helene Demarquette, Bruno Royer, Margaret Macro, Philippe Moreau, Karel Fostier, Chretien Marie-Lorraine, Charles Zarnitsky, Aurore Perrot, Charles Herbaux, Stephanie Poulain, Salomon Manier, David Beauvais, Brian A. Walker, Christopher P. Wardell, Laure Vincent, Laurent Frenzel, Helene Caillon, Schraen Susanna, Thomas Dejoie, Herve Avet-Loiseau, Mohamad Mohty, Thierry Facon and On behalf of the IFM2014-04 investigators. Daratumumab and dexamethasone is safe and effective for triple refractory myeloma patients: final results of the IFM 2014-04 (Etoile du Nord) trial [J]. British Society for Haematology, 2019, 187(3): 319-327.
[8]M.A. Dimopoulos, A. Oriol, H. Nahi, J. San-Miguel, N.J. Bahlis, S.Z. Usmani, N. Rabin, R.Z. Orlowski, M. Komarnicki, K. Suzuki, T. Plesner, S.-S. Yoon, D. Ben Yehuda,
P.G. Richardson, H. Goldschmidt, D. Reece, S. Lisby, N.Z. Khokhar, L. O' Rourke, C. Chiu, X. Qin, M. Guckert, T. Ahmadi, and P. Moreau for the POLLUX Investigators. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma [J]. The New England Journal of Medicine, 2016,375(14): 1319-1331.
[9]Palumbo Antonio., Chanan-Khan Asher., Weisel Katja., Nooka Ajay K., Masszi Tamas., Beksac Meral., Spicka Ivan., Hungria Vania., Munder Markus., Mateos Maria V., Mark Tomer M., Qi Ming., Schecter Jordan., Amin Himal., Qin Xiang., Deraedt William., Ahmadi Tahamtan., Spencer Andrew., and Sonneveld Pieter, for the CASTOR Investigators. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma [J].
The New England Journal of Medicine, 2016, 375(8): 754-766.
[10]Ajay K. Nooka, Nisha S. Joseph, Jonathan L. Kaufman, Leonard T. Heffner, Vikas A. Gupta, Charise Gleason, Lawrence H. and Boise Sagar Lonial. Clinical efficacy of Daratumumab, pomalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory myeloma: Utility of re-treatment with Daratumumab among refractory patients [J]. Cancer, 2019, 125(17): 2991-3000.
[11]Chari A., Suvannasankha A., Fay JW., Arnulf B., Kaufman JL., Ifthikharuddin JJ., Weiss BM., Krishnan A., Lentzsch S., Comenzo R.? Wang J., Nottage K.? Chiu C., Khokhar NZ., Ahmadi T. and Lonial S.. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma [J]. Blood, 2017, 130(8): 974-981.
[12]H.M. Lokhorst, T. Plesner, J.P. Laubach, H. Nahi, P. Gimsing, M. Hansson, M.C. Minnema, U. Lassen, J. Krejcik, A. Palumbo, N.W.C.J. van de Donk, T. Ahmadi, I. Khan, C.M. Uhlar, J. Wang, A.K. Sasser, N. Losie, S. Lisby, L. Basse, N. Brun, and P.G. Richardson ・ Targeting CD38 with Daratumumab monotherapy in multiple myeloma [J]. The New England Journal of Medicine, 2015,373(13): 1207-1219.
[13]Lonial S.? Weiss BM.? Usmani SZ., Singhal S.? Chari A., Bahlis NJ., Belch A., Krishnan A.? Vescio RA., Mateos MV., Mazumder A., Orlowski RZ., Sutherland HJ., Blade J.? Scott EC.? Oriol A.? Berdeja J., Gharibo M.? Stevens DA., LeBlanc R., Sebag M., Callander N., Jakubowiak A., White D., de la Rubia J., Richardson PG, Lisby S., Feng H., Uhlar CM., Khan I., Ahmadi T. and Voorhees PM.. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2trial [J]. The Lancet, 2016, 387(10027): 1551-1560.
[14]Blair HA. Daratumumab: a review in relapsed and/or refractory multiple myeloma [J]. Drugs, 2017, 77(18): 2013-2024.
[15]Jacob P Laubach, Peter M Voorhees, Hani Hassoun, Andrzej Jakubowiak, Sagar Lonial and Paul G Richardson. Current strategies for treatment of relapsed/refractory multiple myeloma [J]. Expert Review of Hematology, 2014 ,7(1): 97-111.

# Pubmed 结果
1 multiple myelomafTitle/Abstract] 36581
2 (multiple myelomafTitle/Abstract]) AND antibody [Text Word] 2030
3 daratumumab [Text Word] 561
4 elotuzumabfText Word] 261
5 isatuximabfText Word] 51
6 (((multiple myeloma[Title/Abstract]) OR daratumumab [Text Word])
elotuzumabfText Word]) OR isatuximabfText Word] OR 36740
7 (((multiple myeloma[Title/Abstract]) AND daratumumab [Text Word]) elotuzumab[Text Word]) AND isatuximabfText Word] AND 13
8 ((((#6) AND relapsed[Title/Abstract]) OR refractory [T itle/Ab str act]) AND clinical trail I
II III IV[Title/Abstract]) OR clinical study III III IV[Title/Abstract] 52764
9 (((clinical trail [Title/Abstract]) AND daratumumab [Title/Abstract])
elotuzumab[Title/Abstract]) OR isatuximab OR 270
10 (relapsed myeloma[Title/Abstract]) OR refractory myeloma[Title/Abstract] 505
11 (#9) AND #10 15
12 (((#11) AND II) OR III) OR IV 15

附录c纳入研究基本信息表
研究1 ICARIA-MM/NCT02990338
报告相关文献 Attal 2019
研究方法 1:1,随机,开放标签,多中心,III期研究
两组:依沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松VS泊马度胺+地塞米松
研究中心 北美、欧洲和亚太地区共24个国家的111个地点
纳入和排除标准 纳入标准:
复发和难治性多发骨髓瘤,之前至少接受过两线治疗,对给予的来那度 胺和蛋白酶体抑制剂单独或组合治疗没有反应,并且对他们的最后一线治疗 无效;可测量的疾病(定义为血清单克隆蛋白质浓度>0.5 g/dL,或尿单克隆 蛋白浓度>200 mg/24 h);血液学、肝、肾功能(肾小球滤过率[eGFR]>30 mL/min l.73 m2)尚可;所有病人均提供书面知情同意书。
排除标准:
对抗CD38单克隆抗体耐药;曾接受过泊马度胺治疗;之前治疗持续到 现在的1级以上的毒性作用;活动性原发性淀粉样蛋白■轻链淀粉样变性或 浆细胞白血病。
干预措施 试验组:
依沙妥昔单抗:10mg/kg,静脉注射,第一周期:dl、8、15、22;之 后周期:dl、15;泊马度胺,口服,4 mg, dl-21;地塞米松40 mg(N75岁 的使用者为20 mg), 口服或静脉注射,dl、8、15、22。
对照组:
泊马度胺,口服,4 mg, dl-21;地塞米松40 mg (>75岁的使用者为 20 mg), 口服或静脉注射,dl、8、15、22。
试验组在输液前接受不良反应预防治疗:雷尼替丁(50mg或同等水平), 苯海拉明(25-50 mg或同等水平)或对乙酰氨基酚组成(650-1000 mg);地 塞米松既用作治疗药也用作预防药。研究人员可以重新考虑前4剂给药后无 输注相关反应的患者是否需要服药。给所有患者预防血栓用药:阿司匹林或 低分子量肝素。
治疗直至:疾病进展,发生不可接受的毒性或患者撤回同意。
发生不良反应时只允许调整泊马度胺和地塞米松的剂量,不能调整依沙妥昔 单抗剂量。
结局 主要观察结局:PFS;次要观察结局:ORR等。
备注研究2 POLLUX/NCT02076009
报告相关文献 Dimopoulos 2016
研究方法 1:1,随机,开放标签,多中心,III期研究
两组:达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松VS来那度胺+地塞米松
研究中心 北美、欧洲和亚太地区共18个国家的135个地点
纳入和排除标准 纳入标准:
多发性骨髓瘤患者,对之前接受的治疗有反应,并且按IMWG标准在 最后一线治疗时疾病进展;可测量的疾病(血、尿单克隆蛋白质,血清游离 轻链、异常免疫蛋白游离轻链比);所有病人均提供书面知情同意书。 排除标准:
来那度胺难治性;先前由于不良事件而终止了来那度胺治疗;中性粒细 胞计数<1.0xl09/L,血红蛋白浓度<75 g/L,血小板计数<75xlO9/L,丙氨酸氨 基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶水平是上限的2.5倍或以上,碱性磷酸酶水 平是上限的2.5倍或以上,胆红素水平是上限的1.5倍或以上,肌酹清除率 <30 ml/min -1.73 m2o
干预措施 试验组:
达雷妥尤单抗:16mg/kg,静脉注射,第1-2周期,dl、8、15、22;第 3-6周期,dl、15;之后,dl;来那度胺:25 mg (肌酉干清除率<60 ml/min的 患者为10 mg), 口服,dl-21;地塞米松:40mg(N75岁或BMK18.5的患 者为20 mg), 口服或静脉注射,dl、8、15、22,达雷妥尤单抗用药时分开 使用,用药前(预防输注相关不良反应)及用药后第二日各20 mgo 对照组:
来那度胺:25 mg(肌酹清除率三60 ml/min的患者为10 mg), 口服,dl-21; 地塞米松:40 mg (>75岁或BMK18.5的患者为20 mg), 口服或静脉注射, dl、 8、 15、 22o
结局 主要观察结局:PFS;次要观察结局:ORR等。
备注研究3 ELOQUENT-3/NCT02654132
报告相关文献 Dimopoulos 2018
研究方法 1:1,随机,开放标签,II期研究
两组:埃罗妥珠单抗+泊马度胺+地塞米松VS泊马度胺+地塞米松
研究中心 北美、欧洲、亚太平洋地区的55个地点
纳入和排除标准 纳入标准:
18岁以上;可测量的疾病;ECOG评分0・2分;之前至少接受过一线治 疗;至少接受过两周期来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂治疗;难治性多发骨 髓瘤患者(治疗过程中疾病进展或治疗结束后60天内进展);复发难治性多 发骨髓瘤患者(至少获得PR且治疗结束后60天内进展);所有患者对最后 一次治疗难治;所有病人提供书面知情同意书。
排除标准:
以前曾接受过泊马度胺治疗;浆细胞白血病;肌酹清除率<45
ml/min -1.73 m2o
干预措施 试验组:
埃罗妥珠单抗:第一周期:10mg/kg,静脉注射,dl、8、15、22;之 后周期:20 mg/kg,静脉注射,dl;泊马度胺:4 mg, 口服,dl-21;地塞米 松:40 mg (>75岁的患者减为20 mg), 口服,dl、8、15、22;使用埃罗妥 珠单抗时改为静脉注射8 mg, 口服28 mg(N75岁的使用者减为8 mg)。 对照组:
泊马度胺:4 mg, 口服,dl-21;地塞米松:40 mg (>75岁的使用者为 20 mg), 口服,dl、8、15、22。
所有患者均接受强制性预防用药:苯海拉明(25-50 mg或同等水平),雷尼 替丁(50 mg或同等水平),或对乙酰氨基酚组成(650J000 mg);试验组埃 罗妥珠单抗前45-90 min给药。
治疗直至:疾病进展,发生不可接受的毒性或患者撤回同意。
结局 主要观察结局:PFS;次要观察结局:ORR等。
备注研究4 NCTO1478048
报告相关文献 Jakubowiak 2016
研究方法 1:1,随机,开放标签,多中心,II期研究
两组:埃罗妥珠单抗+硼替佐米+地塞米松VS硼替佐米+地塞米松
研究中心 美国、加拿大、意大利、法国和西班牙的77个地点
纳入和排除标准 纳入标准:
18岁以上;1・3线治疗后进展;ECOG评分0・2分;疾病在最近一次治 疗时或结束后进展;可测量的疾病;所有病人提供书面知情同意书。
排除标准:
心脏疾病伴严重临床症状;恶性肿瘤或恶性肿瘤史;神经病变伴疼痛; 2级以上神经病变。
干预措施 试验组:
埃罗妥珠单抗:10mg/kg,静脉注射,第1周期,dl、8、15、22,第 3-8 周期,dl、11,之后周期,20 mg/kg, dl> 15;硼替佐米:1.3 mg/m2, 皮下或静脉注射,第1・8周期,dl、4、8、11,之后周期,dl、8、15;地 塞米松:20 mg, 口服,dl、8、15、22;使用埃罗妥珠单抗时改为静脉注射 8 mg, 口月M 8 mgo
对照组:
硼替佐米:1.3mg/m2,皮下或静脉注射,第1-8周期,dl、4、8、11, 之后周期,dl、8、15;地塞米松:20 mg, 口服,dl、8、15、22。
对于至少连续4个周期无2级或更高输注反应的患者,埃罗妥珠单抗输注速 率允许逐渐升高至最大5 mL/mino每次输注埃罗妥珠单抗前要进行预防用 药方案。
治疗直至:疾病进展,发生不可接受的毒性或患者撤回同意。
结局 主要观察结局:PFS;次要观察结局:ORR、OS等。
备注研究5 ELOQUENT-2/NCTO1239797
报告相关文献 Lonial 2015
研究方法 1:1,随机,开放标签,多中心,II期研究
两组:埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松VS来那度胺+地塞米松
研究中心 美国、加拿大、欧洲、非洲和亚太平洋地区的224个地点
纳入和排除标准 纳入标准:
18岁以上;可测量的疾病;1-3线治疗后进展;最近一次治疗后进展; 肌酹清除率>30 ml/min l.73 m2;所有病人提供书面知情同意书。
排除标准:
不符合纳入标准。
干预措施 试验组:
埃罗妥珠单抗:10mg/kg,静脉注射,第1・2周期,dl、8、15、22,之 后周期,dl、15;来那度胺:25 mg, 口服,dl-21;地塞米松:40 mg, 口 月艮,dl、8、15、22;使用埃罗妥珠单抗时改为静脉注射8 mg, 口服28 mg。 对照组:
来那度胺:25 mg, 口服,dl-21;地塞米松:40 mg, 口服,dl、8、15、 22 o
试验组患者给药预防输注相关不良反应:苯海拉明(25-50 mg或同等水平), 雷尼替丁(50mg或同等水平),或对乙酰氨基酚组成(650-1000 mg);埃罗 妥珠单抗前30-90 min给药。
所有患者均接受血栓预防用药:阿司匹林、低分子肝素、维生素K拮抗剂 等。
治疗直至:疾病进展,发生不可接受的毒性或患者撤回同意。
结局 主要观察结局:PFS;次要观察结局:ORR、OS等。
备注研究6 CASTOR/NCT02136134
报告相关文献 Palumbo 2016
研究方法 1:1,随机,开放标签,多中心,III期研究
两组:达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松VS硼替佐米+地塞米松
研究中心 欧洲、美洲和亚太平洋地区共16个国家的115个中心
纳入和排除标准 纳入标准:
至少1线治疗;之前治疗中至少达到PR;最近一次治疗中或结束后进 展;可测量的疾病;所有病人提供书面知情同意书。
排除标准:
中性粒细胞计数<1.0X109/L,血红蛋白浓度<75 g/L,血小板计数三75X 109/L,丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶水平为上限值的2.5倍或以 上,碱性磷酸酶水平为上限的2.5倍或以上,胆红素水平为上限的1.5倍或 以上,肌酹清除率<20 ml/min l.73 m2;硼替佐米耐药;硼替佐米严重不良反 应;对其它PI耐药;2级以上神经病变或神经病理性疼痛。
干预措施 试验组:
达雷妥尤单抗:16mg/kg,静脉注射,第1・3周期,dl、8、15,第4・8 周期,dl、22,第4・8周期,dl;硼替佐米:1.3mg/ni2,皮下注射,第1・8 周期,dl、4、8、11;地塞米松:20 mg, 口服,dl、2、4、5、8、9、11、 12(N75岁、BMI<1 &5或之前对激素治疗发生不可接受不良反应的患者可 减为20 mg, 1周1次)。
对照组:
硼替佐米:1.3mg/m2,皮下注射,第1-8周期,dl、4、8、11;地塞米 松:20 mg, 口服,dl、2、4、5、8、9、11、12 (>75 岁、BMI<1 &5 或之 前对激素治疗发生不可接受不良反应的患者可减为20 mg, 1周1次)。 试验组患者给药以预防输注相关不良反应。
治疗直至:疾病进展,发生不可接受的毒性或患者撤回同意。
结局 主要观察结局:PFS;次要观察结局:ORR、OS等。
备注附录D Jadad量表
评价指标 内容 记分
随机 未随机/不清楚/假随机 0
提及“随机”但未描述具体的随机方法 1
采用“随机”并描述了正确的随机方法 2
盲法 未实行双盲/假双盲 0
提及“双盲”但未描述具体的施盲方法 1
采用“双盲”并描述了正确的施盲方法 2
失访/退出 未提及 0
对退出/失访的例数和理由进行了详细的描述 1

致谢
初遇山医银杏黄,更喜玉兰淡淡香。扶伤白衣着三载,不悔青丝及腰长。纵使离 别尤不舍,别庠日近催人肠。医道艰辛无所惧,孜孜求索保安康。毕业将至,首先感 谢我的导师许莲蓉教授三年来在我的工作、学习及生活方面付出的辛勤关心与爱护、 批评与帮助!从课题的选择到实验方案的设计及实施无不凝聚着许老师的智慧和汗水, 尤其在无数次修改论文的过程中,许老师都给我毫不厌倦的悉心指导。在我人生处于 低谷时,是许老师给予我前进的目标,在她的支持与鼓励下,我一路成长。许老师渊 博的学识、严谨的科学态度、精湛的医术让我十分敬佩,更是她豁达的处世态度、睿 智的学者风范、高尚的医德深深地感染和激励着我,这都是我今后人生中无比珍贵的 学习财富。
感谢临床实习中的科室全体医护人员对我的耐心指导和帮助!感谢实验过程中 血液科实验室王宏伟主任、陈秀花、覃艳红、任方刚及其它各位老师给予我的帮助和 指导!感谢实习中内基实验室李建兰主任、黄艳、魏艳红等老师给予我的认真教导!
感谢师姐陈晓、魏艳利,师兄王彤,师妹张青青、黄嘉瑜,相逢既是缘分,在这 短短的三年里,我们互相帮助,共同克服困难,以顺利完成学习和工作。也特别感谢 同寝室同学、姐妹儿们,在平时的学习和生活中给予我支持和鼓励!
当然我还要感谢一直默默支持和理解我的家人!爸妈的嘱托可能让我们厌烦,但 不能等将来后悔才意识到它的重要性。家庭的价值观直接激发我的责任心,是潜意识 里驱使我一直前行的动力!
还要对那些或许只有一面之缘但不吝给予我无私帮助的人们送去最诚挚的谢意, 衷心祝愿他们身体健康,生活顺心。
最后还要感谢尊敬的评审专家和答辩委员会的专家们,感谢您们抽出宝贵时间 审阅我的论文,并提出宝贵的意见和建议。
所有人:今年的新冠疫情让我们更加清醒,请珍惜时光和健康,请发掘自己的潜 力,发挥自己的作用,为中国加油!为世界加油!为地球加油!