氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腔镜手术PCIA的安全性和有效性研究论文

2020年10月15日16:42:15氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腔镜手术PCIA的安全性和有效性研究论文已关闭评论

氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腔镜手术PCIA的安全性和有效性研究论文

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氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腔镜手术PCIA

安全性和有效性研究

摘要:

第一部分氟比洛芬酯注射液与盐酸右美托咪定注射液的配伍稳 定性试验

目的:研究氟比洛芬酯注射液与盐酸右美托咪定注射液的配伍 稳定性,以供临床合理用药参考。

方法:将不同浓度的氟比洛芬酯注射液分别与盐酸右美托咪定 注射液配伍,配制在0.9%氯化钠注射液中,室温放置,分别在0、

6、12、24、36、48、60小吋取样,进行性状、pH、含量和有关物 质、平均粒径(Z・Ave)、90%累计粒径数(D90)、聚合物分散指 数(polymey disperse index, PDI)及匚电位等理化性质的检测,以 考察配伍后药液在不同时段的溶液稳定性。

结果:在36h内,氟比洛芬酯和右美托咪定的三种比例配伍溶 液的各项理化性质均稳定且符合标准规定。

结论:在36h内,氟比洛芬酯与右美托咪定配伍稳定。

第二部分氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腹腔镜手术

PC IA的临床观察

目的:观察氟比洛芬酯与右美托咪定合用于妇科腹腔镜手术患 者术后静脉自控镇痛的镇痛效果、相关不良反应发生率及患者满意 度。

方法:选择拟在全身麻醉下行择期妇科腹腔镜手术患者60例, 年龄18〜65岁,ASA分级I〜II级,随机分为三组:氟比洛芬酯联 合右美托咪定(FD)组、舒芬太尼联合右美托咪定(SD)组和布托 啡诺联合右美托咪定(BD)组,每组20例。FD组给予氟比洛芬酯 300mg和右美托咪定200|ig, SD组给予舒芬太尼100|ig和右美托咪 定200|ig, BD组给予布托啡诺8mg和右美托咪定200yg,以上三组 药物均用生理盐水稀释至100mL,背景剂量2mL/h,按压剂量2mL/ 次,锁定时间15mino记录拔除气管导管后即刻(TJ、术后6 (T2)、12 (T3)、24 (T4)和36 (T5)小时的血流动力学变化、 静态和动态视觉模拟评分法(VAS)评分、拉姆齐镇静规模 (RSS)评分,术后36h内镇痛泵按压次数,额外镇痛药补救量, 术后恶心、呕吐、寒战等不良反应的发生率及患者对术后镇痛效果 的满意度。

结果:

1 •三组患者年龄、身高、体重、手术时间、术中舒芬太尼与瑞芬太 尼使用量等一般资料组间比较无统计学意义(P>0.05 ) o

2•血流动力学指标:三组患者SBP、DBP、HR各时间点之间的比较 差异均无统计学意义(F〉0.05)。

  1. 静态VAS评分:三组患者静态VAS评分在各时间点比较差异均 无统计学意义(F>0.05) o
  2. 动态VAS评分:

(1)组间比较:SD组和BD组的动态VAS评分在T2、T3时间 点均低于FD组,SD组的动态VAS评分在T2、T4、T5各时间点均高于BD组,差异均有统计学意义(FV0.05);三组患者的动态 VAS评分在其余各时间点组间比较的差异均无统计学意义(P> 0.05) o

(2)组内比较:FD组在T2时间点的动态VAS评分高于Ti吋 间点,在T5时间点低于Ti时间点,在T?、T4> T5各时间点低于前 一时间点,差异均有统计学意义(FV0.05) : SD组在T5时间点低 于Ti时间点和前一时间点,差异均有统计学意义(FV0.05) : BD 组在T5时间点低于T1时间点,在T4、T5各时间点均低于前一时间 点,差异均有统计学意义(FV0.05);三组患者的动态VAS评分 在其余各时间点的组内比较差异均无统计学意义(F〉0・05) 0

  1. RSS评分:

(1) 组间比较:FD组的RSS评分在T2、T3各时间点均低于

BD组,差异均有统计学意义(FV0.05);三组患者的RSS评分在 其余各时间点的组间比较差异均无统计学意义(F〉0・05)。

(2) 组内比较:FD组和SD组在T2、T3> T4、T5各时间点的 RSS评分均低于Ti时间点,BD组在T5时间点的RSS评分低于T: 时间点,差异均有统计学意义(FV0.05);三组患者的RSS评分在 其余各时间点的组内比较差异均无统计学意义(F〉0・05) 0

  1. 镇痛泵使用情况:三组患者术后36h内均无额外使用补救镇痛
    药,镇痛泵按压比率(有效次数与按压次数的比率)及剩余量的差异无统计学意义(F〉0・05)。

7•不良反应发生情况:FD组的不良反应总发生情况显著低于BD 组,差异有统计学意义(FV0.05) ; FD组的PONV发生率显著低 于SD组和BD组,差异均有统计学意义(FV0.05);三组患者的 寒战和嗜睡发生率的比较差异均无统计学意义(户〉0・05);三组患 者均无一例发生呼吸抑制和瘙痒。

8.患者满意度:FD组的患者满意度显著高于BD组,差异有统计学 意义(FV0.05);其余组间比较差异均无统计学意义(P> 0.05) o

结论:

氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腹腔镜手术PCIA,具有安 全性和有效性,且可提高患者对术后镇痛的满意度。

关键词:氟比洛芬酯,右美托咪定,稳定性,联合用药,术后镇痛

THE SAFETY AND EFFECTIVENESS OF
FLURBIPROFEN AXETIL COMBINED WITH
DEXMEDETOMIDINE FOR PATIENT-CONTROLLED
INTRAVENOUS ANALGESIA IN GYNECOLOGICAL
LAPAROSCOPIC SURGERY

Liang Shu-ting (Clinical Medicine)
Directed by Prof. Hu Xiao-ling

Abstract:

Part I : Compatible stability test of flurbiprofen axeil injection with dexmedetomidine hydrochloride injection

Objective: To determine the compatible stability of flurbiprofen axetil combination with dexmedetomidine for reference in clinical rational drug use.

Methods: We mixed flurbiprofen axeil injection in different concentrations with dexmedetomidine hydrochloride injection, formulated in 0.9% sodium chloride injection, and placed at room temperature. Samples were taken and measured the physicochemical indexes, including properties, pH? content and related substances, as well as the average particle size (Z-Ave)? 90% cumulative particle size (D90)? polymer dispersion index (PDI) and zeta potential at 0, 6, 12, 24, 30, 36, 4& and 60h respectively to investigate the stability of the compatible solution.

Results: Within 36 hours, the various physical and chemical indications of the three proportionally compatible solutions of flurbiprofen axetil and dexmedetomidine were stable and met thestandards.

Conclusion: Within 36 hours, the compatibility of flurbiprofen axetil with dexmedetomidine is stable・

Part II : Clinical observation of flurbiprofen axeil combined with dexmedetomidine for patient-controlled intravenous analgesia in gynecological laparoscopic surgery

Objective: To observe the analgesic effect, occurrence of related adverse reactions and patient satisfaction of flurbiprofen axetil combined with dexmedetomidine for patient-controlled intravenous analgesia in gynecological laparoscopic surgery・

Methods: Sixty patients, who planned to undergo elective gynecological laparoscopic surgery under general anesthesia, aged 18 to 65, ASA grade I to II ? were randomly divided into flubiprofen axetil (FD) group, sufentanil (SD) group and butorphanol (BD) group, while twenty cases in each group. Group FD received flubiprofen axetil 300mg and dexmedetomidine 200|Lig; group SD received sufentanil 100|Lig and dexmedetomidine 200|Lig; group BD received butorphanol 8mg and dexmedetomidine 200|Lig. Drugs of three groups were dissolved in 100mL5 with background dose of 2mL/h5 controlled dose of 2mL? and the lockout time was 15min. Hemodynamic changes, static and dynamic visual analog scale (VAS) score, Ramsay sedation scale (RSS) score immediately after tracheal tube removal(T!)? after surgery at 6h(T2)? 12h(T3)? 24h(T4)? 36h(T5) were recorded. The pressing ratio and residual volume of analgesia pump, additional amount of analgesic, incidence of the adverse reactions such as nausea, vomiting and chills within 36h after surgery, and the satisfaction of patients with postoperative analgesia were

also recorded.

Results:

  1. There was no significant difference in age, height,weight,operation time, intraoperative usage of sufentanil and remifentanil among three groups (P >0.05).
  2. Hemodynamic indicators: There was no significant difference in hemodynamic changes at each time points among three groups (P>0.05).
  3. Static VAS score: There was no significant difference in static VAS score at each time points among three groups (P> 0.05).
  4. Dynamic VAS score:
  • Intergroup comparison: Compared with group SD and group BD5 dynamic VAS score at T2? T3 in group FD was significantly higher (P < 05). Compared with group BD? dynamic VAS score at T2? T4, T5 in group SD was significantly higher (FV0.05). In addition, the difference in dynamic VAS score at the other time points among the three groups was not significant (P>0.05).
  • Intragroup comparison: In group FD,dynamic VAS score at T2 and T5 was significantly different from Tb while at T3? T4 and T5 was significantly lower than that at the previous time point (P <0.05). In group SD,dynamic VAS score at T5 was significantly lower than that at Ti and the previous time point (P <0.05). In group BD, dynamic VAS score at T5 was significantly lower than that at T1? while at T4? T5 was significantly lower than that at the previous time point (FV0.05). In addition, the difference in dynamic VAS score at the other time points in each group was not significant(P>0.05).
  1. RSS score:
  • Intergroup comparison: Compared with group BD5 RSS score at T2? T3 in group FD was significantly lower (F V0.05). In addition, the difference in RSS score at the other time points among the three groups was not significant (P>0.05).
  • Intragroup comparison: Compared with Tb RSS score in group FD and group SD at T2? T3? T4 and T5,while in group BD at T5 was significantly lower (F V0.05). In addition, the difference in RSS score at the other time points in each group was not significant(P>0.05).
  1. The use of PCA pump: None of the three groups used the additional analgesic within postoperative 36h. There were no significant differences in pressing ratio and residual volume of PCA pump among three groups (P>0.05).
  2. Adverse reactions: Incidence of the adverse reactions in group FD was lower than that in group BD (P <0.05). Incidence of PONV in group FD was lower than that in group SD and group BD (P <0.05).There were no significant differences in incidence of chill and drowsiness among three groups (P<05).None of the three groups experienced respiratory depression and pruritus.
  3. Patients5 satisfaction: Satisfaction of patients in group FD was higher than that in group BD (P <0.05).And there were no significant differences in satisfaction of patients between the other groups.

Conclusion:

The combination of flurbiprofen axetil and dexmedetomidine for PCIA in gynecological laparoscopic surgery is safe, effective and improves the patients9 satisfaction.

Keywords: flubiprofen axetil; dexmedetomidine; stability; drugs combination; postoperative analgesia

主要缩略词中英文对照索引

科手术已成为最常见的手术之一,全国年手术量超过250万 例。随着加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念的不断完 善与发展,微创手术技术在外科领域中也迅猛发展。作为一种微创化的手术方 式,腹腔镜手术已广泛应用于妇科患者的外科治疗⑴,因具有创伤小、恢复 快、住院时间短等优点,逐步取代传统开腹手术将是未来的发展趋势。然而, 手术、创伤等带来的疼痛问题仍然困扰着患者及临床医师,只有实施合理、有 效的围手术期疼痛管理才能真正地实现加速患者康复。

切口痛和内脏痛是妇科腹腔镜手术后的主要疼痛类型,疼痛程度为轻至中 度,在术后早期对疼痛进行干预控制,可预防慢性疼痛的发生⑵,改善患者的 远期预后。患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia, PCI A) 是目前术后镇痛最常用和最理想的方法,具有起效快、血药浓度稳定、可及时 控制爆发痛等优势。对于PCIA内药物的选择,很多麻醉医师会将阿片类药物 作为基础镇痛药物,原因是镇痛效果强、无封顶效应等,但不容忽略的是,满 意的镇痛往往会伴随着程度不等的副反应,如恶心、呕吐、呼吸抑制等。其 中,术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)常发生于术后 24〜48小时,是一种常见的术后并发症,可引起患者不同程度的不适感,从而 带来延长患者住院时间、增加患者医疗费用以及降低患者住院满意度等一系列 问题。Apfel等人⑶认为,对于行腹腔镜手术的不吸烟成年女性患者,发生 PONV的风险性高达40%,而术后使用阿片类药物会使其增加至60%o

如何为将镇痛作用最大化、副反应最小化,并且尽可能达到舒适化,是术 后急性疼痛管理的总要求⑵。因此,对于妇科腹腔镜手术后镇痛方案选择,阿 片类药物是否为必选项,目前尚无相关研究报道,但孙大为等专家⑷建议使用 以非當体镇痛消炎药(nomsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)为基础的 多药联合镇痛方案。NSAIDs通过抑制前列腺素的产生,降低中枢与外周的敏 感性,发挥镇痛、抗炎作用,但常用的口服制剂易引起胃肠道反应、心血管不 良事件等⑸。氟比洛芬酯是一种新型的NSAIDs静脉制剂,具有高效、靶向的临床特性,独有的微脂球结构负责包裹和运送药物的有效成分——氟比洛芬到 达炎症和受损伤的组织,然后在局部释放从而发挥镇痛作用,镇痛效果确切, 可有效缓解妇科腹腔镜手术后的切口痛⑹和内脏痛⑺。有研究表明⑻,氟比洛 芬酯不仅可减少围术期阿片类药物的需求,且可减少传统NSAIDs⑼和阿片类镇 痛药[io]带来的副作用,是PCIA内镇痛药物的一个新选择。但将其用于PCIA 的报道鲜少,这可能与无法评估它的微脂球结构与生理盐水、其他镇痛镇静药 物长时间(24〜48小时)配伍的稳定性有关。

右美托咪定是一种新型的血受体激动剂,通过高效、高选择性地激动分布 于蓝斑内及脊髓内受体,发挥剂量依赖性镇静作用,且在镇静催眠过程中不会 产生呼吸抑制,同时还有一定的镇痛作用。有研究表明,围术期使用右美托咪 定,能减轻患者术前的焦虑、紧张情绪口口,减少术中麻醉药的用量,降低苏醒 期躁动、PONV、寒战等术后并发症的发生率[⑦⑷,是围术期良好的辅助镇痛 用药,与其他镇痛药物联合使用时,具有良好的协同效应口河叽 已知右美托咪 定可安全、有效地应用于PCIA中[17],但在妇科腹腔镜手术后PCIA的临床效 果研究中,尚无氟比洛芬酯与右美托咪定联合应用的相关报道。

本研究旨在观察氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腹腔镜手术后镇痛的 安全性和有效性。通过两部分研究:第一部分将不同浓度的氟比洛芬酯与右美 托咪定配伍后,在不同时段取样以检测其化学稳定性,为临床安全、合理使用 提供相关证据。第二部分将氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腹腔镜手术后 PCIA,观察其镇痛效果、相关不良反应发生率及患者满意度,以期为循证医学 研究提供相关理论依据。

第一部分 氟比洛芬酯注射液与盐酸右美托咪定注射液的配

伍稳定性试验

1仪器与试药

1.1仪器

Agilent 1260四元泵色谱系统(美国安捷伦公司);Agilent TC-C18 4.6*250mm色谱柱(美国安捷伦公司);Agilent XDB-C18 4.6*250mm色谱柱 (美国安捷伦公司);梅特勒XS105电子天平(瑞士梅特勒■托利多公司);

Thermo ORION STAR A211 酸度仪(美国热电公司);Zetasizer Nano-zs 纳米粒 度激光粒度仪(马尔文仪器公司);Transferpette S digital 100-1000uL移液枪 (BRAND) o

1.2药品与试剂

氟比洛芬酯注射液(规格:5mL:50mg ,北京泰德制药股份有限公司,批 号:2E067R);盐酸右美托咪定注射液(规格:lmL:0.1mg,江苏恩华药业股 份有限公司,批号:20180301) ; 0.9%氯化钠注射液(山东华鲁制药有限公 司,批号:H18052808);氟比洛芬酯对照品(北京泰德制药股份有限公司, 批号:HI003-ST);氟比洛芬对照品(北京泰德制药股份有限公司,批号:ST- 6015128);右美托咪定对照品(江苏恩华药业股份有限公司);联苯;无水乙 醇(上海凌峰化学试剂有限公司);磷酸二氢钾(上

2方法与结果

  1. 1配伍溶液的制备

按照不同配伍方案,分别将氟比洛芬酯注射液(FA)和盐酸右美托咪定注 射液(DEX)注入0.9%氯化钠溶液中至1 OOmL,摇匀,室温(25±2°C)放 置,作为配伍溶液备用,具体方案见表1.1。

表1 1配伍方案

注:FA:氟比洛芬酯;DEX:右美托咪定;按照不同配伍方案,分别将两种注射液注入 0.9%氯化钠溶液中至100mL,摇匀后作为配伍溶液。

  1. 2性状检测

按表1.1配伍方案(测定稀释后的溶液),分别在0、6、12、24、36、48 和60h取样,观察配伍溶液的外观变化。结果显示三种配伍溶液在各时间点均 为白色乳液,略带粘性且有特异性气味,无絮状物,乳剂未分层,未出现脂肪 凝聚现象,即在60h内外观性状未发生变化。

  1. 3 pH检测

按表1.1配伍方案(测定稀释后的溶液),分别在0、6、12、24、36、48 和60h取样,测定每份样品的pH值。由表1.2看出,方案1样品的pH在5.48 〜5.64之间,方案2样品的pH在5.51〜5.61之间,方案3样品的pH在5.49〜 5.61之间。表明三种配伍方案在60h内pH稳定。

表1 • 2三种配伍方案在不同时间点的pH值测定结果

pH值

配伍时间

  1. 4氟比洛芬酯含量及有关物质测定
  • 1色谱条件

在Agilent Technologies 1260 Infinity系统内,用十八烷基硅烷化键合硅胶为 填充剂(本实验使用Agilent XDB-C18 4.6*250mm色谱柱),以乙月青■水■冰醋酸 (1200: 800: 3)为流动相,柱温40°C,检测波长254nm。

  1. 4. 2含量测定

按表1.1配伍方案(测定稀释后的溶液),分别在0、6、12、24、36、48 和60h取样,精密量取样品ImL,置于100mL量瓶中,精密加入内标溶液(联 苯加无水乙醇制成每lmL含lmg的溶液)2mL,加无水乙醇稀释至刻度摇匀, 作为供试品溶液。取氟比洛芬酯对照品25mg,精密称定,置25mL量瓶中,加 无水乙醇稀释至刻度摇匀,精密量取5mL,至50mL量瓶中,精密加入内标溶 液(联苯加无水乙醇制成每ImL含lmg的溶液)2mL,加无水乙醇稀释至刻度 摇匀,作为含量对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10(iL,分别 注入液相色谱仪,记录色谱图,按内标法以两个氟比洛芬酯对映立体异构体的 峰面积之和计算,即得每份样品的氟比洛芬酯含量。由表1.3可见,60h内氟比 洛芬酯的含量均符合95%〜105%的规定;且经计算可得三种方案的相对标准偏 差(RSD)分别为0.50%、0.87%、0.46%, RSD均小于1,提示三种配伍方案 在60h内的氟比洛芬酯含量测定结果均无明显差异。

  1. 4. 3有关物质测定

按表1.1配伍方案(测定稀释后的溶液),分别在0、6、12、24、36、48 和60h取样作为供试品溶液。另取氟比洛芬对照品适量,加无水乙醇制成每 ImL含lmg的溶液,精密量取ImL置100mL量瓶中,精密加入内标溶液(联 苯加无水乙醇制成每ImL含lmg的溶液)2mL,无水乙醇稀释至刻度摇匀,作 为有关物质对照品溶液。按照2.4.2中方法进行测定,并按内标法以峰面积计 算。由表1.4可见,在60h内三种配伍溶液中的氟比洛芬酯有关物质均为 0.1mg/mL,符合每ImL中含氟比洛芬不得超过0.74mg的标准。

  1. 5右美托咪定含量及有关物质测定
  • 1色谱条件

在Agilent Technologies 1260 Infinity系统内,用十八烷基硅烷键合硅胶为填 充剂(本实验使用Agilent 5 TC-C18 4.6*250mm色谱柱),以磷酸二氢钾盐溶液 冲醇(40: 60)为流动相,柱温30°C,检测波长为220nmo

  1. 5. 2含量测定

按表1.1配伍方案(测定稀释后的溶液),分别在0、6、12、24、36、48 和60h取样作为供试品溶液,精密量取样品1 OOpiL,注入液相色谱仪,记录色 谱图。另取盐酸右美托咪定对照品约12mg (约相当于右美托咪定10mg),置 100mL量瓶中,加生理盐水溶解并稀释至刻度,摇匀后吸取ImL置50ml量瓶 中,加生理盐水溶解并稀释至刻度,摇匀作为对照品溶液,同法测定,按外标 法以峰面积计算,结果乘以0.8460,即得每份样品的右美托咪定含量。由表1.3 可见,60h内右美托咪定的含量均符合95%〜105%的规定;且经计算可得三种 方案的RSD分别为0.20%、0.72%、0.47%,均小于1,提示三种配伍方案在 60h内的右美托咪定含量测定结果均无明显差异。

  1. 5. 2有关物质测定

原标准方法为将供试品稀释1000倍后进行自身对照,测得有关物质单个最 大杂质为0.02%,总杂质为0.04%,均符合规定。配伍溶液中右美托咪定浓度 为0.1|ig/mL,如再稀释1000倍,浓度将达到检测限(2ng/mL),故原标准方 法不可行,改为使用面积归一法进行测定。由表1.4可见,在60h内三种配伍 溶液中的右美托咪定有关物质均为0,即色谱图中均无右美托咪定杂质峰,符 合规定。

表3三种配伍方案在不同时间点的氟比洛芬酯和右美托咪定含量测定结果

注:FA:氟比洛芬酯;DEX:右美托咪定;在60h内氟比洛芬酯有关物质均小于

0.74mg/mL,右美托咪定有关物质均为0。

  1. 6粒径测量

按表1.1配伍方案(测定稀释后的溶液),分别在0、6、12、24、36、48 和60h取样,利用Zetasizer Nano-zs纳米电位激光粒度仪在25°C测定平均粒径 (Z-Ave)、90%累计粒径数(D90)及聚合物分散性指数(polymer dispersity index, PDI),每个样品检测三次,最终结果取平均值。由表1.5和表1.6可 见,在60h内三个配伍方案的平均粒径变化不明显,均符合不得超过400nm的 标准;同样90%累计粒径数也符合不得超过600nm的标准;PDI值均小于 0.1,说明该检测系统分散均匀性较好。

表1.5三种配伍方案在不同时间点的平均粒径和90%累计粒径数测定结果

配伍                 方案1                                          方案2                                           方案3

注:Z-Ave为平均粒径,均不超过400nni; D90为90%累计粒径数,均不超过600nm。

2.7 g电位检测

利用Zetasizer Nano-zs纳米电位激光粒度仪在25。(2测定三种配伍溶液的匚 电位,每个样品检测三次,最终结果取平均值。由表1.6可见,在前36h内三 个配伍方案的匚电位的绝对值均大于30mV,且变化不明显,但在第48h检测过 程中电位分布均不成正态分布且数值差异较大,提示在0〜36h内三个配伍方案 在水中分散到一定浓度的匚电位值较为稳定。

表1.6三种配伍方案在不同时间点的粒径分布结果

注:PD为聚合物分散性指数,均小于1;匚电位值在0〜36h内较为稳定。

第二部分氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腹腔镜手术

PCIA的临床观察

1研究对象与方法

1.1研究对象

本试验经南华大学附属第一医院伦理委员会批准同意,选择2019年9月至 2019年12月在我院拟行择期腹腔镜妇科良性手术患者60例,患者本人或家属 均知情同意,并签署知情同意书。

  1. 1.1纳入标准:

ASA分级I〜II级,年龄18〜65岁,体重指数18.5-23.9kg/m2,术前肝肾 功能、凝血功能正常。

1.1.2排除标准:

原有易损脏器的基础疾病(上消化道溃疡、出血史,缺血性心脏病或脑血 管病史);抗凝药使用史;皮质激素或血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂使用 史;镇痛镇静药物长期使用史;过敏史;吸烟、酗酒史;任何导致不能配合研 究的原因或参与了其他临床研究者。

1.1.3剔除标准

术中使用吸入性麻醉剂或NO;术中出现过敏者;术中出现心、肺、脑严 重并发症;手术时间>3小时;术中改开腹手术;术中出血量>800ml;研究期 间需二次手术;术后病理结果提示(或可疑)恶性肿瘤;术后随访失败;由于 其他干扰因素未能顺利按计划完成研究者。

1.2主要药品及设备仪器

1.2. 1主要药品

1.2.2主要仪器设备

1.3试验分组

根据研究对象纳入和排除标准,选择在我院拟行择期腹腔镜妇科良性手术 患者60例,采用信封法将患者随机分为三组:氟比洛芬酯联合右美托咪定 (FD)组、舒芬太尼联合右美托咪定(SD)组和布托啡诺联合右美托咪定 (BD)组,每组20例。所有患者、麻醉实施者及术后随访者均不知晓分组情 况。

1 ■ 4试验方法

1.4. 1术前准备

术前常规禁食8小时,禁饮2小时。患者入室后建立外周静脉通道,连接 心电监护仪(BeneView T5),常规监测无创血压(non-invasive blood pressure, NIBP)、心电图(electrocardiogram, ECG)、心率(heart rate, HR)脉搏血氧饱和度(Sp(h);连接脑电双频谱指数测量仪(Covidienllc)监 测脑电双频指数(Bispectral Index, BIS)。

1.4.2麻醉方法

三组患者均采用相同的麻醉方法。先后给予咪达卩坐仑0.05 mg/kg,舒芬太 尼0.5|iig/kg,维库漠鞍0.1 mg/kg和丙泊酚1〜1.5 mg/kg行静脉快速全麻诱导, 选择合适型号的气管导管,在可视喉镜下行经口气管内插管后连接麻醉机,选 择容量控制模式通气(参数设置:潮气量6〜8mL/kg,呼吸频率12〜16次 /min),维持呼气末二氧化碳分压在35〜45mmHgo

术中全凭静脉以丙泊酚、瑞芬太尼及维库漠钱维持麻醉,根据血流动力学 指标(NIBP、HR)及BIS值调整丙泊酚和瑞芬太尼用量,以维持稳定的血流 动力学及合适的麻醉深度,并根据手术时间和需要追加维库澳鞍。手术结束前 30min给予适量的舒芬太尼(术中总量不超过lpig/kg)以作为镇痛负荷量,并 连接静脉镇痛泵至术后36ho

术毕送至麻醉恢复室(post・anesthesia care unit, PACU),待患者达到拔管 指征时,拔除气管导管,期间若患者主诉疼痛则给予按压镇痛泵1次,待药物 达峰时间过后仍主诉疼痛并要求使用额外镇痛药时,则给予芬太尼1〜2|ig/kg 静脉缓慢推注。达到PACU转出标准(Steward评分>4分)时送返病房。

1 ■ 4. 3术后镇痛方法

FD组给予氟比洛芬酯300mg和右美托咪定200pig, SD组给予舒芬太尼 100建和右美托咪定200pig, BD组给予布托啡诺8mg和右美托咪定200|igo以 上三组药物均用0.9%氯化钠注射液稀释至100mL,然后注入PCIA泵。PCIA 参数设置:背景剂量2mL/h,按压剂量2mL/次,锁定时间15mino

期间常规行心电监护,当收缩压低于基础值的80%时给予麻黄碱6mg/次, 当心率低于50次/min时给予阿托品0.5mg/次。若患者主诉疼痛则给予按压镇痛 泵1次,待药物达峰时间过后仍主诉疼痛并要求使用额外镇痛药时,则给予地 佐辛5mg静脉滴注。若患者PONV评分(采用Apfel评分标准)达到III〜IV 级,则给予阿扎司琼10mg静脉滴注。

1 ■ 4. 4记录指标

记录手术时间,拔除气管导管即刻(Ti)、术后6h (T2)、12h (T3)、 24h (T4)、36h (T5)的血流动力学变化、静态和动态视觉模拟评分法(visual analogue scales, VAS)评分及拉姆齐镇静评分法(Ramsay sedation scale, RSS)评分,术后36h内镇痛泵按压比率(有效次数与按压次数的比率),额 外镇痛药补救量,恶心、呕吐、寒战、嗜睡等不良反应的发生情况及患者对术 后镇痛效果的满意度。

1.4.5指标评价标准

VAS镇痛评分法评价标准:用0〜10分来表示疼痛的程度,0分为无痛, 10分为难以忍受的剧烈疼痛。

RSS镇静评分评价标准:用1〜6分来表示镇静的程度。1分为烦躁、不安 静,2分为合作、平静,3分为患者能听从指令、完成动作,4分为嗜睡、对强 刺激应对较灵敏,5分为嗜睡、对强刺激应对不灵敏,6分为深睡状态,所有反 应均不存在。

Apfel评分标准:将PONV发生情况分为四个等级。I级为无恶心、呕 吐;II级为轻微恶心,腹部不适,但无呕吐;III级为呕吐明显,但无胃内容物 吐出;IV级为严重呕吐,有胃液等内容物呕出,且非药物难以控制。

患者对术后镇痛的满意度评价标准:1分为非常不满意,2分为不满意,3 分为满意,4分为非常满意。

1 ■ 5统计分析

采用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数士标准差(艮士S) 表示,组间比较采用单因素方差分析,组内比较采用重复测量资料方差分析; 计数资料的比较采用於检验;等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05表示 差异有统计学意义。

2结果

2.1患者一般资料的比较

FD组和SD组患者中均有1例因手术时间过长而剔除出试验,最终分析了 58例患者的数据,FD组、SD组及BD组分别有19例、19例及20例。

三组患者年龄、身高、体重、体重指数、手术时间、术中舒芬太尼及瑞芬 太尼使用总量等一般资料组间比较差异均无统计学意义(厲=0.3244; 尸2=0.4332;尸3=0.1852; F4=0.0.7366;码=0.1339;几=1.166;巧=0.8622; P> 0.05)(见表 2.1) o

表2.1三组患者一般资料的比较(x±S)

2.2血流动力学指标的比较

三组患者SBP、DBP、HR基础值的比较差异均无统计学意义(F>

0.05);三组患者SBP、DBP、HR在Ti、T2> T3> T4> T5各时间点之间的差异

均无统计学意义(F>0.05) o (见表2.2,图2.1)

BaselineT2 T3 T4 T5

Time

Figure 2.1 changes in SBP, DBP, HR among three groups

南华大学硕士学位论文

  1. 3镇痛镇静评分的比较

2.3.1静态VAS评分的比较

三组患者静态VAS评分在Ti、T2、T3> T4、T5各时间点的比较差异均无统

计学意义(F>0.05) 0 (见表2.3,图2.2)

表2. 3三组患者各时间点静态VAS评分的比较(x±S)

2.3.2动态VAS评分的比较

(1)组间比较:三组患者的动态VAS评分在Ti时间点比较差异均无统计 学意义(F>0.05) ; SD组和BD组的动态VAS评分在T2、T3> T4> T5各时间 点均低于FD组,在T2、T3各时间点差异均有统计学意义(FV0.05),在 T5各时间点差异均无统计学意义(P>0.05) ; SD组的动态VAS评分在丁2、

T4、T5各时间点均高于BD组,差异均无统计学意义(尸>0.05),在T3时间点 低于BD组,差异无统计学意义(尸>0.05)。

(2)组内比较:FD组在T2、T3> T4各时间点的动态VAS评分均高于Ti 时间点,在T5时间点低于Ti时间点,在T2、T5时间点差异均有统计学意义(P <0.05),在T3、T4时间点差异均无统计学意义(F>0.05) o FD组T3、T4> T5各时间点的动态VAS评分均低于前一时间点,差异均有统计学意义(P< 0.05) 0

SD组在T2、T3各时间点的动态VAS评分均高于Ti时间点,在T4、T5各 时间点均低于Ti时间点,在T5时间点差异有统计学意义(FV0.05),在T2、 T3> T4时间点差异均无统计学意义(F>0.05) o SD组在T3、T4> T5各时间点 的动态VAS评分均低于前一时间点,在T5时间点差异有统计学意义(FV 0.05),在T2、T3、T4时间点差异均无统计学意义(F〉0.05) o

BD组在T2、T3各时间点的动态VAS评分均高于Ti时间点,在T4、各 时间点均低于Ti时间点,在T5时间点差异有统计学意义(PV0.05),在T2、 T3> T4时间点差异均无统计学意义(P>0.05) o BD组在T3、T4> T5各时间点 的动态VAS评分均低于前一时间点,在T4、T5各时间点差异有统计学意义(P <0.05),在T3时间点差异均无统计学意义(P>0.05) 0 (见表2.4,图2.3)

表2. 4三组患者各时间点动态VAS评分的比较(x±S)

Time

Figure 2.3 changes in Dynamic VAS score among three groups

注:与FD组比较,叨V0.05;与Ti比,dP<0.05;与前一时间点比,叨<0.05。

2.3.3 RSS评分的比较

(1)   组间比较:三组患者的RSS评分在Ti时间点比较差异均无统计学意 义(P>0.05) ; FD组的RSS评分在T2、T3> T4、T5各时间点均低于BD组, 在T2、T3各时间点差异均有统计学意义(PV0.05),在T4、T5各时间点差异 均无统计学意义(F>0.05) ; SD组的RSS评分在T2、T3> T4> T5各时间点均 低于BD组,差异均无统计学意义(尸>0.05) o

(2)   组内比较:FD组和SD组在T2、T3、T4、T5各时间点的RSS评分均 低于Ti时间点,差异均有统计学意义(FV0.05) ; BD组在T2、T3> T4、T5各 时间点的RSS评分均低于Ti时间点,在T5时间点差异有统计学意义(P< 0.05),在T2、T3、T4各时间点均无统计学意义(尸>0.05) o三组患者在T3、 T4> T5各时间点的RSS评分均低于前一时间点,差异均无统计学意义(P> 0.05) 0 (见表 2.5,图 2.4)

表2. 5三组患者各时间点RSS评分的比较(x±S)

Time

Figure 2.4 changes in RSS score among three groups

注:与BD组比较,叨<0.05;与Ti比,dP<0.05o

2.4镇痛泵使用情况的比较

2.4.1镇痛泵按压比率的比较

三组患者镇痛泵按压比率的比较差异无统计学意义(尸>0.05)。(见表

  • 图 5)

表2. 6三组患者镇痛泵按压比率的比较(x±S)

Group

Figure 2.5 changes in pressing ratio among three groups

2.4.2镇痛泵剩余量的比较

Figure 2.6 changes in residual volume among three groups

2.4.3额外使用补救镇痛药情况的比较

三组患者术后36h内均无额外使用补救镇痛药。

2.5不良反应发生情况的比较

  1. 5. 1不良反应总发生情况的比较

FD组患者的不良反应总发生情况优于SD组和BD组,与BD组间的差异 有统计学意义(PV0.05),与SD组间的差异无统计学意义(F>0.05) o (见 表 2.8)

表2. 8三组患者不良反应总发生情况的比较[例(%)]

注:与FD组比,aP<0.05o2.5.2 PONV发生情况的比较

FD组患者的PONV发生率显著低于SD组和BD组,差异均有统计学意义 (FV0.05) ; SD组患者的PONV发生率高于BD组,差异无统计学意义(P> 0.05) o (见表 2.9)

表2. 9三组患者PONV发生情况的比较[例(%)]

PONV

2.5.3其他不良反应发生情况的比较

SD组患者的寒战发生率高于FD组和BD组,差异均无统计学意义(P> 0.05) o BD组患者的嗜睡发生率高于FD组和SD组,差异均无统计学意义(P >0.05) o三组患者均无一例发生呼吸抑制和瘙痒。(见表2.10)

表2. 10三组患者其他不良反应发生情况的比较[例(%)]

2.6患者对术后镇痛满意度的比较

FD组患者对术后镇痛的满意度高于SD组和BD组,与BD组的差异有统 计学意义(FV0.05),与SD组的差异无统计学意义(P>0.05) ; SD组患者 的满意度低于BD组,差异无统计学意义(P>0.05) o (见表2.11)

表2•门 三组患者对术后镇痛满意度的比较(n二58)

讨论

随着ERAS的不断普及和发展、麻醉镇痛辅助药物机理研究的深入,临床 麻醉医师对围手术期的疼痛管理不再一味盲目地追求镇痛效果,而是更注重 “以人为本”,尽可能减轻患者在住院治疗期间产生的一切不适感。结合手术 类型及方式分析疼痛的类型,选择既能达到合适的镇痛效果,又能减轻镇痛相 关不良反应的镇痛药物和方式仍在不断的探索和研究中。近年来,多模式镇痛 成为了术后镇痛的主流,然而对于不同药物的联合使用,首先需要对其配伍稳 定性进行检测,以了解溶液配伍后的放置期限,为临床使用提供相关证据;然 后再进行下一步的临床试验研究,观察不同药物之间的相互作用,即其安全性 和有效性。

1配伍试验的结果及分析

己知舒芬太尼及布托啡诺分别与右美托咪定配伍后室温放置,96小时内配 伍溶液稳定且无新物质生成口叽目前尚无研究表明氟比洛芬酯与右美托咪定联 合注入生理盐水内是否可长时间放置,故本研究首先通过对性状、pH、含量和 有关物质、粒径及匚电位等理化性质的检测,考察了三种不同浓度的氟比洛芬 酯注射液分别与盐酸右美托咪定注射液配伍时的稳定性。性状主要通过肉眼观 察,pH则通过pH仪进行监测,结果显示溶液的性状和pH在配伍后不同时点 均无明显变化,且符合要求。药物含量和有关物质的测定均采用高效液相色谱 法(high performance liquid chromatography, HPLC ),该方法可 以将泵入色谱 柱内溶液的各个成分分离开来后,再进入检测器进行检测,目的在于检测药液 配伍后是否发生纯度的变化。本试验共两种药物,若开发一个新方法对配伍后 药物进行含量和有关物质的检测,需从头摸索并进行方法学验证,周期较长。 因此,计划用各自的检测方法对配伍后的药液分别进行检测,在该过程中,我 们发现使用右美托咪定的标准方法可检出氟比洛芬酯,所以用0.9%氯化钠注射 液配置了单纯的氟比洛芬酯稀释液作为对照以扣除干扰峰。另外,需要指出的 是,右美托咪定有关物质测定的原标准方法为将供试品稀释1000倍后进行自身 对照,但若将配伍溶液再稀释1000倍后进行检测,其浓度将达到检测限 (2ng/mL),故改为使用面积归一法进行检测,即通过计算各杂质峰面积占总 峰面积的百分率来粗略考察供试品中的杂质含量,结果均显示其有关物质为 0,表示通过分析色谱图,发现样品峰扣除氟比洛芬酯引入的干扰峰后,仅剩右 美托咪定的主峰而无杂质峰。最终,两种药物在不同配伍方案中的含量和有关 物质均符合规定。氟比洛芬酯注射液是一种乳剂,需要检测其粒径大小和分散 均匀性,本试验通过以乳粒的平均粒径(Z・Ave)、90%累计粒径值(D90)和 聚合物分散性指数(PDI)作为主要指标,进行配伍溶液的粒径测量,结果显 示Z-Ave和D90均符合标准,且乳粒分布均匀性好。匚电位旨在检测样品在水 中分散的表明所带静电荷电位,在决定乳剂稳定性和保存期限方面,与粒度的 检测具有同样的重要性。在前期多次的试验条件摸索中,我们得知:氟比洛芬 酯注射液在未与0.9%氯化钠注射液配伍时,药液检测的浓度对匚电位的结果影 响不明显;与0.9%氯化钠注射液配伍后,匚电位绝对值会随着浓度的增加而减 小。通过一系列不同浓度的检测,我们最终选择了 10昭/mL为匚电位检测浓 度,理由为该浓度下电位值小于-30mV,通常认为电位绝对值大于30mV时都 是较稳定的,且对于Zetasizer Nano仪器,该浓度下“衰减器”选择为10,可 降低激光光强并因此降低散射光的光强在特定范围内,以便于成功进行测量。 每个样品均进行三次匚电位的检测,结果显示三个配伍方案在第48小时的检测 过程中电位分布均不成正态分布,并且每个样品的三次测量值之间差异较大, 而本文结果仅展示平均值,特此说明。分析原因,可能是在稳定性放置过程 中,由于0.9%氯化钠引入的钠离子压缩乳粒双电子层,使部分乳粒合并形成大 乳粒,使体系不均匀,造成检测时出现差异。然而,在0〜36小时内配伍溶液 的匚电位值均较为稳定。因此,三种不同浓度的氟比洛芬酯注射液分别与盐酸 右美托咪定注射液配伍后,在36小时内的稳定性较好,这为我们下一步临床试 验的方案设计提供了很重要的依据。

2阿片类药物联合右美托咪定用于术后镇痛

PCIA是目前治疗妇科腹腔镜手术后急性疼痛的最常见方法之一,而其“主 力军”仍然是阿片类药物。阿片类药物应用于PCIA,尽管镇痛效果确切,但随 着剂量的增大,往往会出现程度不等的副反应,如恶心、呕吐、呼吸抑制等, 这不仅降低了患者的舒适度和满意度,还增加了围手术期的风险。术后恶心呕 吐(PONV)多发生于术后24〜48小时,是一种常见的术后并发症,阿片类药 物参与术后镇痛是增加其发生率的重要影响因素[⑼。舒芬太尼为强效阿片类镇 痛药,主要作用于卩阿片受体,因其镇痛活性强、安全范围大、作用持续时间 长、发生蓄积可能性小等优点,已被广泛应用于术后镇痛。布托啡诺如是一种 新型的阿片类药物,主要作用于k受体和卩受体,激动k受体可达到脊髓内水 平的镇痛,同时激动和拮抗卩受体可在达到脊髓上水平镇痛的同时减轻PONV 和呼吸抑制的发生,镇痛效果良好,同时具有一定的镇静作用,尤其适用于内 脏痛的治疗™。单纯将舒芬太尼或布托啡诺用于术后镇痛,在使用达到合适镇 痛效果的剂量时,都无法避免出现阿片类药物共有的不良反应。将术后镇痛作 用最大化、相关副作用最小化,并且尽可能达到患者舒适化是术后急性疼痛管 理的总要求。因此,规避阿片类药物导致的围术期风险是本研究的目的,术后 联合药物镇痛是本研究的基础理念。

右美托咪定是一种新型的血受体激动剂,可高效、高选择性地激动分布于 人体蓝斑及脊髓内血受体,具有镇静、抗焦虑及抗交感作用,同时还有一定的 镇痛效果,最大的特点是发挥良好药理作用的同时不发生呼吸抑制。有研究表 明,右美托咪定具有对血流动力学影响小、减少应激反应、减轻炎性反应及保 护脏器功能等临床优势⑵-皈,这使其成为术后联合镇痛中最常见的辅助用药之 一。上述两种阿片类药物与右美托咪定联合用于妇科腹腔镜手术后镇痛的临床 研究有许多,结果基本一致,即两种联合用药方案H7]均可提高术后的镇痛、 镇静效果,并减少其相关不良反应发生率。

已知1〜2mg布托啡诺的镇痛效能相当于5〜10昭舒芬太尼,对比以往的研 究悶及临床经验,本试验选取100昭舒芬太尼和布托啡诺,分别联合 200憾右美托咪定作为等效镇痛的两个试验对照组。术后PCIA的使用时间常为 术后24〜48小时[旳,结合本文第一部分试验结果显示氟比洛芬酯与右美托咪定 的配伍稳定性仅限于前36小时,故将临床试验中PCIA使用期限设定为术后36 小时。从研究结果分析,两种方案对血流动力学的影响相当,镇痛效果相当; 布托啡诺联合(BD)组的镇静程度强于舒芬太尼联合(SD)组,分析原因可 能为布托啡诺与右美托咪定配伍后产生协同镇静作用;两组患者的不良反应总 发生情况相当,PONV发生率相当,分别为SD组47.4%、BD组45.0%,与预 实验及临床实际观察结果一致;BD组的嗜睡发生率高于SD组,但差异无统计 学意义,可能由于本研究的样本量主要通过PONV发生率计算得出,故需进一 步临床试验来比较两种研究方案的嗜睡发生率;两组患者寒战、瘙痒、呼吸抑 制的发生率相当。

3氟比洛芬酯联合右美托咪定用于术后镇痛

氟比洛芬酯是一种新型的NSAIDs,具有高效和靶向的特性,静脉注射后 药物到达炎症和受损伤的组织,然后在局部释放出有效成分氟比洛芬,从而实 现靶向性镇痛,同时还有抗炎的作用,其镇痛效果与口服制剂氟比洛芬相似, 而起效迅速、持续时间长、对胃黏膜损伤小、无呼吸抑制等是其相对于其他 NSAIDs和阿片类药物的临床优势。有研究表明,氟比洛芬酯对切口痛和内脏 痛均具有显著疗效⑺,可作为妇科腹腔镜手术后联合镇痛的新选择。

既往有研究将200mg或2mg/kg的氟比洛芬酯联合其他镇痛药物,如芬太 尼[10]、纳布啡[30]、氢吗啡酮[31]等用于PCIA,而对于前者与右美托咪定联合用 药时的合适剂量尚无循证医学证据,故根据临床经验,本研究选取300mg氟比 洛芬酯与200憾右美托咪定联合,作为试验观察组。从研究结果分析,该方案 对血流动力学的影响及术后36小时内静态VAS评分与对照组相当;术后36小 时内动态VAS评分均小于4,在术后6、12小时均高于SD组和BD组,但在 术后24、36小时与对照组比较无显著差异,且在术后12、24及36小时的动态 VAS评分均比前一时间点低;三者患者在术后36小时内均无额外使用补救镇 痛药,且镇痛泵按压比率及剩余量均无显著差异;RSS评分与SD组相当,在 术后6、12小时低于BD组,但在术后24、36小时均无显著差异;不良反应总 发生情况均低于BD组和SD组,但与后者的差异无统计学意义,分析来源可能 为BD组的嗜睡发生率较高,但如前述,需进一步的临床试验来验证该差异; PONV发生率为10.5%,显著低于对照组,与预实验结果一致;三组患者中, 均无一例出现呼吸抑制和瘙痒,寒战发生率相当。

综上所述,三种联合方案用于妇科腹腔镜手术后36小时PCIA均具有安全 性、合理性和临床可行性。尽管两种阿片类药物联合方案的镇痛效果确切,但 不良反应尤其是PONV发生率仍较高;而氟比洛芬酯联合方案,在可达到较合 适镇痛、镇静效果的同时,不良反应尤其是PONV的发生率更低,患者对术后 镇痛的满意度更高,具有一定的临床意义。

结论

1.在36小时内,氟比洛芬酯与右美托咪定配伍稳定。

氟比洛芬酯联合右美托咪定用于妇科腹腔镜手术PCIA,具有安全性和有效性,

且可提高患者对术后镇痛的满意度。

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氟比洛芬酯在加速康复外科中的应用与研究进展

摘要: 加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念旨在通过 多学科协作,采取一系列可减少围术期创伤及应激反应的具有循证医学证据的 优化措施,从而促进患者术后快速康复,提高患者围手术期安全性和舒适性。 氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)是一种可注射的新型非选择性环氧化酶 (cyclooxygenase, COX)抑制剂,对疼痛的治疗具有高效、靶向的特性,同时 对炎症组织具有很高的亲和力,可减少围术期应激反应,已广泛应用于ERAS 理念下的疼痛管理。本文综述氟比洛芬酯在ERAS中的应用与研究进展。

关键i司:氟比洛芬酯;加速康复外科;围手术期镇痛;非幽体类镇痛药

1 ERAS围手术期镇痛理念

加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)率先由 Kehlet 等人 ⑴提出、倡导并实践,是一种具有理论、技术和组织管理等多方面创新性的理 念⑵,其主要含义包括探究外科应激规律,实现外科、麻醉和护理的多学科流 程化配合以及技术创新等,己经在许多外科疾病的治疗中取得显著成效。手术 后疼痛可激活炎性应激反应,这将增加对器官的负担,从而导致术后脏器功能 受损。因此,随着ERAS的不断普及和发展,多模式镇痛成为了围术期镇痛的 新理念,满意的镇痛效果依旧是首要任务,但减轻并发症和加快脏器功能的恢 复成为了麻醉医师在疼痛管理中同样关注的问题⑶。已知围术期疼痛类型主要 包括切口痛、内脏痛和炎性痛,而术后疼痛的来源和程度受手术的类型和方式 所影响,通过对不同镇痛药物和方式的深入研究,可实现围术期镇痛方案的优 化,从而有效控制术后疼痛的同时改善疾病的术后转归⑶。

2氟比洛芬酯的药理作用、镇痛机制和镇痛特点

非當体类抗炎药(nomsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)是一类具 有抗炎、镇痛、解热作用的药物,其药理机制主要依赖于抑制环氧化酶

(cyclooxygenase, COX)的活性和花生四烯酸(arochidonic acid, AA)的代 谢,进而减少可引起疼痛和炎症反应的前列腺素(prostaglandin, PG)的合 成,该类药物已被广泛应用于临床外科各科室的手术后疼痛治疗。然而,目前 临床常用的NSAIDs多为口服制剂,虽药理效果确切,但长期口服NSAIDs会 发生胃肠道不良反应,并且许多经历手术治疗的患者,往往无法口服药物,这 给患者选择合适的镇痛药物带来了严重的限制和困难。

氟比洛芬酯是一种新型的非选择性NSAIDs,是目前临床唯一可经静脉途 径给药的靶向镇痛药,以脂质微球(lipid microspheres, LM)作为药物载体, 可选择性地聚集在炎症和受损伤组织的局部,然后释放出有效成分氟比洛芬发 挥药理作用,从而实现靶向性镇痛、缩短起效时间和延长镇痛时间。日本学者 早己通过动物实验证实氟比洛芬酯的镇痛效果显著,比口服制剂氟比洛芬起效 快、镇痛作用强,且因其靶向作用,可减轻药物对局部胃黏膜的损伤作用,己 在基于ERAS理念的超前镇痛、舒适镇痛及多模式镇痛中广泛应用,是临床理 想镇痛药的新选择。

氟比洛芬酯用于术后镇痛⑷的起效时间约为15分钟,达峰时间约为30分 钟,而持续时间可达6小时以上。过去认为,氟比洛芬酯无法通过血脑屏障, 无中枢抑制作用⑸,不影响患者的麻醉后复苏⑹。ZhangH等人⑺对氟比洛芬酯 的脂质微球在脑脊液中的吸收动力学进行了初步的探讨,选择72例拟在椎管内 麻醉下行择期手术的患者,静脉注射氟比洛芬酯lmg/kg后,测定45分钟内不 同时间点外周静脉血和脑脊液中氟比洛芬的浓度,结果发现负载氟比洛芬的脂 质微球经静脉注射后可透过血脑屏障进入脑脊液,且注射后45分钟内脑脊液中 氟比洛芬浓度持续升高,提示氟比洛芬酯可能通过中枢神经系统发挥镇痛作 用,但对中枢是否产生抑制作用及是否会对患者的麻醉后苏醒产生影响仍需进 一步研究。

3氟比洛芬酯用于超前镇痛

3.1超前镇痛的概念

手术中的创伤和手术后的疼痛均可激活炎性应激反应和神经内分泌系统, 引起一系列神经生理反应,敏化外周和中枢神经系统,从而使患者的痛阈发生 改变,导致痛觉过敏(hyperalgesia)或痛觉超敏(allodynia)。超前镇痛 (preemptive analgesia)是指为减轻术后疼痛而在手术切皮前给予镇痛措施,随 着ERAS的发展,已被提炼和发展成一个更广泛的概念——预防性镇痛 (preventive analgesia),不再单纯关注手术切皮时的刺激,而是强调从术前开 始、贯穿整个围术期均可带来伤害性刺激。两者的目的都是为了降低外周和中 枢的敏化,提高痛阈,从而实现有效的疼痛控制。

3.2氟比洛芬酯应用于超前镇痛

氟比洛芬酯已被证明在伤害感受中具有外周和中枢作用⑻:在外周,可通 过阻断作用于外周伤害性感受器的COX,抑制AA向PG的转化,从而降低疼 痛感受器对损伤的敏感性;在中枢,作用于脊髓背角,通过COX-2抑制前列腺 素E2 (PGE2)的产生,并通过激活参与下行抑制性疼痛级联反应的髓质和皮质区 域,降低中枢敏化和提高疼痛阈值,尤其适用于超前镇痛。

最新的一项荟萃分析⑼评价了氟比洛芬酯超前镇痛对术后急性疼痛的影 响,共纳入并分析了 2001〜2015年涉及457例患者的9项随机临床试验 (randomized clinical trial, RCT)研究,结果显示:与使用安慰剂的患者相比, 术前使用氟比洛芬酯的患者术后疼痛评分显著降低。尽管预防性镇痛理念提倡 不该只关注手术切皮时的伤害性刺激,但仍很有必要进行更高质量的临床研 究,以确定切皮前和手术结束时应用氟比洛芬酯的有效性比较。

Zhang L等e的研究表明,妇科腹腔镜手术缝皮前给予氟比洛芬酯和术前 给予安慰剂的效果一样,而在麻醉诱导前“抢先吟吏用氟比洛芬酯lmg/kg,不仅 能减轻术后疼痛、延长术后首次需要舒芬太尼的时间、减少舒芬太尼累计消耗 量,而且能减少瑞芬太尼诱导的痛觉过敏(remifbntaniliiiduced hyperalgesia, RIH) o RIH是指术中长时间使用瑞芬太尼后产生的一种痛觉过敏,目前认为 RIH可能与脊髓PG和COX的产生有关。

还有一些学者研究氟比洛芬酯不同给药策略的超前镇痛对术后镇痛效果和 不良反应的影响。ZhouM等人Mi]的研究结果显示,开胸手术前30min和切皮 后6h均静注氟比洛芬酯lmg/kg的镇痛效果更好。LinX等人[也关于开放结直 肠癌手术的研究结果表明,在切皮前30min和第一次给药后6h均静脉注射氟比 洛芬酯50mg比仅在切皮前30min静脉注射氟比洛芬酯100 mg的镇痛效果更 好,且在术后6〜24小时将氟比洛芬酯血药浓度维持在相对较高水平的给药策略 可以减轻患者术后的炎性疼痛和阿片类药物的需求。

国内外有不少研究表明氟比洛芬酯应用于骨科[⑶、普外科[14 -17]、心胸外科 [丄快⑼、烧伤整形科如等全麻手术前可获得更好的术后镇痛效果、增强阿片类 药物的作用从而达到阿片类药物的节省作用。KodakaM等加发现术前使用氟比 洛芬酯可使异丙酚麻醉时芬太尼的Cp50切口减少49%,且对全麻镇静程度和 血流动力学参数几乎无影响,这使之可以安全用于日间门诊手术中邈-扳。除了 全麻手术,Wang J等⑵]证实术前静脉给予氟比洛芬酯和曲马多可减轻和延缓腰 麻下经尿道前列腺电切术的术后疼痛,减少镇痛药用量,且不增加副作用。

4氟比洛芬酯用于术后镇痛

术后疼痛需要在早期被充分控制,否则会导致一系列不良后果,包括肺部 并发症、延长住院时间或重症监护病房住院时间、意外再入院和慢性疼痛的发 展等[皈。术后疼痛是激活躯体和内脏疼痛通路的生理结果,特殊伤害感受器受 组织损伤后释放的有害物质刺激,如炎症介质,包括缓激肽、血清素、前列腺 素和细胞因子,然后这些信号传递到中枢神经系统产生疼痛。而且,炎症反应 不仅是疼痛产生的原因,还是疼痛持续时间延长的因素之一[幻。

尽管阿片类药物是术后疼痛治疗中的最常用药物,但其主要作用于中枢神 经系统,以提供镇痛作用,对炎性疼痛无作用,故解决炎症反应可能会减少阿 片类药物的总体需求,并改善手术后的恢复。针对炎性痛,NSAIDs是一类公 认的药物,长期以来一直用于急性和慢性疼痛中的疼痛和炎症的阻断,并且没 有成瘾性。因此,术后使用NSAIDs有助于解决人们对阿片类药物的滥用和阿 片类药物处方过量的问题旳。在美国,2010年开出了超过2.44亿张麻醉品处 方,估计费用超过84亿美元,使用非笛体抗炎药有助于降低成本血]。

一项比较氟比洛芬酯和塞来昔布治疗全膝关节置换术后疼痛的回顾性研究 ⑵]结果表明,静脉注射lmg/kg氟比洛芬酯2次庆和200mg/kg塞来昔布1次/ 天均可改善术后镇痛效果,减少吗啡用量,但是比较这两种活性药物,发现氟 比洛芬酯在短期镇痛效果和阿片类药物消耗方面优于塞来昔布。Su C等⑶]研究 发现静脉注射氟比洛芬酯可安全有效地用于重症肌无力患者胸腺切除术的术后 镇痛。ShirasakaW等⑶]研究结果显示麻醉苏醒前使用氟比洛芬酯可减轻腹腔镜 腹股沟疝修补术后即刻疼痛。另外有研究閃结果显示氟比洛芬酯能有效减轻悬 雍垂腭咽成形术后疼痛,且建议镇痛时间为手术当天至术后第4-6天。

尽管单次或间断静脉给予氟比洛芬酯可有效缓解术后疼痛,患者自控静脉 镇痛(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA)仍是目前最常用的术后镇 痛方法。国内外有不少研究将氟比洛芬酯联合其他麻醉镇痛药用于PCIA,不仅 能减少后者的用量,而且能减少其不良反应,如恶心、呕吐、瘙痒等。Lin WQ 等閃研究发现将氟比洛芬酯200mg联合芬太尼0.8-1.Omg用于妇产科手术 PCIA,可明显减少芬太尼用量和不良反应发生率,且对凝血功能和胃肠功能无 明显影响。一项多中心、随机、对比研究[34]的结果显示氟比洛芬酯2.0 mg/kg 联合纳布啡2.0 mg/kg为妇科腹腔镜术后PCIA的适宜配伍,在有效缓解术后疼 痛的同时降低术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)的发生 率。姜雪莺等阴研究表明,氟比洛芬酯200mg联合氢吗啡酮1 |Lig/kg/h (50小时 的药量)用于鼻内镜手术PCIA,可减少氢吗啡酮的用量,不良反应总发生率减 少33.6%O 一项临床随机试验阴的结果显示,羟考酮0.75mg/kg联合氟比洛芬 酯150mg用于下腹部手术后镇痛安全有效且不良反应少。ZhaoX等人的研究 结果显示氟比洛芬酯150mg联合曲马多0.6g用于腹腔镜胆囊切除术PCIA的镇 痛效果好,不良反应发生率低。

另外,还有一项前瞻性随机临床试验⑶],为了观察胸腰椎手术后的镇痛效 果,将71例行择期手术的患者分为局部组和静脉组,局部组用0.33%罗哌卡因 持续伤口输注,静脉组用氟比洛芬酯、喷他佐辛、帕洛诺司琼PCIA,结果显示 两组镇痛效果相似,而局部组的恶心、呕吐以及手术3个月后慢性疼痛发生率 更低。

5氟比洛芬酯用于多模式镇痛

近年来,阿片类药物成瘾与医疗机构开出术后镇痛药物过量的现象都在增 多悶。2014年,在美国发生的47055例药物过量致死中有60.9%涉及阿片类过 量,这在15年间增长了近2倍导致其增长的原因之一是非医学处方阿片类 使用(Nonmedical Prescription Opioid Use, NMPOU)的增加。根据美国 2012- 2013年第三期酒精及相关情况流行病学调查(2012-2013 National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions-III , NESARC-III)⑷]的数据显示, NMPOU的12个月和终生发生率是4.1%和11.3%o除了导致药物依赖和被滥用 的风险,使用阿片类药物还可能导致其他明显的副作用,例如恶心、呕吐,瘙 痒,肠蠕动减少导致便秘和肠梗阻,甚至导致呼吸抑制和缺氧等空]。

尽管处方阿片类药物成瘾已达到危机水平,围术期仍然是邛可片"流行的时 代,有不少学者对围术期疼痛的来源和多种镇痛药物进行过深入的研究,研究 表明均表明在围术期的不同时机选用镇痛机制不同的药物或(和)方式来对抗 不同类型的疼痛,可以有效规避阿片类药物导致的围术期风险。手术创伤应激 会导致炎性因子如IL-6的水平持续升高至术后72小时,继而透过血脑屏障, 降低外周和中枢的敏化性并诱发炎性痛,炎性痛与术后远期慢性疼痛的发生相 关⑶。

氟比洛芬酯对炎性痛的控制具有显著疗效,被公认为围术期多模式镇痛的 基础药物。一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究丽的结果显示在腹部大 手术中,氟比洛芬酯、术中胸段硬膜外麻醉和术后患者自控硬膜外镇痛 (patient-controlled epidural analgesia, PCEA)的联合应用可促进胃肠功能的恢 复,增强镇痛效果,在切皮前30分钟及切皮后6小时静脉注射氟比洛芬酯1 mg/kg可降低术后IL-6和IL-8水平。Ji X等嗣将行择期腹腔镜子宫切除术的60 例患者随机分成A组(小剂量舒芬太尼lpig/kg、托烷司琼9.96mg,氟比洛芬酯 200mg行PCIA联合腹横肌平面阻滞进行术后镇痛)和B组(大剂量舒芬太尼 2pig/kg行PCIA进行术后镇痛),结果显示,A组的术后镇痛更有效,且有助 于降低PONV的发生率,缩短首次下床时间和术后住院时间,促进患者术后康 复。Li X等丽研究发现罗哌卡因伤口浸润复合静脉注射氟比洛芬酯用于甲状腺 根治术后镇痛效果优于曲马多。Ding XF等嗣发现前列腺周围神经阻滞麻醉 (periprostatic nerve block anesthesia, PNB)联合氟比洛芬酯的多模式镇痛能有 效缓解经会阴前列腺穿刺活检(transperineal template-guided prostate biopsy, TTPB)患者的疼痛。

6氟比洛芬酯在ERAS理念下的其他作用

围术期疼痛治疗是ERAS的重要内容之一⑶,国内外关于术后疼痛管理指 南:26,47-48]均指出,若无禁忌症,NSAIDs应为术后多模式疼痛管理方案的一部 分。氟比洛芬酯作为一种新型NSAIDs的静脉制剂,镇痛效果确切,但对围术 期并发症的发生率、死亡率等是否有确切影响仍存在争议。Huang S等人[⑼认 为氟比洛芬酯能促进炎症平衡,抑制过度应激反应,从而有助于临床疗效和术 后康复。日本学者Fujimoto Y等人丽研究发现术前应用氟比洛芬酯可以降低肠 系膜牵引综合征(mesenteric traction syndrome, MTS)的发生率,MTS是术中 前列环素释放所致,常见于腹部手术。Takahashi H等人閏则发现在MTS发生 后给予氟比洛芬酯也可以通过抑制前列环素的产生来治疗MTSo而切皮前30 分钟和6小时后分别静注氟比洛芬酯可促进结肠手术患者术后胃肠功能的恢复 丽。孙铭阳等⑸]研究结果表明围术期静脉滴注氟比洛芬酯100mg可降低乳腺癌 术后慢性疼痛的强度和发生率。动物实验閃结果显示氟比洛芬酯可通过减少炎 症和脑水肿来保护大脑免受脑缺血/再灌注损伤。Ma X等人閃的研究结果显示 右美托咪定和氟比洛芬酯联合应用可显著减少全麻甲状腺手术后躁动和术后认 知功能障碍(postoperative cognitive dysfimction, POCD)的发生率、增强免疫 功能以及促进伤口修复。贺纯静等人列也证实了氟比洛芬酯可通过降低术后血 浆S-100B蛋白和神经特异性烯醇化酶浓度,降低POCD的发生率,降低术后 恶心呕吐及皮肤瘙痒发生率。WangX等人閃的研究结果显示氟比洛芬酯可降 低70岁以上非心脏大手术患者的术后谑妄(postoperative delirium, POD)发生 率。丙泊酚■瑞芬太尼全麻患者在超声引导下经阴道取卵前应用氟比洛芬酯可减 轻疼痛,且不会降低临床妊娠率[跑。经左胸入路食管癌根治术患者静脉注射氟 比洛芬酯[⑻有助于呼吸功能的恢复。一项包含588例术后随访患者的回顾性队 列研究⑸]的结果显示围手术期使用氟比洛芬酯可以提高非小细胞肺癌患者术后 的五年存活率,但鉴于样本量较小,应谨慎解释该发现,并需进行随机临床试 验以进一步证实。还有学者研究不同的NSAIDs对肩袖修复术后肌腱愈合的影 响,动物实验悶结果发现可延缓肩袖修复术后早期肌腱愈合,与非选择性COX

抑制剂相比,选择性COX-2抑制剂显著影响肌腱愈合。而一项前瞻性临床随机 对照试验悶的结果则表明术后分别连续使用布洛芬、塞来昔布以及氟比洛芬酯 5天均对肌腱愈合无明显影响,故NSAIDs对肌腱愈合是否有影响仍需进一步研 究。

7展望

氟比洛芬酯是一种新型非选择性NSAIDs,经静脉注射后,其特殊结构LM 释放出有效成分氟比洛芬,后者可选择性地聚集于手术切口、肿瘤和血管损伤 部位,通过抑制前列腺素的合成,减少中枢和外周敏化,从而发挥镇痛作用, 具有靶向治疗、起效快、作用时间长、胃肠道不良反应少等特点,目前广泛应 用于ERAS理念下的围术期疼痛管理。氟比洛芬酯用于超前镇痛,主要通过抑 制炎性反应发挥作用,镇痛效果确切,对手术创伤应激及药物引起的痛觉过敏 具有保护作用,可降低术后慢性疼痛的强度和发生率,可减少围手术期阿片类 药物的使用量及其相关不良反应发生率。其用于术后镇痛,可单次或间断静脉 给药,也可与其他麻醉镇痛性药物联合应用于PCIA,在不增加后者用量和副作 用发生率的前提下,可增强镇痛效果。氟比洛芬酯还可与其他镇痛方式和镇痛 药物联用,是多模式镇痛的一种很好的药物选择。除此以外,氟比洛芬酯还可 能具有一些临床优势,例如对腹部手术引起的MTS具有预防和治疗作用,通过 减少炎性反应来改善术后认知功能而实现脑保护作用,促进患者手术后呼吸、 胃肠道等功能的恢复,延长癌症患者术后长期存活率等。

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