儿童非霍奇金淋巴瘤的临床特点及预后分析论文

2020年10月12日14:13:25儿童非霍奇金淋巴瘤的临床特点及预后分析论文已关闭评论

儿童非霍奇金淋巴瘤的临床特点及预后分析论文

摘要

目的:通过回顾性分析新疆医科大学一附院非霍奇金淋巴瘤患儿的病例资料, 总结其临床特点及预后特点,为患儿的诊治和评估预后提供经验。方法:1)病例资 料及相关分析因素:搜集2014年12月31日至2019年12月31日于新疆医科大学 第一附属医院诊疗的44例非霍奇金淋巴瘤患儿的信息,进行整理并分析其临床特点; 并对其电话随访其治疗后生存情况及无事件生存情况,掌握5年累积无事件生存率 及5年累积生存率,以及根据可能影响预后的因素,更好地指导临床诊疗,改善患 儿预后,提高其总生存率及无病生存率;2)统计学方法:统计分析软件采用SPSS21.0o 采用Log血nk检验进行单因素生存分析,多因素生存分析用Cox回归,PV0.05定 义为差异有统计学意义。结果:1)病例分型分别为淋巴母细胞瘤8例、弥漫大B细 胞淋巴瘤4例、间变大B细胞淋巴瘤10例、伯基特淋巴瘤21例、未分型1例;2) 男女比例为4.5: 1,中位发病年龄为8.1 (0.9-13.9);3) 5年累积无事件生存率 为62.7%, 5年累积生存率为87.8%; 4)单因素及多因素的统计学分析乳酸脱氢酶 的水平N2倍的正常值水平、中枢神经系统受累、增值抗原Ki67>20%是预后不良因 素,而一般基础情况包括年龄、性别及肝脾、骨髓侵犯、巨大肿块、免疫相关分型 对预后均无影响。结论:神经系统侵犯、乳酸脱氢酶水平N2倍的正常值水平、增值 抗原Ki67>20%是影响预后的危险因素。

关键词:儿童, 非霍奇金淋巴瘤, 预后,LDH, 增值抗原Ki67

Clinical Characteristics and Prognosis of Non-Hodgkin!s

Lymphoma in Childhood

Postgraduate: Ma juan Supervisor: Prof. Yan mei

Abstract

Objective: Retrospective analysis of clinical data of children with non-hodgkin's lymphoma in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, to understand its clinical characteristics and prognostic idicators, so as to provide a reference basis for diagnosis, treatment and prognosis evaluation of children with non-hodgkin's lymphoma. Methods: 1) Data and analysis indicators: the clinical data of 44 children with non-hodgkin's lymphoma who were admitted to the first affiliated hospital of Xinjiang medical university on December 31, 2014 were collected, and the clinical characteristics of children with non-hodgkin lymphoma were summarized and analyzed. And 44 cases of both the data complete telephone follow-up survival after the treatment, 5 years survival rate in 5 years accumulated event and cumulative survival rate, and according to the factors that may affect the prognosis, to better guide the clinical diagnosis and treatment, improve the prognosis of children, improve their overall survival rate and disease-free survival rate. 2) SPSS21.0 was used in the statistical analysis software. Log rank test were used for single-factor survival analysis, and Cox regression was used for multivariate survival analysis. P<0.05 was defined as statistically significant difference. Results: 1) Inpatients with non-hodgkin fs lymphoma from 2014 to 2019, the numbers were 5 cases of lymphoblastoma, 7cases of diffuse large B-cell lymphoma, 13 cases of anaplastic large B-cell lymphoma, 21 cases of Burkitt's lymphoma, and 1 case of untyped; 2) The male to female ratio was 4.5: 1, and the median age of onset was 8.1 (0.9-13.9) years; 3) The 5-year cumulative event-free survival rate of 44 children was 62.7%, the 5-year cumulative survival rate 87.8%; 4) Univariate and multivariate analysis of lactate dehydroase >2 times the upper limit of the normal range (P二0.015) and central nervous system involvement and the value-added aigetin Ki67>20%are poor prognosis. Factors (P二0.002), while gender, age, liver and spleen involvement, bone marrow involvement, giant tumor lesion, advanced disease, and immunotyping all had no survival raresound. Conclusion: Central nervous system involvement, lactate dehydrogenase >2 times the upper limit of the normal range, value-added antigen Ki67>20%are risk factors affecting prognosis.

Key words: Children; Non-hodgkin lymphoma; Prognosis; LDH;

Value-added antigen Ki67>20%

在儿童最常见的恶性实体肿瘤中,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,

NHL)⑴占有重要的一席之地,其不同于其他恶性实体肿瘤的是:该实体肿瘤是起源 于增殖分化过程中的淋巴组织或器官囚,成熟水平不同的淋巴结构恶性转化后形成的 肿瘤,可呈现不同的病理特点,并表达不同的临床特点、病理结构变化及一般情况, 从而其不同的恶性程度对其治疗及预后有很大的意义⑶。儿童NHL临床表现上可有 发病紧急、肿块生长速度快、侵犯范围广、全身播散速度快倾向、预后不好等特点⑷。 然而我国每年新增长的儿童淋巴瘤患病儿童约为6000〜8000例,其中百分之80 多为非霍奇金淋巴瘤患儿,且每年患病儿童呈逐年上升的趋势,其中病理类型则以 伯基特淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、T或B淋巴母细胞淋巴瘤最常见⑸,部分可能病 理类型不明确。可根据临床特点、血液生化、B超或CT等辅助检查等诊断,但病理 学检查作为诊断的金标准,并根据免疫学、遗传分子学和基因学等因素进行综合分 型⑹,并据此制定治疗及随访方案。虽然黄行志等教授从年龄,性别等因素对我国儿 童NHL的相关临床特点及预后已做了相关研究,但因我国尚未建立完善的儿童淋巴 瘤信息的登记及随访记录,故目前仍缺乏多中心大规模的流行病学研究,导致我国 在其基础医学研究,疾病诊断、治疗及研发新药靶向治疗等方面落后于外国先进水 平。拥有新疆维吾尔自治区较大病源的新疆医科大学第一附属医院,本组资料共收 集近5年间确诊的44例儿童非霍奇金淋巴瘤,并将我中心收治的NHL患儿的年龄, 性别,临床表现,脏器受累情况,病理分型的情况做一系统的归纳,总结;其治疗 采用以全身联合化疗为主、辅以手术、术前后放疗的综合治疗;在具有手术机会的 患儿优先采用手术治疗,并于手术治疗结束后,视一般情况可后需尽快采取全身化 疗治疗。现随着免疫学、基因学等学科的发现,与免疫分型相关的靶向治疗⑺⑹对儿 童NHL的预后有很大的改善。随着近年来完善系统的诊断、治疗对儿童淋巴瘤的生 存率有很大的提高,然后儿童非霍奇金淋巴瘤多属于中到重度的恶性肿瘤,其治疗 难度大,就诊时多以晚期,并随着治疗出现耐药、复发等情况,患儿的生存期及预 后情况也受到严峻的考验。因此通过回顾性分析非霍奇金淋巴瘤患病儿童的预后相 关影响因素,并对其临床资料进行整理归纳、总结经验,并从中筛选出可能真正影 响其预后的危险因素,利用统计学方法进行分析、验证,为广大临床医生诊治及改 善患病儿童生存质量提供新的思路与经验。

研究内容与方法

1研究对象

选取2014年12月31 H-2019年12月31日期间在新疆医科大学第一附属医院 儿科确诊为的符合纳入标准的患儿(年龄小于15岁)为研究对象。

1.1纳入标准

  • 经病理活检确诊,并通过组织形态学、免疫学、遗传分子学和基因学等因 素进行综合分型;按照2008年淋巴结组织肿瘤WHO分类对所搜集的患病儿童的临 床病例进行病理分型,按照2015年国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统(IPNHLSS) Z的指标进行临床分期;
  • 年龄小于15岁的患儿;
  • 据临床表现、免疫分型、病理分期制定规范符合患儿病情的诊疗方案;本 组案例多采用手术联合化疗治疗[⑵,部分辅以放疗或免疫靶向治疗。

1.2排除标准

  • 失访或未严格执行化疗方案、中途放弃治疗;
  • 合并其他疾病可致数据产生偏差的患者;
  • 关键性研究资料缺失者或家属不配合。

2 内容与方法

2.1研究内容

对一般基础信息、临床表现、免疫分型、乳酸脱氢酶、肿块大小、结外器官侵 犯(骨髓、肝、肺、中枢神经M等)、治疗早期反应、淋巴瘤分期、增值抗原Ki67 含量等不同危险因素对非霍奇金淋巴瘤患儿预后的影响作用。

2.2治疗方法

经确诊的NHL患儿一般采用手术、化疗、放疗相结合的综合治疗模式Z⑸,完 善血液生化、影像学检查后一般手术为主,估计手术切除困难者,可先经针刺等手 段取组织进行活检,病理确诊后可先行术前新辅助化疗[⑹,争取手术机会,一经手 术切除后再行全身化疗;放疗可根据患儿年龄、生理情况及客观条件允许时选择。 非霍奇金淋巴瘤患儿具体化疗方案根据患儿淋巴瘤分型及分期选择合适的化疗方 案,并根据免疫分型,针对CD20阳性者采用利妥昔单抗靶向治疗[17'22]o 2.3评估指标

  • 总生存率(OS)
  • 无事件生存率(EFS)

3质量控制

经整理归纳后的临床病例信息,筛选出可能真正影响预后的因素,并对其经单 因素及多因素的统计方法分析后,总结相关结论。

4统计方法

数据分析则采用SPSS20.0统计学软件,其中以百分比或率的形式来体现计数资 料,若需要将资料分组后,则可采用力检验进行组间的比较;而以均数土标准差来体 现呈正态分布的计量资料,其组与组比较可采用单因素方差分析或f检验来体现;如 果呈非正态分布的计量资料则以中位数(P25-P75)来表示,而非参数检验可体现组 与组之间的比较。单因素分析采用Log-rank检验,多因素分析采用COX比例风险模 型分析,以双侧PV0.05为差异有统计学意义。

5技术路线图

2014年12月31 H-2019年12月31日期间在新疆医科大学第一附属医院共收集 临床病例资料44例,具体结果如下:

1发病情况

5年间我院NHL住院患儿总数总体呈上升趋势,住院例数从2015年的4例上升 至2019年的14例。患儿患病年龄区间增大,涉及农村及城市等多个地区,农村患 儿病例数呈逐年上升趋势,可能与近年来农村经济发展快及家属就诊愿望强烈高有 关。见图1 O

1 2015年・2019年病例增长情况

Fig.l 2015-2019 case grouwh

2 临床特征
2.1 性别和年龄  
  本组中男性37例,女性7例,男女比例约为4.5:] 1;其中患儿年龄、临床分期

无统计学意义=0.583> 0.179, P二0.443、0.671),性别有统计学差异(才二4.416, P二0.043) o 见表 1。

2.2临床表现、累计部位

NHL患儿最常见的就诊症状为包块(46.4%),包块多以无明显诱因的进行性 淋巴结肿大为主;其次消化系统症占比为28.6%的则是以呕吐、腹泻、腹痛为主的消 化系统的临床症状,而以呼吸困难为主的呼吸系统症状则占20.2%o不同病理类型的 非霍奇金淋巴瘤患病儿童在初诊时所描述的主诉不相同,其中以腹痛及腹泻的症状 为主就诊的病理类型多是伯基特淋巴瘤(12/18) , 1例患儿以噬血细胞综合征就诊, 以气促、咳嗽及呼吸困难等呼吸系统症状为主就诊的病理类型多是间变性大细胞淋 巴瘤(8/13),而以包块常见的病理类型多是B淋巴母细胞淋巴瘤(1/2),以胸水、 纵膈占位临床表现多见的病理类型多是T淋巴母细胞淋巴瘤(3/3),也可发现时己 骨髓侵犯,其治疗参见儿童白血病治疗方案。见图2。

44例患儿年龄为0-14岁,中位发病年龄为8.1 (0.9-13.9)岁。其中,伯基特淋 巴瘤在不同的的年龄分期中的病例数有所不同,分别为:0-1岁有1例、2-3岁有2 例、4-6岁有4例、7-14岁有11例,淋巴母细胞淋巴瘤分别为0-1岁及2-3岁期间均 为0例,而4-6岁有2例、7-14岁3例;弥漫大B细胞淋巴瘤0-1岁这个阶段的病 例数尚未发现、其余年龄段分别为1例、2例、4例,间变性大细胞淋巴瘤为0例、 2例、3例、8例;1例患儿未明确分型。

1患儿性别及肿瘤分期的比较

Table 1 Comparison of s sex and tumor stage in children
  指标 病例数 咒2 P
性别 37 4.416 0.043
  7    
分期 早期 12 0.179 0.671
  晚期 32    

2最常见的就诊症状分布

Fig.2 The most common symptom distribution

淋巴细胞及淋巴组织(86.8%)则是最常见的受累器官,以胃肠道(22.1%)受 累的病例最多。其中淋巴组织受累中较常见是颈部及腹部淋巴结。

非霍奇金淋巴瘤的病理类型则是以伯基特淋巴瘤(47.7%)最多见、间变性大细 胞淋巴瘤(22.7%)及淋巴母细胞淋巴瘤(18.2%)次之、弥漫性大B细胞淋巴瘤(9.1%) 也可常见,也有病理类型不能明确分型的病例(2.3%) o见图3。

伯基特淋巴瘤E1间变大E淋巴瘤国弥漫大E淋巴瘤田淋巴母细胞瘤■未明确分型

3非霍奇金淋巴瘤病例的病理类型分布情况

Fig.3 The pathological types of NHL

3临床分期情况

本组资料经IPNHLSS分期,44例患儿经临床分期后以晚期(IIL IV期)多见, 比例为81.1%o其中一期病例2例,二期病例6例,三期病例19例,四期病例17 例。

3.1生存情况

所搜集整理的这44例非霍奇金淋巴瘤患病儿童的5年无事件生存率为62.7%, 5 年累积生存率为87.8%o

3.2影响患儿预后指标的单因素分析

对可能影响预后的相关指标经Log血nk检验进行单因素分析后,结果显示影响 预后因素的是LDH水平、神经系统侵犯以及增值抗原Ki67含量,而因差异无统计 学意义,可能对预后无影响的是年龄、性别、B症状、巨大瘤灶、免疫分型、病理 分期、肝脾及骨髓侵犯,而LDH水平〉正常值水平的2倍、神经系统侵犯以及水 平>20%的增值抗原Ki67的单因素分析有统计学差异,结合临床表现及后续随访预 后较差。见表2。

  2 44NHL患儿预后影响的单因素分析  
Table 2 Single factor analysis of prognosis of 44 NHL  
预后因素 病例数 5年无事件生存率 Log Rank 检验 (X〜2及尸值)
性别 男 37 71.4% 0.189 0.662
7 65.2%    
年龄 <5岁 14 67.1% 0.683 0.792
5-10 岁 16 58.3%    
口4岁 14 54.8%    
B症状 有 8 38.9% 2.233 0.135
36 69.5%    
巨大肿块有 4 39.8% 3.334 0.058
44 64.2%    
免疫分型B型 28 75.2% 3.032 0.085
T/NK 型 16 43.6%    
病理分期早期 8 78.9% 2.748 0.088
晚期 36 58.6%    
肝脾受累有 3 42.6% 0.045 0.846
41 55.3%    
骨髓受累有 4 4.6% 3.906 0.098
40 61.2%    
中枢受累有 4 27.2% 11.936 0.011
40 59.6%    
LDH水平<2倍 28 69.3% 8.567 0.005
>2倍 16 52.3%    
Ki67 水平 >20% 21 50.6% 9.956 0.038
<20% 13 68.4%    

3.3 COX回归多因素分析

将上述表中单因素分析中有统计学意义的预后影响因素纳入多因素生存分析, 经COX回归模型分析后,结果显示儿童非霍奇金淋巴瘤患儿的独立的预后危险因素是LDH水平匕正常值水平的2倍、神经系统侵犯以及含量320%增值抗原Ki67o见表

3 44NHL患儿无事件生存的多因素分析

Table 3 Multi factor analysis of event free survival of 44 NHL

预后因素 B SE Sig Exp (B) 95%cl
LDH水平 0.721 0.302 0.011 2.096 1.146-3.788
中枢神经系统累及 1.061 0.484 0.006 2.221 1.507-6.485
增值抗原Ki67水平 0.986 0.502 0.012 2.448 1.523-4.894

讨论

经国内外相关文献数据指岀儿童淋巴瘤是继儿童白血病、肾母细胞等实体肿瘤 之后的常见的儿童恶性实体肿瘤[23-25],其中又以儿童非霍奇金淋巴瘤较为常见。在 我国其发病年龄曲线呈一单峰,沿海地区和中部的发病和死亡率高于内地,T细胞淋 巴瘤远多于欧美国家。本组资料中我院住院的患儿数量总体呈上升趋势。但该研究 只是搜集了新疆医科大一附院近5年收治的患病儿童,研究对象的确立较为单一, 属于典型的单中心研究,并不能代表新疆维吾尔自治区整个地区的NHL的发病情况, 患儿病例有限,对数据的掌握及分析存在一定的局限性,想要对新疆维吾尔自治区 整个地区的儿童非霍奇金淋巴瘤的患病情况、诊治水平以及预后生存等情况做一个 系统整体的分析则需要纳入更多医院甚至更多地区等研究对象,这就需要多中心合 作进行进一步的研究及总结。此外可以看出,新疆一附院所收治的非霍奇金淋巴瘤 住院患儿逐年增加可能与近年来人民生活水平不断提高,从而就医愿望强烈有关, 当然随着各级医院诊疗水平的提高以及我院综合实力提高也有密不可分的关系。

近年来对其病因也有较详细的了解,包括病毒、免疫抑制、环境因素以及其他 因素。而最早证实的是与EB病毒感染相关。高血浆乳酸〔26-27]与许多恶性肿瘤的不良 预后相关,但其在病毒介导的癌症进展中的作用及其潜在的分子机制中尚不清楚EB 病毒在B淋巴细胞和乳酸的催化下在内外触发了感染EB病毒的B淋巴细胞的粘附、 形态改变和增值。此外,受EB病毒感染的B淋巴细胞的乳酸诱导反应只发生在病 毒潜伏期III型。它与全球病毒microRNAS的抑制,特别是mir-BHRFl簇,以及 SMAD3、JUN和COL1A基因的高表达有显著的相关性。mir-BHRF 1的引用阻断了 EB病毒感染的B淋巴细胞的乳酸诱导反应。肿瘤微环境复杂,细胞代谢产生乳酸, 形成酸性微环境,促进肿瘤进展。乳酸升高通过抑制病毒microRNA转录,诱导EB 病毒的B淋巴细胞的粘附、生长。癌症可以采取独特的代谢战略,以维持细胞增值 在波动的微环境中与变化的氧气和营养供应。这种代谢编程即使在有氧的情况下也 能产生乳酸,通常被称为Warburg效应。和致癌基因促进糖酵解和乳酸生产,随后 引起Warburg效应。乳酸不仅是一个有力燃料来源,有氧代谢也不断产生和流传在 整个身体。乳酸产生组织的条件下,乳酸循环吸收和氧化燃料油地方组织供应,可 以代替葡萄糖作为燃料供应几乎所有类型的细胞。乳酸是一个强有力的信号分子 [28'29],促进稳定的缺氧诱导HIF-a和增加血管内皮生长因子表达和血管生成。在免 疫系统抑制或功能障碍的个体中,病毒被重新激活,并在体内表现出致癌潜力,这 反映其在体外转化B淋巴细胞的能力上。根据病毒潜伏基因的表达,宿主癌细胞内 的EB病毒感染状态有三种潜伏期,即I、II和III型,他们可以相互转化或重新激活 并裂解复制,其与周围微环境因子与宿主细胞的恶性行为显著相关。病毒可以激活B 淋巴瘤移植LMP1的表达和HIF-a癌基因蛋白(16、20、21)的表达卩°亠]。低浓度 的乳酸在体内外诱导细胞粘附、形态改变和增值。功能生物学分析显示,与代谢和 环境信息处理相关的基因在感染的B淋巴细胞对乳酸的应答中受的影响最显著、最 特异。所以EB病毒感染的B淋巴细胞乳酸诱导反应与病毒潜伏期III相关,且与病 毒microRNAS的抑制作用显著相关,尤其被EB病毒编码的mir-BHRFl靶向的 SMAD3、JUN和COL1A基因的高表达。这为描述酸性微环境与EB病毒协同入侵 相互作用的分子网络提供了一个框架。在正常的LCL1和LCL2细胞中,粘附细胞在 第5天的细胞指数生长过程中是一致的,并有纺锤状的形态变化。感染EB病毒的比 未感染的B淋巴细胞有更多的LDHA转录本。感染EB病毒培养的清液中产生更多 的乳酸,因此富含乳酸的酸性条件可能有助于EB病毒永生化的LCL细胞的粘附和 形态改变[33_35]o

有关癌基因的研究方面,在编码区BCL2无改变,所以BCL2/球蛋白杂交重链 转录后可继续产生正常的BCL2蛋白质。杂交的mRNA的表达可使BCL2大量增多, 以致通过测定的BCL2蛋白质而知道mRNA转录的多少。在B细胞发育时也有一定 程度的BCL2增高,但在成熟时下降。在系统检查肿瘤标本的BCL2易位证明大多 数BCL2阳性大细胞淋巴瘤是有BCL2阳性的滤泡型小裂细胞淋巴瘤转变而来,在 中毒恶性淋巴瘤中岀现则预示预后不佳3亠]o

分子生物学研究则表明90%的淋巴瘤都有染色异常,最常见的是相互易位。这 种易位的后果是远端DNA片段转到免疫球蛋白的基因上,使非免疫球蛋白基因表达 失控。这些基因大多是癌基因,其过量表达导致细胞生长失控。弥漫性大细胞淋巴 瘤如有1号染色体或有4个以上染色体异常则标志着预后不良。低度恶性淋巴瘤如 有染色体畸变也预示着病情恶化[38'40]0

经2008年世界卫生组织分类后,目前广泛应用于淋巴瘤的诊断的医生有共同的 语言和价值比较。NHL是第四常见的小儿恶性肿瘤的年龄谱。成人淋巴瘤有显著差 异的组织学亚型的观察,除临床特征以几乎完全分散,淋巴瘤中淋巴结外侵犯有力 戏剧性的进展,在开发治疗方法方面已经取得了进展。然而儿童NHL的诊断及治疗 方面取得的进步是不可能在没有国内和国际的情况下实现的[41'43]o

ALK阳性的ALCL90抗体对抗ALK和细胞毒性T细胞均有明显的抑制作用。 CD4-T辅助细胞对ALK的反应已在患者中检测到,而ALK阳性的ALCL在诊断和 缓解期间,ALK抗体[斗5]滴度与其呈显著的负相关。生殖系统上等位基因的存在, 包括穿孔素基因突变已在ALCL中被证实,提示可能是细胞毒性淋巴细胞功能的损 伤引起ALCL的形成。长春花碱是一种强有力的免疫调制剂,通过刺激树 突细胞提高机体抗癌相关的免疫反应。长春花碱诱发IL-1、IL-6和IL-12,通过增加 CD40、CD80、CD86的表面表达,和主要组织相容性复合体II类结合后,同时提高 T细胞对DCs的激励能力。其机制则是推测释放高迁移率组box 1蛋白,参与刺激 和免疫原性细胞的死亡〔他。

其诊疗手段也涉及越来越多的手段,且不断运用成熟。而目前断层扫描(PET) /计算机断层扫描(CT)的管理因费用昂贵等问题在儿童非霍奇金淋巴瘤尚未建立。 PET-FDG可能更多的比常规成像更准确地评估疾病的影响。因为高的FDG摄取已经 在大多数亚型中被显示,但它对治疗没有比较明确的评价⑷]。

1年龄、性别的分布情况

本组资料中患儿男女比例为4.5: 1,以男性患病儿童多见,与国内外大量文献 所提供的研究结果相一致。本组资料中中位发病年龄为8.1岁[伺,其中,伯基特淋巴 瘤在不同的的年龄分期中的病例数有所不同,分别为:0-1岁有1例、2-3岁有2例、 4-6岁有4例、7-14岁有11例,淋巴母细胞淋巴瘤分别为0-1岁及2-3岁期间均为0 例,而4-6岁有2例、7-14岁3例;弥漫大B细胞淋巴瘤0-1岁这个阶段的病例数 尚未发现、其余年龄段分别为1例、2例、4例,间变性大细胞淋巴瘤为0例、2例、 3例、8例;1例患儿未明确分型。年龄对成人非霍奇金淋巴瘤的预后有显著影响, 而在本研究单因素中分析年龄、性别对儿童非霍奇金淋巴瘤的预后无统计学意义, 其结果的可信程度有待多中心大数据的研究验证。

由于NHL的不同病理类型,包括世界卫生组织最近定义的20个国家有不同的 表现,包括局部化模式涉及的区域和组织,我们详细定义了具体的参与场所,特别 是与参考节点和结外位点相关的问题,这是特别重要的选择:选择NHL亚型,包括 ALCL,后者更频繁的可能出现皮肤局部隔离或皮肤受累以及淋巴结的疾病传播及淋 巴结外的侵犯。是否有外部病变与骨病变相关的,因为局部的骨头病变对疾病的预 后可能比其他疾病好,在某些NHL亚型中,考虑到了多器官受累。此外,选择有限 的腹部受累,如与肠系膜节相邻或不相邻的回盲部受累的介入(完全可切除)被认 为是第二阶段。当伴有恶性腹水或肿瘤向外扩展时,毗邻不同的淋巴组织,国际多 学科专家panel等一致认为这些条件是非局部的疾病。因此,它们应该被视为第三阶 段到区分它们与真正的局限性腹部NHL。一些规范最初包括了 systeml5并入新的 IPNHLSS,目的是保持第二阶段的定义尽可能清晰。与第二阶段定义有关的考虑疾 病也影响III期NHL的定义。特别是III期应考虑更多的结外肿瘤定位,独立于它们 在横膈膜上的定位。另外,肿瘤定位,包括淋巴结、皮肤、骨骼、卵巢和肾脏应明 确规定,胸廓内肿瘤澄清包括肺门和肺门除纵隔、胸膜和胸腺外的疾病定位。腹腔 及腹膜后定位,回盲部(包括或不包括局部淋巴结)完全切除,任何其他疾病在腹 部应该被认为是第三阶段。明确提及肝脏、脾脏、肾脏或卵巢也被引入到这个新系 统中以获得更详细的说明。同时,一个单一的骨病损与非区域淋巴结或结外疾病应 视为III期疾病。椎管旁或硬膜外肿瘤也被定义为III期。第四阶段是儿童非霍奇金 淋巴瘤在历史上被定义为累及骨髓及、或中枢神经系统,但是过去的定义并没有详 细说明哪个地点具有第四阶段的特征,或者是否有同时累及骨髓和中枢神经系统的 病变。更重要的是,中枢神经系统疾病在不同的NHL亚型中有不同的患病率。例如, 在ALCL中涉及中枢神经系统是罕见的,其受累通常具有可比性。更负面的预后影 响则是骨髓受累和中枢神经系统阳性是一个重要的风险因素,甚至包括儿童NHL亚 型。所以第四阶段是用来检测骨髓或中枢神经系统受累的方法,考虑到使用不同的 技术方法,可能会有不同程度的敏感度。这可能会影响第四阶段的定义以及病人的 风险分类,具有明显的治疗和预后意义。通过杂交(FISH)分析,通过免疫表型方 法,或通过其他指定阶段的分子技术,同样的标准也适用于CSF。

2病理分型及相关靶向治疗

随着近年来国内外对淋巴瘤研究的深入,其肿瘤的病理分型日趋完善,随着以 化疗为主,结合靶向治疗腳等综合治疗的手段的提升,儿童非霍奇金淋巴瘤的诊治 水平有了可观的进步。在20世纪80年代初,调查人员认为多药化疗的类型应根据 NHL的不同而有所不同,这是基于随机研究表明,淋巴瘤受益于10种化疗药物,而 与白血病的LSA2L2方案结合有更好的结果,尤其与四药环磷酰胺,长春新碱,甲 氨蝶吟(MTX)和强的松方案证实了这些观点。自1981年以来,国家组织进行了前 瞻性试验,其是针对B-NHL的不同策略,包括必要的中枢神经系统预防,这大大提 高了这些疾病的治愈率。

Burkitt淋巴瘤(BL)占儿童的80%以上,它通常发生在腹部、头部和颈部并表 现为涉及骨髓的晚期疾病,在其治疗中多数研究结果表明高剂量(HD) MTX是一 种有效的药物,且能够预防中枢神经系统疾病的药物。成熟b细胞急性白血病患者 cns阳性的疾病也受益于高剂量的HDMTX和阿糖胞<[Ara-C],实践证明早期剂量 的强度是必要的,并且表明治疗强度可以适应乳酸脱氢酶的高水平。HDMTX是一 种有效的全身性药物,更长的HDMTX暴露和HDAra-C的好处是显而易见的。

当中仍有部分患儿对初级化疗方案不敏感,导致病情进展、复发甚至耐药等情 况[50-52],影响其生存率,在这些方面有很大的研究空间。此外,儿童NHL的免疫 分型主要来源于T细胞型和B细胞型⑴]。淋巴母细胞型、间变性大细胞淋巴型多为 T细胞来源,表达CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD30,多呈侵袭性,预后不良。 弥漫性大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤多表达CD10、CD19、CD20、CD22、CD79, 部分属于惰性淋巴瘤,也可呈高侵袭性,预后不良。国际上最新的研究指出针对急 性淋巴细胞白血病及弥漫大B淋巴瘤有了新的细胞疗法。这是指两种自体嵌合抗原 受体(CAR) T 细胞疗法(KymriahTM 和 YescartaTM),其中 KymriahTM 是用于 治疗儿童患者和年轻人的患有难治性或复发性(R/R) B细胞前体急性淋巴细胞和白 血病R/R大B细胞淋巴瘤的治疗。两者都是cdl9特异性CAR T细胞治疗裂解cdl9 阳性靶点。cdl9阳性的靶点(正常和恶性B谱系细胞)。一个显著的差异显示在 KymriahTM (lentiviral vector )和 YescartaTM ( F-retroviral vector ),其总反应率(ORR ) 在短期内非常高(83%),病人在3分钟内进入缓解期。在这方面,我们也面临着与 差距有关的关键挑战。然而在我国针对CD20阳性的靶向药物运用较成熟的是利妥 昔单抗。将利妥昔单抗理旳单独运用于初治NHL患儿,其缓解率可以达到42%,如 果将其与其他药物联用,患儿的3年无事件生存率可以达到95%左右,其明显改善 了表达CD20阳性或预后不良的患儿的预后。

治疗儿童和成人之间的强度变化类似NHL subtypes.缺乏统一的分期标准和有 限的数据,关于每个亚型与年龄相关的生物特征的这些差异对病人的治疗结果是影 响巨大的。新的预后因素 会促进更好的风险发展模式的治疗,包括靶向治疗对难治 性/复发性淋巴瘤患儿的预后影响。除了高危病人需要进一步的治疗改进,未来几年 将会维持已经高的治愈率。

3肿块大小与结外受累情况

我们知道Aim Arbor分类不适用于儿童NHL。因为它主要涉及结外原发部位。 而常的St Jude分期中其分指定广泛的腹部病变阶段为III和IV期的限制阶段,侵 犯bonemarrow (BM)和CNSinvolvement后,不管其他内脏部位的参与。氟脱氧葡 萄糖(FDG)正电子发射的作用。

巨大瘤灶对非霍奇金淋巴瘤患儿的预后的有显著影响,其中以肿块直径10cm分 界,经统计分析后得知的患儿肿块直径大于10cm的患儿生存期明显短于肿块直径小 于10cm的患儿,说明巨大瘤灶代表肿瘤高负荷,对预后有不良影响。对于肝脏、骨 髓、神经系统等结外器官的侵犯血对儿童非霍奇金淋巴瘤的预后影响中,单因素及 多因素分析均提示神经系统侵犯是影响其预后的因素,提示出现神经系统侵犯浸润 旳则肿瘤的复发风险可升高,说明这也是对预后有不良影响。

虽然形态学检查、骨髓涂片和脑脊液的形态检查仍是常规检查,但特异性单克 隆抗体和新技术,包括流式细胞仪、细胞计数法和PCR法在特异性和特异性方面有 了很大的提高。检测骨髓和中枢神经系统的敏感性得到了有力保障。因此,有必要 获得关于的水平的资料,其敏感性和特异性是恶性细胞所具有的,为此确定了敏感 性和/或特异性的技术水平。他们包括BM形态学、免疫组化或流式细胞术方法以及 细胞遗传学或FISH分析。但是要保持与以前的连续性,其统一的分期制度是避免在 单纯基础上提高病人分期,对于敏感技术,这些将适用于分析骨髓和中枢神经系统 的侵犯程度。对于后者,基于新兴的证据表明涉及的问题在整个管理上可能会有分 歧,而NHL患者的预后,取决于是否CNS阳性,这是CNS肿瘤肿块存在的结果, 也是神经功能缺损(如脑神经麻痹)。

经过仔细的评估和讨论涉及的几个方面,在儿童和青少年NHL的分期定义中, 国际专家小组达成了一致,统一介绍了圣犹大分期系统的总体结构,并做了一些修 改和更明确的指示在特殊的疾病方面,要特别注意临床的一般做法。此外,还决定 保持分段系统的清晰性与风险类别不同,分期通常只是风险类别中的一种决定因素。 儿童和青少年NHL的15个不同亚型有不同的风险因素,有些风险因素只存在于环 境中的具体的治疗策略。保持分段独立可能的风险类别将最终帮助比较疾病在不同 情况下的预后和治疗结果。这就告诉我们应该认识到这一点:对非霍奇金淋巴瘤生 物学认识的进展将影响预后和临床管理。然而,检测特定生物的技术特性通常在可 访问性方面受到限制,并且影响可能仍然存在受到治疗的影响。我们应该注重收集 与骨髓相关的信息和中枢神经系统的参与。因此,纳入技术进入了一个更加全面的 定义阶段,并作为一个服务基于现有证据的未来研究的背景。在特定的条件,只收 集标准参数,很少更新技术可以用来确定疾病的程度。

4 LDHNHL的预后的影响

作为一种糖酵解酶,乳酸脱氢酶(LDH)[醐能催化乳酸脱氢生成丙酮酸。乳酸 脱氢酶存在于人体各个组织,以心、骨骼肌和肾脏最丰富,其次为肝、脾、胰腺、 脑、肺脏等。乳酸脱氢酶同工酶的含量在人体器官分布有很大的不同,国内外大量 文献指出患儿在初次就诊时,其乳酸脱氢酶的水平及血清中乳酸脱氢酶不断的升高 高度提示肿瘤复发,乳酸脱氢酶水平仍与进展期的疾病状态有关,也是患儿死亡的 主要危险因素。临床病例分期为III、IV期的患者,血清LDH高于400 u/L的预后明 显比LDH低于400 u/L的差。在此次回顾性分析该组资料时,无论是单因素分析还 是多因素分析,均提示乳酸脱氢酶水平是影响预后的重要因素。所以乳酸脱氢酶水 平N2倍的正常范围上限作为儿童非霍奇金淋巴瘤的独立预后危险因素,因此也作为 影响淋巴瘤预后因素被列为国际预后指数,其升高与肿瘤生长及增值等直接相关。

总的LDH已成为一种有价值的预后生物标志物,血清LDH升高是公认的强阴 性预测生存的患者,包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在一个研究调查的预后 影响中由Garcia等人发现血清LDH水平> 320u/L (高于正常上限),增加了影响预 后的风险,也大大增加了疾病复发的概率。在另一项研究中,法拉利等人报道了血 清LDH水平与非霍奇金淋巴瘤患者的存活率呈负相关。最终,高血清LDH作为国 际上的消极风险因素之一。

LDH-A被癌蛋白上调后,成为低氧诱导因子(HIF-la)的原癌基因,这些是直 接结合的关键转录因子。肿瘤细胞内在缺氧情况下在HIFla微环境信号激活,这些 反过来又会上调葡萄糖转运蛋白谷氨酰胺-1和谷氨酰胺-3的浓度,从而增加肿瘤细 胞内的葡萄糖。c-Myc的作用在细胞的生长、凋亡和转化是多重的机制。在缺氧的癌 细胞里,HIFla的c-Myc也能强烈激活丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDK1),使丙酮酸磷 酸化脱氢酶(PDH)和阻断转化丙酮酸转变为乙酰辅酶肌通过抑制丙酮酸在低氧条 件下的线粒体氧化条件下,丙酮酸优先代谢到乳酸通过LDH-A。恶性组织常表现出 较高水平的与非恶性组织相比,提示在LDH-A和恶性之间的联系转换。从而得出 LDH-A的抑制在刺激线粒体肿瘤细胞增殖的能力。Rizwan等人研究得出转染小鼠细 胞特别是质粒的乳腺癌模型中LDH-A基因表达下调。增加线粒体呼吸频率,体内乳 酸的产生率也较低。在体内,LDH-A耗竭的肿瘤有明显的变化肿瘤体积小,倍增率 低。时间与野生型肿瘤相比,这是相对应的。随着开发的减少和延迟转移,在一项 类似的研究中,Fantin等人研究了利用乳腺肿瘤细胞进行LDH-A基因敲除以证明降 低了酶的水平从而减少细胞转化和延迟肿瘤形成。LDH-A活性降低的细胞有耗氧量 增加,致瘤性降低的潜力。Le等人使用短时间干扰抑制LDH-A的RNA (siRNA) 或小分子抑制剂((FX11) o FX11是一个优先抑制LDH-A的分子为LDH-Bo降低 LDH-A的表达,包括人类B淋巴瘤和胰腺癌。异种移植导致线粒体无效呼吸,耗尽 细胞能量水平,增加氧化应激,并引发细胞死亡。

5增值抗原Ki-67NHL的预后的影响

细胞增殖是肿瘤发生的基础3],本实验通过收集44例儿童NHL病理报告,结 合国内外相关文献,考虑Ki-67可能是儿童NHL的预后影响因素。Ki-67抗原是一 种细胞核抗原,仅在增殖细胞中表达。Ki-67抗原是由分子量345KD和395KD的两 条多肽链组成的核蛋白,基因定位于第10号染色体上,是由1095个碱基对的基因 所编码;其表达因细胞周期时相不同而异。在单因素分析中,Ki-67为5年生存期的 重要预后指标,Ki-67<20%的生存期较Ki-67>20%的生存期长,两组之间有显著性 差异,在多因素分析中Ki-67作为独立于组织类型的预后因素a©]。

因此我们需要制定完善的淋巴瘤患儿登记就诊制度,对收治的病例进行规范的 整理总结,进行多中心大数据的实验研究,并根据所得到的规律制定出更符合我国 儿童非霍奇金淋巴瘤的诊疗方案及对影响预后的因素提出解决相关危险因素的方 案,造福更多患病儿童,受益于越来越多的孩子,让他们拥有更加美好的未来。

小结

  1. 新疆医科大一附院近5年所收治的儿童非霍金淋巴瘤患病儿童的病例数整体 呈逐年上升的趋势。
  2. 儿童非霍奇金淋巴瘤以男性多见,患儿男女比例为5:1,其中位发病年龄 为8.1岁,其中以7-14岁年龄段病例数多见。
  3. 儿童非霍奇金淋巴瘤就诊时以包块为最常见的就诊症状,淋巴组织为最常见 的受累器官。患儿就诊时多为临床晚期,不同的病理类型其临床表现不同,典型的 临床表现可以腹痛、腹泻为主的消化症状或以气促、胸闷、呼吸困难为主的呼吸症 状。
  4. 儿童非霍奇金淋巴瘤病理类型以伯基特淋巴瘤最常见,其余常见的病理类型 有大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞瘤等类型。
  5. 儿童非霍奇金淋巴瘤患儿的独立的预后危险因素是LDH水平N正常值水平的 2倍、神经系统侵犯以及含>>20%增值抗原Ki67o

致谢

光阴似箭,转眼间3年的研究生生活即将结束。在这三年期间,我除了将儿科 的基础理论知识系统的学习后,并在儿科临床工作中积极实践与学习,掌握和学习 了儿科常见疾病的诊断及治疗,熟悉与掌握了儿科常用的操作。

首先我要感谢我的导师严媚教授,是她带领我开始了我的儿科研究生生活。在 临床工作中,她谆谆教导,让我受益匪浅。在科研教学实验中,她积极引导我们, 培养我们正确的科研思路。在生活中,我们亲如一家,无论遇到什么困难,她都第 一时间帮助我,关心我。

其次,我要感谢我的师兄师姐们以及在学习和生活中教导和帮助关心我的老师 同学们,在我遇到困难的时候,是他们的关系与爱护,陪我度过一次次困难。

另外我要深深的感谢养育我的父母,父爱如山,母爱无私,无论我遇到了什么 挫折与荆棘,他们总能包容我,爱护我。无论多么辛苦,是他们陪伴我,教会我勇 敢面对,积极解决问题。

最后还要感谢那些在我完成论文期间帮助我的人,让我的论文能够顺利完成, 我还要感谢参加我论文审阅及答辩的老师专家们,是他们让我从中学习了更多,认 识了自己的不足,体会到了作为一名研究生的心路历程,对科学实验研究有了自己 的见解与思考。

参考文献

  • 邵静波,蒋慧,陆正华,等.儿童非霍奇金淋巴瘤单中心临床研究[J].中华实用 儿科临床杂志,2013, 28(15):1146-1149.
  • Cole P D, Mccarten K M, Qinglin P, et al. Brentuximab vedotin with gemcitabine for paediatric and young adult patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma (AHOD1221): a Children's Oncology Group, multicentre single-arm, phase 1-2 trial [J]. Lancet Oncology, 2018, 2(9):13-15.
  • Zheng P P, Kros J M, Li J. Approved CAR T cell therapies: ice bucket challenges on glaring safety risks and long-term impacts [J]. Drug Discovery Today, 2018, 6(6):21-23.
  • 麻亮亮,何川,陈心传,等.236例弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特点及预后因 素分析[J].中华血液学杂志,2012, 033(009):768-力
  • Belgaumi A F, Anas M, Siddiqui K S, et al. Risk-adapted stratification for optimally intensive treatment assignment of pediatric patients with non-Hodgkin lymphoma is an effective strategy in developing countries [J]. Pediatric Blood & Cancer, 2016. 8(6):167-169.
  • 谭林,颜薇,施承松.68例儿童恶性淋巴瘤临床病理分析[J].山东医药,2009, 049(047):56-57.
  • Minard-Colin V, Brugieres L, Reiter A. Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents:Progress Through Effective Collaboration, Current Knowledge, andChallenges Ahead. Journal of Clinical Oncology. 2015, 3:46-49.
  • Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. [J], seminars in oncology, 1980, 7(3):332-339.
  • 辛小川,杨向红,姜卫国,等.儿童淋巴瘤75例临床病理分析.中华实用儿科 临床杂志,2012, 000(003):197-199.
  • Samochatova EV, Maschan AA, Shelikhova LN, et al. Therapy of advanced-stage mature B-cell lymphoma and leukemia in children and adolescents with rituximab and reduced intensity induction chemotherapy (B-NHL 2004M protocol): the results of a multicenter study. [J], journal of pediatric hematology/oncology, 2014, 36(5):395.
  • Velasquez M P, Bonifant C L, Gottschalk S. Redirecting T cells to hematological

malignancies with bispecific antibodies [J]. Blood, 2017, 22(1):88-91.

  • Ding J, Karp J E, Emadi A. Elevated lactate dehydrogenase (LDH) can be a marker of immune suppression in cancer: Interplay between hematologic and solid neoplastic clones and their microenvironments [J]. Cancer Biomarkers, 2017, 19(4):353-363.
  • Kinjyo, Ksenia Matlawska, Xiaoru. Pembrolizumab Approved for Hodgkin Lymphoma[J]. Cancer Discovery. 2017, 12(5):132-135.
  • 高怡瑾.儿童非霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志, 2012(03):14-16.
  • 汤静燕,潘慈,薛惠良,儿童B细胞性非霍奇金淋巴瘤2001方案临床报告 [J].中国循证儿科杂志,2009, 4(2):102-106.
  • Cheson, BeatePfistner, MalikE. Juweid. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(5):579-586.
  • Steven H. Swerdlow, International Agency for Resea. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M]// WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. International Agency for Research on Cancer. 2008, 34:18-21.
  • Goldman S, Smith L, Anderson J R, et al. Rituximab and FAB/LMB 96 chemotherapy in children with Stage III/IV B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Children's Oncology Group report[J]. Leukemia, 2013, 27(5):1174-1177.
  • Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Phase II Window Study on Rituximab in Newly Diagnosed Pediatric Mature B-Cell Non-Hodgkin\Hs Lymphoma and Burkitt Leukemia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(19):3115-3121.
  • Shelbourne K D, Brueckmann F R. Rush-pin fixation of supracondylar and intercondylar fractures of the femur [J]. Journal of Bone & Joint Surgery, 2012, 64(2):161-169.
  • 刘江华.利妥昔单抗注射液辅助治疗儿童非霍奇金淋巴瘤[J].深圳中西医结合 杂志,2018,028(023):24-26.
  • 李姮,熊文婕,刘慧敏,等.利妥昔单抗联合化疗治疗慢性淋巴细胞白血病的 疗效分析.中国医学科学院学报,2017, 039(006):800-805.
  • Tai E, Pollack L A, Townsend J, et al. Differences in Non-Hodgkin Lymphoma Survival Between Young Adults and Children [J]. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2010, 164(3):218.
  • Williams D. Anaplastic large cell lymphoma in childhood : Analysis of 72 patients treated on The United Kingdom Children's Cancer Study Group chemotherapy regimens [J]. Br J Haematol, 2012:34-36.
  • Perkins S L, Lones M A, Davenport V, et al. B-cell non-Hodgkin^ lymphoma in children and adolescents: Surface antigen expression and clinical implications for future targeted bioimmune therapy: A children's cancer group report[J]. Clinical Advances in Hematology & Oncology H & O, 2003, 1(5):314-317.
  • Schliemann C, Palumbo A, Zuberbuhler K, et al. Complete eradication of human B-cell lymphoma xenografts using rituximab in combination with the immunocytokine L19-IL2[J], Blood, 2009, 113(10):2275-2283.
  • 翟敏,张海涛,王运良,等.Clinical characteristics and prognostic factors of primary gastric lymphoma%原发性胃淋巴瘤的临床病理特点及预后影响因素[J]. 中华普通外科杂志,2018, 033(003):232-234.
  • 李军,杨小荣,王磊,et al. 37例原发胃非霍奇金淋巴瘤的诊治分析[J].宁夏医 科大学学报,2017, 039(004):446-448.
  • 张树荣,李志霞,柳复生.胃肠道原发性非霍奇金淋巴瘤24例诊治体会[J].中 国医刊,2000, 35(7):31-31.
  • Schuster S J, Neelapu S S, Gause B L, et al. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission: Phase III clinical trial results [J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(18):2-2.
  • Reims M. BiovaxID, a personalized therapeutic vaccine against B-cell lymphomas [J]. Current opinion in molecular therapeutics, 2008, 10(5):526-534.
  • Reiter A, Schrappe M, Yakisan E, et al. Therapiestudie NHL-BFM 90 zur Behandlung maligner Non-Hodgkin-Lymphome bei Kindern und Jugendlichen - Teil 3: Eine Zwischenanalyse der Therapiegruppe B-NHL/B- ALL[J]. Klinische Padiatrie, 2014, 206(04):242-252.
  • Miles R R, Cairo M S, Satwani P, et al. Immunophenotypic identification of possible therapeutic targets in paediatric non-Hodgkin lymphomas: A children's oncology group report[J]. British Journal of Haematology, 2007, 138(4):506-512.
  • S, Mittal, N. Local and systemic induction of CD4+CD25+ regulatory T-cell population by non-Hodgkin lymphoma[J]. Blood, 2018:145-147.
  • Brugieres, L, Quartier P, Le Deley M C, et al. Relapses of childhood anaplastic large-cell lymphoma: Treatment results in a series of 41 children - a report from the French Society of Pediatric Oncology [J]. Annals of Oncology, 2000, 11(1):53-58.
  • Abdulshahed A M, Longstaff A P, Fletcher S. The application of ANFIS prediction models for thermal error compensation on CNC machine tools[J]. Applied Soft Computing, 2014, 27(7):158-168.
  • 杨明,冯彦林 刘德军,等.弥漫大B细胞淋巴瘤中Ki67表达与〜(18)F-FDG PET/CT SUVmax的相关性及二者在疗效评估中的应用[J].肿瘤防治研究,2018, 45(12):68-72.
  • 任洪涛,鲍慧铮,于昊,等.Progress of Burkitt lymphoma treatment%伯基特淋巴 瘤治疗研究进展[J].白血病淋巴瘤,2018, 027(004):206-208.
  • 宋燕燕,肖晖,肖慕然,et al. Ki67高表达与非霍奇金淋巴瘤及其亚型临床病理 特征关系的Meta分析[J].现代肿瘤医学,2017(07):116-122.
  • 张艳如,王泽友,唐玲丽.非霍奇金淋巴瘤患者骨髓浸润的诊断价值分析[J]. 中国临床新医学,2018, 11(07):42-47.
  • 王滕滕,袁田,张翼鷲.EB病毒与其相关淋巴瘤的研究进展[J].中国实验血液 学杂志,2014(06):285-289.
  • Xiaohui Mo, Fang Wei, Yin Tong. Lactic Acid Downregulates Viral MicroRNA To Promote Epstein-Barr Virus-Immortalized B Lymphoblastic Cell Adhesion and Growth[J]. Journal of Virology, 2018. (9), 13:421-425.
  • Thacker N, Bakhshi S, Chinnaswamy G, et al. Management of Non-Hodgkin Lymphoma: ICMR Consensus Document [J]. Indian Journal of Pediatrics, 2017, 84(5):382-392.
  • Kelly K M, Hodgson D, Appel B, et al. Children\"s Oncology Group\"s 2013 blueprint for research: Hodgkin lymphoma[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2013, 60(6):972-978.
  • Thompson L D R, Franchi A. New tumor entities in the 4th edition of the World Health Organization classification of head and neck tumors: Nasal cavity, paranasal sinuses and skull base[J]. Virchows Archiv, 2017. 12:121-124.
  • 曾敏慧,贺湘玲,邓绍阳,等.儿童恶性淋巴瘤95例临床分析[J].湖南师范大 学学报:医学版,2018:132-134.
  • 凌家瑜,孙晓非,严苏丽,等.112例淋巴系统恶性肿瘤骨髓免疫表型分析[J]. 癌症:英文版,2007(04):215-218.
  • Burkhardt, Oschlies, Klapper. Non-Hodgkin^ lymphoma in adolescents: experiences in 378 adolescent NHL patients treated according to pediatric NHL- BFM protocols. Leukemia. 2010, 12:69-72.
  • Chen Y, Zheng X, Chen B, et al. The clinical significance of Epstein-Barr virus DNA in peripheral blood mononuclear cells in patients with non-Hodgkin lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma, 2017, 58(11):1-7.
  • 刘瑜,王劲.弥漫大B细胞淋巴瘤并肿瘤标志物增高1例[J].第三军医大学学 报,2010, 32(16):1715-1715.
  • 王瑞环,沈杰,王庆,等.利妥昔单抗联合多柔比星脂质体治疗复发难治性非 霍奇金淋巴瘤的疗效观察.现代药物与临床,201& 033(005):1189-1192.
  • 刘思管,樊娟,王欣.利妥昔单抗治疗难治性非霍奇金淋巴瘤9例疗效观察[J]. 山东医药,2007, 047(023):103-104.
  • A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin, and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Oncology Group[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2009, 52(2):177-181.
  • Hagenbeek A, Gadeberg O, Johnson P, et al. First clinical use ofofatumumab, a novel fully human anti-CD20 monoclonal antibody inrelapsed or refractory follicular lymphoma:results of a phase 1/2 trial. Blood. 2008, 13:33-37.
  • Moga E, Alvarez E, Elisabet Canto, et al. NK cells stimulated with IL-15 or CpG ODN enhance rituximab-dependent cellular cytotoxicity against B-cell lymphoma[J]. experimental hematology, 2008, 36(1):69-77.
  • 袁宇宁,刘国勋,熊树民.312例恶性淋巴瘤骨髓侵犯分析[J].实用肿瘤杂志, 2000,015(001):17-18.
  • Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders [J]. Hematology, 2009, 2009(1):127-131.
  • Rosolen A, Perkins S L, Pinkerton C R, et al. Revised international pediatric non-Hodgkin lymphoma staging system[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(18):2112.
  • 柳彩凤,刘桂兰,张乐萍.儿童非霍奇金淋巴瘤的治疗进展[J].国际儿科学杂 志,2012, 29(4):172-174.
  • Kinjyo I, Matlawska-Wasowska K, Chen X, et al. Characterization of the anti-CD22 targeted therapy, moxetumomab pasudotox, for B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2017:266-264.
  • 高子芬,黄远洁.儿童非霍奇金淋巴瘤的病理及诊断进展[J].中国小儿血液与 肿瘤杂志,2008(6):241-242.

综述

儿童非霍奇金淋巴瘤预后相关因素的研究进展

1儿童非霍奇金淋巴瘤的概况

儿童非霍奇金淋巴瘤通常定义为年龄口8岁的淋巴瘤患者⑴,而我国儿科体系中 通常收治口4的患儿。儿童NHL以伯基特型、淋巴母细胞胞型和大细胞型三种类型 为主,占90%〜95%,是典型的中度到高度恶性的肿瘤,儿童非霍奇金淋巴瘤临床 表现上可非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma, NHL)⑶ 是起源于增殖分化过 程中的淋巴组织或器官⑵,成熟水平不同的淋巴结构恶性转化后形成的肿瘤,可呈现 不同的病理特点,并表达不同的临床特点、病理结构变化及一般情况,从而其不同 的恶性程度对其治疗及预后有很大的意义。有发病紧急、肿块生长速度快、侵犯范 围广、全身播散速度快倾向、预后不好等特点⑷。随着现代医疗水平的不断进步,儿 童NHL的预后也有了越来越多的福音。

我国每年新增的儿童淋巴瘤患儿中约有百分之80为儿童非霍奇金淋巴瘤,其中 病理类型主要以伯基特淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴、瘤淋 巴母细胞瘤最常见⑸,少数文献中也指岀少数非霍奇金淋巴瘤患儿的病理类型尚不能 用目前的诊疗手段所明确。根据临床资料的一般基础情况,具体的临床表现、血液 生化等辅助检查可初步诊断,但目前国内外公认的金标准仍是依靠病理学检查。儿 童非霍奇金淋巴瘤的综合分型体现了对人类组织形态学、免疫学、遗传分子学和基 因学等学科的综合应用。其采用的综合治疗是以全身联合化疗为基础核心,当然众 多文献也指出在具有手术机会的患儿仍应该积极把握手术机会,优先采用手术治疗, 然而手术治疗结束后,一般情况可需尽快采取全身化疗治疗。随着免疫学等学科的 发现,与免疫分型相关的靶向治疗给越来越多的儿童非霍奇金淋巴瘤患儿带来了福 音⑹。许多独立临床研究认为,一些临床因素可能影响其预后,其中包括年龄、性别、 全身症状[刀、免疫分型、治疗早期反应、淋巴瘤分期、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平、T细胞亚群分类及肿瘤相关基因pl6基因、MDM2基 因。对这些因素与儿童NHL预后的相关性作一系统性分析,以明确其在儿童非霍奇 金淋巴NHL预后的适用性。

2儿童非霍奇金淋巴瘤预后的相关因素分析

2.1年龄、性别与预后的关系

大量研究指出随着免疫和病理分型的不同,其患病儿童年龄和性别对儿童非霍 奇金淋巴瘤的影响也有所不同⑻。临床上可能因年龄小限制其化疗药物的使用剂量, 但在各项研究中单因素分析年龄、性别对其预后无统计学意义,可能与研究对象数 量较少有关,有待临床大数据的实验分析。

2.2临床症状与预后的关系

儿童NHL的临床症状主要可分为A症状及B症状⑼。大多数患儿就诊初期多以 全身浅表淋巴结无痛性、渐进性肿大就诊,这类症状为A症状;其中部分患儿可伴 随反复无原因发热、夜间盗汗、体重减轻等症状。这一类非特异性全身表现则称为B 症状。临床上更有少数患儿以噬血细胞综合征就诊,后期可明确诊断其原发肿瘤。 多项研究的多因素分析提示患儿在发病初期伴随B症状者预后差a】。

2.3免疫分型(肿瘤细胞免疫表型)与预后的关系

儿童NHL的免疫分型主要来源于T细胞型和B细胞型。淋巴母细胞型、间变性 大细胞淋巴型多为T细胞来源,表达CD2、CD3、CD4,多呈侵袭性,预后不良。 弥漫性大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤多表达CD10、CD19、CD20,部分属于惰性 淋巴瘤,也可呈高侵袭性,预后不良。其中利妥昔单抗作为针对CD20阳性的靶向 药物则是目前靶向治疗应用于儿童非霍奇金淋巴瘤较为成熟的靶向药物[⑴。将利妥 昔单抗单独运用于初治NHL患儿,其缓解率可以达到42%,如果将其与其他药物联 用,患儿的3年无事件生存率可以达到95%左右,其明显改善了表达CD20阳性或 预后不良的患儿的预后。

2.4临床分期(包括肿块大小,器官侵犯)与预后的关系

肿块大小对患儿预后有显著影响,肿块直径大于10cm的患儿五年生存率明显差 于肿块直径小于10cm的患儿,器官侵犯对儿童NHL的预后影响中,中枢神经系统 (CNS)浸润是影响其预后的因素之一〔I%若出现中枢神经系统侵犯及浸润则提示 肿瘤的复发风险有所升高。骨髓浸润提示肿瘤多为严重侵袭性类型,多数预后不良, 肝脏及纵隔浸润对儿童非霍奇金淋巴瘤的预后尚未提出有明确意义〔⑶。

2.5实验室指标与预后的关系

临床上常常通过淋巴瘤分期和LDH水平来评估肿瘤负荷,这是儿童NHL重要 的预后变量因素[⑷。临床上淋巴瘤分期为L IL III或IV期,分期越大,提示结外 器官侵犯,预后不良;而结外器官侵犯也是儿童非霍奇金淋巴瘤的独立预后因素。 初次就诊时患儿的LDH水平及血清中LDH的不断升高与进展期疾病状态有关,也 是患儿死亡的主要危险因素[①,同样作为儿童非霍奇金淋巴瘤的独立预后因素。

2.6特殊基因与蛋白表达或缺失与预后的关系

P16基因[⑹是抑癌基因,人体细胞组织中所表达的P16蛋白能抑制cDK4与细胞 周期蛋白D的结合,进而抑制pRb蛋白的磷酸化和TF的释放,在NHL中pl6蛋白 阳性率与恶性程度相关”】。国内外大量文献对pl6蛋白的表达与NHL患者的临床及 病理进行了单因素对比分析,发现患者中pl6蛋白表达明显降低后,肿瘤可能出现 了淋巴结外的多部位侵犯。一些临床分期为III、IV期的患儿也可见pl6蛋白表达不 同程度的下降,这和乳酸脱氢酶升高也有密不可分的关系,提示pl6蛋白阴低表达 与儿童NHL的不良预后有关〔冈。

肿瘤的发生还与癌基因激活、抑癌基因失活相关。MDM2基因是一种常见的原 癌基因,其产物MDM2蛋白能与p53结合,抑制p53的活性[⑹,MDM2蛋白的过度 表达与不良预后有关[20'21]o与无侵袭性NHL比较,侵袭性和强侵袭性NHL[22'23]的 MDM2过度表达差异有统计学意义,故MDM2过度表达是不良结局的独立因素 [24-25]

3结论

有关个别影响因素对患者复发及病情进展及生存情况的影响程度,由于受到实 验样本量等条件限制,对整体区域的代表性不足,想要得到更为明确的预后因素来 规范指导制定患儿的诊疗,实践证明我们所做的还远远不够,我们仍需要多中心、 高质量、大样本、长期完整的随访记录的随机对照研究来评定NHL患儿的预后相关 因素。

当然我们所获得的成果也不容忽视,随着新中国成立以来,我国综合国力不断 提高,包括基因学、免疫学等相关的医学领域的不断发展,先进的诊疗手段为更多 的患病儿童带去了福音。在儿童血液肿瘤治疗方面,虽然我们的起点比起国外先进 国家晚,但我们乘风破浪,不断完善我们的诊疗体系,救治了更多的孩子,使祖国 的花朵灿烂绽放;然而摆在我们面前的形势依然很严峻,就儿童非霍奇金淋巴瘤的 发病率及死亡率来讲,这一疾病仍严重影响着儿童的生命及健康,也使更多的患病 儿童的家庭负债累累,失去了生活的快乐与希望。所以就需要我们所有的儿科医生 行动起来,刻不容缓,为更多的患儿带去福音,改善其预后©I,使他们重新获得生 活的幸福与快乐。

参考文献

  • 黄行志,洪亚然,沈丽达.儿童青少年非霍奇金淋巴瘤的研究进展.医学综述, 2014(06):89-92.
  • Lee S H, Yoo K H, Sung K W, et al. Should children with non-Hodgkin lymphoma be treated with different protocols according to histopathologic subtype. Pediatric Blood & Cancer, 2013, 60(11):1842-1847.
  • 吴艳林.儿童非霍奇金淋巴瘤61例临床特点和预后影响因素分析.中华实用儿 科临床杂志,2017, 032(007):535-538.
  • 张蕾,师晓东,刘蝶,等.儿童非霍奇金淋巴瘤63例临床及预后分析.中国医 刊,2014(7):44-47.
  • Allen C E, Kelly K M, Bollard C M. Pediatric Lymphomas and Histiocytic Disorders of Childhood. Pediatric Clinics of North America, 2015, 62(1):139-165.
  • 于科一,汤静燕,儿童非霍奇金淋巴瘤的预后因素.中华实用儿科临床杂志 2007, 22:200-201.
  • Krause J R. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues: An Overview, critical values, 2(2):30-32.
  • S. Cairo, R. Sposto, M. Gerrard,等.Advanced stage, elevated LDH, primary sites, but not adolescent (A) age (> 15 years) as risk factors for disease progression in childhood (C) and adolescent (A) mature B-NHL: Report of the FAB/LMB 96 international trial, proceedings of the combustion institute, 2009, 30(1):1363-1370.
  • 张本山.儿童非霍奇金淋巴瘤的临床特点及预后.医疗装备,2017(1):153-155.
  • 郭霞,朱易萍,周晨燕,等.力例儿童非霍奇金淋巴瘤临床及预后分析.中华血 液学杂志,2012, 33(9):力8-780.
  • Shukla N N, Trippett T M. Non-Hodgkin^ lymphoma in children and adolescents, current oncology reports, 2006, 8(5):387-394.
  • 宋学文,徐慧娟,姜健,等.儿童非霍奇金淋巴瘤78例临床及预后分析临床 儿科杂志.2015,33:715-719.
  • Increased M. S. Cairo, R. Sposto, M. Gerrard. Advanced stage, elevated LDH, primary sites, but not adolescent (A) age (> 15 years) as risk factors for disease progression in childhood (C) and adolescent (A) mature B-NHL: Report of the FAB/LMB 96 international trial, proceedings of the combustion institute, 2009, 30(1):1363-1370.
  • 韩蕴丽,刘壮,韦红英,等.pl6和p53蛋自在儿童非霍奇金淋巴瘤的表达.广西
  • Patte C, Ribrag V, Laurence Brugieres. [Non Hodgkin's lymphoma in adolescents][J]. Bulletin du cancer, 2007, 94(4):339-348.
  • Tai E, Pollack L A, Townsend J, et al. Differences in Non-Hodgkin Lymphoma Survival Between Young Adults and Children. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2010, 16/3):218.
  • 张华,邓燕艺,李虎生等.儿童非霍奇金淋巴瘤外周血T细胞亚群变化及其临 床意义.白血病•淋巴瘤,2004, 013(003):169-170.
  • 黄波,郭瑞珍儿童非霍奇金淋巴瘤与p53蛋白表达的关系.贵州医药, 2003(05):28-30.
  • Tirelli U, Errante D, Van Glabbeke M, et al. CHOP is the standard regimen in patients >or= 70years of age with intermediate-grade and high-grade non-Hodgkin's lymphoma: results of a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Study Group. Journal of Clinical Oncology, 1998, 16(1):27-34.
  • 刘壮,韩蕴丽,韦红英,等.儿童非霍奇金淋巴瘤MDM2和p53蛋白表达的研 究.白血病•淋巴瘤,2006, 15(4):252-254.
  • Awad M M, Oxnard G R, Jackman D M, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. Journal of Clinical Oncology, 2016:JCO. 2015, 4(4):387-393.
  • 吴丽莉,顾广玉.EB病毒感染P53及P16表达与鼻腔咽淋巴环非霍奇金淋巴瘤. 中华耳鼻咽喉科杂志,1999, 34(6):359-361.
  • 栾佐.儿童恶性淋巴瘤的诊断与治疗.中华实用儿科临床杂志,2005, 20(1):
  • 袁智勇,李晔雄,赵路军,等.鼻咽非霍奇金淋巴瘤的临床与预后分析.中华肿 瘤杂志,2004, 026(007):425-429.
  • 郭霞,朱易萍,高举,等.儿童成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤43例临床及预后分 析.全国小儿血液病学术会议.2014, 25:348-349.