马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀钙对H型高血压患者动脉硬化及肾功能的影响论文

2020年10月10日11:20:03马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀钙对H型高血压患者动脉硬化及肾功能的影响论文已关闭评论

马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀钙对H型高血压患者动脉硬化及肾功能的影响论文

摘要

目的:

探讨马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀钙对H型高血压患者动脉硬化 及肾功能的影响。

方法:

选取60例到南昌大学第一附属医院心内科就诊治疗的H型高血压患者, 将其作为研究对象,依照随机数字表法,随机选择其中30例作为观察组,另外 30例设为对照组。观察组给予马来酸依那普利叶酸片10.8mg 口服每日1次+ 阿托伐他汀钙片20mg 口服每晚一次,对照组患者给予马来酸依那普利片 10mg 口服每日1次+阿托伐他汀钙片20mg 口服 每晚一次治疗。比较两组治 疗3月后动脉硬化及肾功能指标的变化。

结果:

两组患者治疗3月后低密度脂蛋白、脉搏波传导速度、颈动脉斑块积分、 胱抑素C、尿微量白蛋白/肌酹、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白较治疗前 均有所改善,且观察组上述指标的治疗效果要显著优于对照组,两组治疗后上 述指标比较差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后Hey值明显下降,对 照组治疗后Hey值较前无明显变化,两组治疗后Hey值对比存在显著统计学差 异(P<0.05);而两组治疗后血压及甘油三酯指标比较差异无统计学意义。

结论:

马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀钙可有效改善H型高血压患者动脉 硬化及肾功能,且比马来酸依那普利片改善更明显。

关键词:马来酸依那普利叶酸片,阿托伐他汀钙H型高血压血同型半胱氨酸 ,脉搏波传导速度颈动脉,斑块积分颈动脉动脉粥样硬化肾功能胱抑素C尿微 ,量白蛋白尿微量白蛋白,肌酹中性粒细胞明胶酶,相关脂质运载蛋白

Objective:

To investigate the effect of Enalapril maleate folic acid tablets combined with Atorvastatin on arteriosclerosis and renal function in patients with H- type hypertension.

Methods:

Sixty patients with H-type hypertension who were treated in the cardiology department of the First Affiliated Hospital of Nanchang University were selected as the research subjects,30 cases were randomly selected as the observation group, and the other 30 cases were set as the control group according to the random number table method. The observation group was given enalapril maleate folic acid tablet 10.8 mg orally once a day + atorvastatin calcium 20 mg orally once a night, and the control group was given 10 mg enalapril maleate tablet orally once a day + Atorvastatin calcium 20mg orally once a night. The changes of arteriosclerosis and renal function after 3 months of treatment were compared between the two groups.

Results:

After 3 months of treatment in both groups, the low-density lipoprotein, pulse wave velocity, carotid plaque score, cystatin C, urine microalbumin / creatinine, and neutrophil gelatinase-associated lipocalin were all improved compared with the previous one, and the treatment effect of the above indicators in the observation group was significantly better than that in the control group,there was a statistically significant difference in the above indicators after treatment between the two groups (P <0.05); the Hey value in the observation group decreased significantly after treatment, the Hey value in the control group did not change significantly after treatment, and Hey values had a statistically significant difference between the two groups after treatment(P <0.05); But there was no significant difference in blood

pressure and triglyceride indexes between the two groups after treatment.

Conclusion

Enalapril maleate folic acid tablets combined with Atorvastatin can effectively improve arteriosclerosis and renal function in patients with H-type hypertension, and the improvement is more obvious than Enalapril maleate tablets.

Key Words: Enalapril maleate folic acid tablets, Atorvastatin, H-type hypertension, Homocysteine, Pulse Wave Velocity, Carotid plaque score, Carotid Arteriosclerosis, Renal function, Cystatin C, Urinary Microalbuminuria, Urinary Microalbumin / Creatinine, Neutrophil Gelatinaseassociated Lipocalin.

中英文缩略词表

中央文缩略饲表
缩略词 英文全称 中文全称
HCY Homocysteine 同型半胱氨酸
EH Essential hypertension 原发性咼血压
ACEI Angiotensin converting enzyme inhibitor 血管紧张素转换酶抑

制剂

RAAS Renin-angiotensin-aldoster-one System 肾素■血管紧张素■醛 固酮系统
AS Atherosclerosis 动脉硬化
TG Triglyceride 甘油三酯
LDL-C Low-density lipoprotein cholesterol 低密度脂蛋白
PWV Pulse Wave Velocity 脉搏波传导速度
Crouse Carotid Plaque score 颈动脉斑块积分
Cys-C Serum Cystatin C 血清胱抑素C
UM Urine Microalbumin 尿微量白蛋白
UACR Urine Microalbumin / Creatinine 尿微量白蛋白/肌酹
NGAL Neutrophil Gelatinaseassociated Lipocalin 中性粒细胞明胶酶相 关脂质运载蛋白

1章引言

H型高血压(H-type hypertension)又称高同型半胱氨酸血症型高血压,指 的是原发性高血压合并血同型半胱氨酸(Homocysteine, Hey)高于lOpimol/L 的一种疾病⑴。Hey是由甲硫氨酸通过去甲基化得到的一种含硫非必需氨基酸, 这一过程主要在肝脏、肌肉等组织中进行,并且主要通过肾脏代谢来有效清除。

《中国高血压防治指南》表示,在我们国家将近有2亿多高血压病人,其中1.5 亿以上高血压人群中合并血同型半胱氨酸(Hey)的升高⑵,国内外研究已广 泛证实HHey可作为冠心病及脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素,且和高 血压一起作用可产生明显的协同效应,两者共同作用很大程度上提高了心脑血 管事件的发生概率⑶。另外,Hey主要通过肾脏代谢清除来维持合适水平,随 着研究的深入,Hey升高对肾脏等靶器官的影响也逐渐被认识,因此对这类患 者的预防及治疗显得愈发紧迫。

动脉粥样硬化是由多种原因相互作用所致的一种病理改变,在临床上已被 认为是绝大多数缺血性卒中等疾病的主要致病因素。相关研究显示,单纯高血 压患者和正常人群发生冠心病及脑卒中等疾病的概率是H型高血压患者的1/5 和1/(25・30)孔Hey每上升5mmol/L,冠心病危险性上升32%,脑卒中发生概 率上升59%,外周血管疾病危险度上升60%; Hey每下降3mmol/L,冠心病危 险性下降16%,脑卒中发生概率下降24%,外周血管疾病危险度下降25%®]。 研究发现,H型高血压患者常伴有动脉粥样硬化指标及肾功能异常的表现,提 示H型高血压与动脉硬化及肾功能有着密不可分的联系。

测量动脉硬化方式比较多,当前认可度相对较高的评价动脉硬化的指标有 脉搏波传导速度(Pulse Wave Velocity, PWV)、颈动脉斑块积分(Carotid Plaque score)。脉搏波传导速度(PWV):作为测量血管壁僵硬度及顺应性的有效指 标之一,已明确写入2007年欧洲高血压管理指南,PWV所反映的动脉血管弹 性功能除了与血压紧密相关外,在诊治心血管疾病方面也具有至关重要的引导 意义;其所反映的动脉血管顺应性下降,可导致血压(特别是收缩压)的升高, 可对心血管功能进行早期评估,从而进行积极的干预,以便于预防各种终末期 心血管疾病的出现。颈动脉斑块积分(目前用的较多的是Crouse积分):指不考 虑各个斑块的长度,将各个孤立性动脉粥样硬化斑块的最大厚度相加所得值, 可反映颈动脉动脉粥样硬化的程度。

反映早期肾功能的测量指标主要包括血清胱抑素c ( Serum Cystatin C, Cys-C) > 尿微量白蛋白 /M ST (Urine Microalbumin / Creatinine, UACR)和中性粒 细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinaseassociated Lipocalin, NGAL)O胱抑素C (Cys-C):可通过肾脏代谢排出,在肾小球中可以自由滤过, 频繁用于反映肾小球功能,敏感度较高,不会因年龄、性别、肌肉、饮食、大多数 药物及炎症等外在因素受到影响,浓度比较稳定,在评估早期肾损伤方面具有非 常重要的价值;尿微量白蛋白/肌酹(UACR):微量白蛋白尿作为肾小球滤过 功能的评估指标之一,主要反映肾小球基底膜受损情况,常在继发性肾病(比 如高血压、糖尿病并发肾损害)等的早期就能检测到,但其尿液浓度易受机体 脱水的影响,而尿微量白蛋白与肌酹比值的检测则刚好纠正了失水带来的干扰, 从而更好地反映尿微量白蛋白的代谢进展,更精确地评价早期肾功能;中性粒 细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL):又称噬铁蛋白(siderocalin),属于分 泌型蛋白质的一种,分子量较小,在人体正常肾组织中处于低水平状态,可促 使肾祖细胞分化成肾小管上皮细胞,从而维持肾脏的正常生理代谢,但在肾脏 急性损害的早期,血、尿NGAL浓度往往会急剧升高,较血肌酹、尿素氮等传 统指标更早升高,可作为肾功能损害的早期诊断指标,此外,NGAL还可以反 映肾功能损害的严重程度、评估急性肾损害预后、监测慢性肾脏病病情进展及 评估治疗效果,目前已成为一种新的且较为灵敏的早期肾损伤标志物倍受关注。

马来酸依那普利叶酸片(Enalapril maleate fblic acid tablets),简称依叶, 是全球及我国目前首个获批准用于治疗H型高血压的药物⑺,马来酸依那普利 为血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI), 可抑制肾素■血管紧张素■醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldoster-one System, RAAS),舒张全身血管,进而降低血压[叫 而叶酸是甲硫氨酸循环代谢过程中 的重要供体,可促进同型半胱氨酸代谢,降低机体Hey水平[9】。此外,有研究 发现他汀类药物在临床上有时也可用于H型高血压的治疗,阿托伐他汀钙 (Atorvastatin)作为新研发的他汀系药物之一,属轻甲基戊二酸单酰辅酶A还 原酶抑制剂(HMG・CoA Reductase inhibitor, HMG・CoA还原酶抑制剂),为胆 固醇生物合成的限速酶,它可通过多种作用机制降低Hey值[I。"%

马来酸依那普利叶酸片和阿托伐他汀钙均可降低H型高血压的Hey水平, 但两者在改善H型高血压患者心脑肾靶器官功能方面是否存在协同作用还有待 研究,本研究主要旨在探讨马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀钙较马来酸 依那普利片联合阿托伐他汀钙是否可明显改善H型高血压患者的动脉硬化及肾 功能。

2章材料与方法

2.1材料

2.1.1研究对象

按照纳入和排除标准筛选出60例到南昌大学第一附属医院心内科就诊的H 型高血压患者,以此作为主要研究对象进行研究,研究相关流程已通过相关部 门规定并允许实施。采用随机数字表法进行分组,将研究对象对半分为观察组 (男性19例,女性11例,平均年龄54.83 + 7.82岁)和对照组(男性18例, 女性12例,平均年龄55.64±7.57岁)。

2.1.2纳入标准

(1)参考《中国高血压防治指南2018修订版》问诊断标准即SBP140〜160 mmHg和/或DBP90〜1 OOmmHg诊断为高血压I级的患者;(2)年龄40・70周 岁;(3)肝、肾功能及内分泌功能正常;(4) ACEI及他汀类药物首次使用者;

(5)依从性好,自愿加入本研究,患者和(或)家属对此次研究内容均知情同意 并签署相关知情同意书。

2.1.3排除标准

(1)继发性高血压;(2)合并心功能不全、脑卒中、恶性肿瘤、糖尿病及 冠心病等相关疾病;(3)合并肝、肾功能异常;⑷近1个月内服用过叶酸、VitB12、 VitB6、银杏等影响Hey代谢的药物;(5)哺乳期及妊娠期妇女;⑹对ACEI类 和他汀类药物过敏者。

2.1.4仪器设备

血压(BP) 采用经校准的电子血压计,购自日本 欧姆龙公司
低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯

(TG)

日立7180全自动生化分析仪
血同型半胱氨酸(Hey) 日立7180全自动生化分析仪,试剂盒 购自浙江夸克生物科技有限公司
脉搏波传导速度(PWV) 全自动动脉硬化检测仪进行检测,仪 器出自日本科林公司
颈动脉斑块积分(Crouse积分) 飞利浦IE-33型和飞利浦IU-22型彩色 多普勒超声诊断仪
血清胱抑素C (Cys-C) BA-400尿特定蛋白分析仪
尿微量白蛋白/肌酹(UACR) 全自动特定蛋白分析仪,由重庆博士 泰生物技术有限公司提供
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

(NGAL)

全自动特定蛋白分析仪,由重庆博士 泰生物技术有限公司提供

2.2研究方法

将研究对象依据纳入标准与排除标准随机分成观察组和对照组,观察组口 服10.8mg马来酸依那普利叶酸片每日1次+20mg阿托伐他汀钙每晚1次,对 照组口服10mg马来酸依那普利片 每日1次+20mg阿托伐他汀钙 每晚1次, 均服用3个月,分别记录观察组和对照组患者治疗前与治疗3月后血压、Hey、 甘油三酯、低密度脂蛋白、脉搏波传导速度、颈动脉斑块积分、胱抑素C、尿 微量白蛋白/肌酉千、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等指标变化。

2.2.1观察指标

1、采集并记录研究对象的年龄、性别、身高、体重等一般资料,根据体重 指数(BMI)二体重(kg) /身高平方(m?),计算出体重指数。

2、 平均动脉压(MAP)

治疗前、治疗3月后,嘱研究对象排空膀胱及安静休息15分钟后,采用日 本欧姆龙电子血压计测量两组患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP),根据 MAP二DBP+ (SBP-DBP) /3计算其平均动脉压,并对其治疗前后的计算值进行 比较。

3、 低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、血同型半胱氨酸(Hey)

治疗前、治疗3月后,米集研究对象5ml清晨外周静脉血,并且米集之前 要求空腹8小时以上,采用日立全自动生化分析仪检测LDL・C、TG、Hey值, 检验方法:LDL-C、TG米用葡萄糖氧化酶法,Hey米用双试剂循环酶法。

4、 脉搏波传导速度(PWV)

治疗前、治疗3月后,要求研究对象平躺于检查床上,并嘱其安静休息15 分钟后,采用全自动动脉硬化检测仪在专业技术人员操作下进行PWV检测, 由仪器自动计算出PWV,取两侧PWV平均值。

5、 颈动脉斑块积分(Crouse积分)

治疗前、治疗3月后,嘱研究对象平卧位,由超声科专业技术人员使用探 头频率7MHz左右的飞利浦IE-33型和飞利浦IU-22型颈动脉彩超仪对研究对 象进行颈动脉彩超检查,分别对两侧颈动脉进行检测,记录颈部血管内中膜厚 度(IMT), IMT21.3mm表示颈动脉斑块形成,统计斑块数目并求得双侧独立 斑块最大厚度之和即为Crouse积分。

6、 血清胱抑素C (Cys-C)

治疗前、治疗3月后采集研究对象空腹静脉血4 mL,采用BA-400尿特定 蛋白分析仪检测Cys-C,检测方法:免疫比浊法。

7、 尿微量白蛋白/肌酹(UACR)

治疗前、治疗3月后米集研究对象清晨第一次尿5ml,专业检验技师米用 由重庆博士泰生物技术有限公司提供的全自动特定蛋白分析仪检测UACR,检 测方法:免疫比浊法。

8、 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

治疗前、治疗3月后收集研究对象晨起空腹时静脉血5ml,由专业检验人 员采用全自动特定蛋白分析仪对NGAL进行检测,检测方法:免疫比浊法。

2.2.2统计学处理

运用SPSS 21.0软件进行统计学处理,对计量资料进行正态性检验,符合 正态分布条件时以均数土标准差(元土s)表示,两组间对比采用t检验。计数资 料采用%2检验。P<0. 05表示差异有统计学意义。

3章结果

3.1两组患者一般资料比较

观察组30例,其中男性、女性分别是19例和11例,平均年龄54.83±7.82 岁,体重指数(BMI)平均24.70±3.73kg/m2;对照组30例,其中男性、女性分别是 18例和12例,平均年龄55.64±7.57,体重指数(BMI)平均25.03±3.27kg/m2o 两组患者性别比较无统计学差异(男性:19(63.3%) vs 18(60.0%), P>0.05.女性: 11(36.7%) vs 12(40.0%),P>0.05);年龄比较和体重指数比较无统计学差异(平均 年龄 54.83±7.82  vs 55.64±7.57 ,P>0.05 ) , ( 24.70±3.73kg/m2 vs

25.03±3.27kg/m2, P>0.05)(见表 1)

表1两组一般资料比较

  性别比(男/女) 年龄(岁) 体重指数(kg/n?)
观察组 19(63.3%)/11(36.7%) 54.83±7.82 24.70±3.73
对照组 18(60.0%)/12(40.0%) 55.64±7.57 25.03±3.27
t//值 0.071 -0.403 -0.368
P值 0.791 0.689 0.714

32两组治疗前后平均动脉压(MAP)、低密度脂蛋白(LDL-C)x甘油 三酯(TG)Hey水平比较

两组治疗前MAP、LDL-C. TG及Hey值比较均无统计学差异(113.17土 5.17mmHg vs 114.08 土 4.28mmHg?P=0.466 ) , ( 3.44 土 0.51mmol/L vs 3.37 土

0.56mmol/L ,P=0.613) , (1.85±0.56mmol/L vs 1.80±0.47mmol/L ,P=0.692),

(18.02±5.71(imol/L vs 19.67±7.34(imol/L ,P=0.330);两组治疗后 MAP 虽都 有所下降,但两组下降对比无统计学差异(99.11 ± 6.86mmHg vs 97.63 土7.10mmHg,P=0.419);治疗后两组LDL-C均有所下降,且观察组下降更甚, 差异有统计学意义(2.84 + 0.29mmol/L vs 3.05 ±0.3lmmol/L ,P=0.011);治疗后 观察组TG有轻度降低趋势,而对照组TG无明显改变,两组治疗后TG值对比 无统计学差异(1.73 + 0.53mmol/L vs 1.82 ± 0.52mmol/L ,P=0.493 );治疗后观察 组Hey值下降,并且显著低于对照组,而对照组治疗前后无明显改变,两组治 疗后Hey值对比差异有统计学意义(12.83 ± 4.56(imol/L vs 19.92 土 6.86(imol/L,P=0.000)。(见表 2)

表 2 两组 MAP、LDL-C> TG、Hey 比较

组别 MAP (mmHg ) LDL-C (mmol/L) TG(mmol/L) Hcy(|imol/L)
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
观察组 113.17 + 99.11 + 3.44 + 2.84 + 1.85 ± 1.73 土 1&02土 12.83 +
  5.17 6.86A 0.51 0 2于* 0.56 0.53 5.71 4.56宀
对照组 114.08± 97.63 ± 3.37 + 3.05± 1.80 + 1.82 + 19.67± 19.92±
  4.28 7.10A 0.56 0.32 0.47 0.52 7.34 6.86
P值 0.466 0.419 0.613 0.011 0.692 0.493 0.330 0.000

注:△与同组治疗前比较,P<0.05; *与对照组治疗后比较,P<0.05

33两组脉搏波传导速度(PWV)、颈动脉斑块积分(Crouse积分)

比较

治疗后两组脉搏波传导速度、颈动脉斑块积分均下降,且观察组较对照组 下降更明显,差异有统计学意义(1418.83 ± 255.52cm/s vs 1674.24 土 507.21cm/s,P=0.017) , (2.91 ±1.04 分 vs3.46土0.83 分,P=0.027),治疗前两

组间对比无统计学差异(1820.33 ± 574.76 cm/s vs 1713.40 土 428.65cm/s,P=0.417) , ( 4.07±1.32 分 vs 4.22土 1.33 分,P=0.660)(见表

表3两组PWV、Crouse积分比较
  PWV (cm/s) Crouse积分(分)
组别      
  治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
观察组 1820.33 + 574.76 1418.83±255.52" 4.07+1.32 2.91±1.0W*
对照组 1713.40 + 428.65 1674.24 +507.21A 4.22+1.33 3.46±0.83A
P值 0.417 0.017 0.660 0.027

注:△与同组治疗前比较,P<0.05; *与对照组治疗后比较,P<0.05

3.4两组血清胱抑素C (Cys-C)、尿微量白蛋白/肌酉干(UACR)和中 性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)比较

两组治疗前Cys-C比较无统计学意义(1.19 土 0.48mg/L vs 1.22 土 0.55mg/L,P=0.829),两组治疗后Cys-C均呈下降趋势,且与对照组相比,观察 组下降趋势更明显,差异有统计学意义(0.60 土 0.13mg/L vs 0.69 土 0.11mg/L ,P=0.037 );两组治疗前UACR比较无统计学意义(34.95 土 12.91mg/mmol vs 33.30土&96mg/mmol ?P=0.568),治疗后两组 UACR 都有所降 低,且观察组降低程度更甚,差异有统计学意义(24.96±6.45mg/mmol vs 28.53 ±5.83mg/mmol ,P=0.028);两组治疗前NGAL比较无统计学差异(190.10 土 36.80ng/ml vs 187.17±38.43ng/ml ,P=0.764),治疗后两组 NGAL 都明显下降, 且与对照组相比,观察组下降更显著,差异有统计学意义(123.47±29.99ng/ml vs 142.16±28.94ng/ml ,P=0.018)(见表 4)

表 4 两组 Cys-C > UACR、NGAL 比较

组别 Cys-C (mg/L ) UACR ( mg/mmol) NGAL (ng/ml)
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
观察组 1.19±0.48 0.60±0.13心 34.95±12.91 24.96±6.45" 190.10±36.80 123.47±29.9于*
对照组 1.22±0.55 0.69±0.11A 33.30±8.96 28.53±5.83° 187.17±38.43 142.16±2&9W
P值 0.829 0.037 0.568 0.028 0.764 0.018

注:△与同组治疗前比较,P<0.05; *与对照组治疗后比较,P<0.05

两组治疗后PWV值对比

注:附图中所有*表示与对照组治疗后相比,P<0.05

4章讨论

  1. 1 H型高血压简介

H型高血压指的是临床上伴随血同型半胱氨酸升高的原发性高血压,占据 我国约3/4的高血压人群,其中大概60%为女性,91%为男性,绝大多数情况下女 性Hey水平低于男性,且这一比例还在不断上升Hl。主要表现为血同型半胱氨 酸大于lOpimol/L⑴且在没有服用降压药的状况下,非同日测量诊室血压3次, SBP^140mmHg和(或)DBP290mmHgg。H型高血压在我国发病率高,已严 重危害到广大人民群众的健康和生活质量,国内有动物模型及相关研究证实, 在动物身上连续注射一定剂量Hey, —段时间后可观察到动脉发生硬化性病变, 高水平的Hey在临床上已成为冠心病及脑卒中等动脉硬化性疾病的独立危险因 素[15-16];同时有研究提示,Hey升高常伴有肾功能指标(比如Cr> Cys-C及GFR 等)的异常,表明HHey与肾功能不全存在一定相关性,已被认为是H型高血 压患者早期肾损伤的独立危险因素,对肾脏等靶器官可造成不同程度的损害"I, 故H型高血压的治疗成了心血管内科医师所要攻克的难题,尽管目前比较认可 的H型高血压患者基础用药是马来酸依那普利叶酸片,但单一用药对H型高血 压患者靶器官的治疗有限,因此联合阿托伐他汀钙治疗H型高血压成了此次研 究的热点。

  1. 2 Hey代谢途径及影响因素

4.2.1 Hey的代谢途径

Hey作为一种中间产物,在甲硫氨酸循环代谢中起着至关重要的作用,在 人体健康情况下维持低水平状态,肾脏是同型半胱氨酸的主要代谢场所[罔,约 70%通过肾脏排泄,故任何影响肾脏功能的因素都可阻碍同型半胱氨酸的代谢, 使其升高。Hey在体内的主要代谢过程包括释放至细胞外液、转硫化过程和甲 基化过程,前者表示血Hey主要在红细胞内生成,在一定条件下,Hey从红细
胞释放受机体甲硫氨酸含量的干扰,甲硫氨酸含量不同,干扰的关键酶不同, 含量较高时主要干扰胱硫醸卩合成酶起作用,含量较低时主要通过甲硫氨酸合成 酶影响其排出;而Hey转硫化和甲基化过程Hl如下图所述化。

4.2.2 Hey的影响因素

(1)体内VitB6、VitB12和叶酸等营养元素的摄入不足、吸收不良或排泄 增多[2。]; (2)牛肉、禽肉、蛋类等动物蛋白摄入过多;(3)各种原因所致的

肾功能不全0]; (4)甲状腺功能异常、重度贫血、银屑病、类风湿性关节炎、 恶性肿瘤等相关疾病影响0】;(5)遗传代谢因素:主要是遗传导致的MTHFR (5,10■亚甲基四氢叶酸还原酶)及CBS (胱硫醸邛■合成酶)关键酶的基因突变

和活性减低©QI; (6)年龄、性别、生活习惯及精神因素等©J

  1. 3 H型高血压发病机制

关于H型高血压的致病原理目前还不完全清晰,大量研究显示Hey主要通 过以下机制[鉤来发挥作用:①抑制谷胱甘肽氧化酶的活性,通过氧化反应生成 多种氧活性物质(过氧化氢、超氧阴离子和二硫化物等),这些氧化产物可诱 导体内脂蛋白发生过氧化,损害血管内皮细胞,使血管弹性下降〔27]。还可通过 抑制内皮细胞DNA合成,改变内皮细胞骨架结构,进而导致动脉粥样硬化曲。 ②打破NO/NOS的平衡,造成血管内皮依赖性舒张因子一氧化氮分解增加或合 成减少,使血管舒缩稳态失去协调,从而促进动脉粥样硬化[29】。③调节脂蛋白 代谢,加强巨噬细胞的吞噬作用,促进循环中脂质被吞噬后形成大量泡沫细胞, 增加动脉壁中脂质堆积,使得动脉壁糖蛋白结构发生纤维化改变,进而发展为 动脉硬化㈤亠]。④影响血管平滑肌的迁移,加快胶原纤维的合成及血管壁弹力 纤维的溶解,引起动脉血管壁顺应性下降[辺。⑤可以通过影响纤溶/凝血系统, 加强血小板的粘附聚集,形成血栓㈤小]。⑥加强机体免疫应答功能卩6],上调免 疫炎症介质(IL・8、IL・6及单核细胞趋化蛋白1等)的表达,致使血管内皮依 赖性舒血管因子效应减弱,从而加快动脉粥样硬化形成。⑦促进钙离子从细胞 外转运至细胞内,诱导线粒体释放钙离子,影响血管舒缩反应,增加外周血管 阻力。⑧增加胰岛素抵抗,影响机体胰岛素分泌,加快血管硬化卩7]。而高血压 作为一种危险因素,也可导致心脑血管事件的发生,故HHey和高血压两者可 协同作用增加发生动脉粥样硬化性疾病的概率。

除此之外,越来越多有关H型高血压的研究发现HHey可通过干扰氧化/ 抗氧化的平衡、促炎效应以及导致微血栓形成等作用损伤肾脏内皮细胞及肾小 球基底膜,影响肾脏结构和功能,使部分肾脏血管产生重构,肾小球内压进一 步升高,阻碍肾脏血液灌注,降低肾小球滤过率,引起体液潴留,升高血压阳4。]; 与此同时,多项研究表明HW2],高血压促使肾小动脉发生痉挛收缩,随着病情 演变,肾小动脉可逐渐发生纤维化改变或玻璃样变,甚至进展至硬化,此外,血 压高还可激活RAAS系统,刺激分泌的血管紧张素II通过损伤内皮细胞、促进 炎性反应等机制使肾脏受损,而醛固酮可通过激活纤维化因子转化生长因子B 及调控氧化应激等方式损害肾脏,故HHey和高血压可一起作用从而加重早期肾 功能损害。因此H型高血压导致心、脑、肾等靶器官损害的发生概率较非H型 高血压明显升高。

4.4马来酸依那普利叶酸片与阿托伐他汀钙联合作用探讨

马来酸依那普利属血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI),能被机体迅速降解生成依那普利拉,进而抑制血管紧 张素II的生成,降低血管收缩强度,改善血管舒缩功能,调节血管外周循环, 降低后负荷和肾血管阻力,使肾脏血流通畅,达到降压效应皿】。研究显示,Hey 升高主要是叶酸缺乏或叶酸代谢过程中关键酶缺乏、活性减弱或基因突变所致, 而马来酸依那普利叶酸片(依叶)是马来酸依那普利(Enalapril maleate tablets) 10mg+叶酸(Folic acid tablets) 0.8mg制成的复方药剂,相比马来酸依那普利片 而言,其增加了叶酸成分,叶酸为Hey代谢途径提供了重要供体,属B族类维 生素,具有水溶性特点,可以为重新合成甲硫氨酸提供甲基,促进机体同型半 胱氨酸代谢,进而有效降低Hey浓度屮],两者组成的复方制剂可协同作用降低 患者血压及Hey水平。

阿托伐他汀钙(Atorvastatin)是一种人工合成的且较为新型的他汀类药物,为 HMG-CoA还原酶抑制剂,它能够阻断HMG-CoA向甲轻戊酸(MVA)转换, 以此干扰机体脂质代谢,尤其是影响胆固醇的有效合成,临床上首推用于治疗 高胆固醇血症和高低密度脂蛋白血症。阿托伐他汀钙除了对血脂异常有显著调 节功能外,还可以通过加快血管舒张因子合成、阻碍炎性细胞活化或炎性因子 的表达及减少动脉壁泡沫细胞生成等作用使Hey下降;另外,有研究表明,阿 托伐他汀钙能够诱导血管内皮细胞合成一氧化氮昭,显著降低循环中内皮素・1 的水平[46],使血管内皮功能得到改善从而发挥降压作用。马来酸依那普利叶酸 片和阿托伐他汀钙均可降低血压及Hey水平,延缓H型高血压的进展,但在治 疗H型高血压方面这种联合运用尚少,故本研究旨在探讨马来酸依那普利叶酸 片联合阿托伐他汀钙对H型高血压患者动脉硬化及肾功能的影响。

H型高血压患者血脂(LDL・C、TG)、血压(MAP)、Hey变化可直观反 映两种药物联合治疗效果,本研究中两组患者LDL-C在治疗后均得到改善,且 观察组较对照组改善更为突出,两组治疗后LDL-C比较有统计学差异(2.84土 0.29mmol/L vs 3.05±0.3lmmol/L,P<0.05);治疗后观察组 TG 虽有轻微下降, 但与对照组相比仍无明显下降优势,两组治疗后TG比较无统计学差异(1.73 ±O.53mmol/L vs 1.82±0.52mmol/L,P=0.493);两组患者治疗后 MAP 虽均有所 下降,但两组下降程度对比差异极小,差异无统计学意义(99.11 ±6.86mmHgvs 97.63±7.10mmHg,P=0.419);治疗后观察组Hey值呈现下降趋势,并且显著 比对照组低,两组治疗后Hey值对比有统计学差异(12.83 土4.56(imol/L vs 19.92 ±6.86(imol/L,P<0.05),提示马来酸依那普利叶酸片除了通过抑制RAAS系统 使机体血压下降外,成分中的叶酸还可通过促进同型半胱氨酸代谢降低Hey浓 度并发挥抗氧化等作用调节脂蛋白代谢,而阿托伐他汀钙具备良好降脂功能, 可显著降低胆固醇水平,促进低密度脂蛋白分解、吸收,延缓动脉斑块形成, 故依叶联合阿托伐他汀钙治疗可明显降低H型高血压患者的低密度脂蛋白及 Hey水平,但与采用马来酸依那普利相比,依叶在降低甘油三酯及血压方面治 疗效果有限。

脉搏波传导速度(PWV)代表两个表浅动脉搏动点之间的距离与从心脏到 达这两个动脉搏动点之间的脉搏波传导时间差的比值,各年龄段正常参考范围 不一致,一般情况下,我国正常参考值<1400cm/s,其主要反映动脉血管弹性功 能,可对心血管功能进行早期评估;颈动脉斑块积分是指通过颈动脉彩超仪对两 侧全部的颈动脉斑块进行检测,然后将所有斑块测量的最大厚度相加即为 Crouse积分,两者均可用以评估动脉硬化程度,研究中两组患者治疗3个月后 PWV及Crouse积分均下降,且观察组治疗效果明显优于对照组,差异有统计 学意义(1418.83 + 255.52 cm/s vs 1674.24±507.21cm/s,P<0.05) , (2.91 ±1.04 分 vs 3.46 + 0.83分,P<0.05);说明依叶联合阿托伐他汀钙治疗可显著调节血管弹 性、减慢脉搏波传导速度及缓解颈动脉斑块形成,这可能是因为叶酸促进蛋氨 酸循环,可有效降低Hey水平,使Hey对血管内皮细胞毒性作用减弱,解除 NO合成抑制,抑制氧化自由基产生,减慢平滑肌细胞增殖,重新建立凝血/抗 凝血系统的平衡,阻止血栓形成,进而保护血管内皮功能MHO];另外,阿托伐 他汀钙也可以促进依赖性血管内皮舒张因子一氧化氮合成进而改善受损的血管 内皮细胞,通过阻止炎症反应时炎细胞的活化影响细胞因子的释放,通过减少 泡沫细胞的形成或干扰血管平滑肌细胞的增长来提高血管壁顺应性,使得粥样 硬化斑块组分发生变化,以及通过非特异性抗炎(比如抑制白细胞内皮细胞黏 附因子表达)等作用降低Hey水平,进而减轻H型高血压患者的动脉硬化程度 [11-12][51'53],改善血管弹性,从而降低冠心病及脑卒中等动脉粥样硬化性疾病的 发生率。

H型高血压除了通过促炎、氧化应激和激活RAAS系统等途径造成内皮细 胞受损外,还可通过抑制前列腺素的合成,加快血小板黏附作用,引起肾脏微 循环障碍,增加肾小球通透性,产生微量清蛋白尿,导致肾脏损害风56]。Cys-C. UACR及NGAL均是体现肾功能早期受损的有效指标,健康状况下人体内血清 胱抑素C (Cys-C)的浓度是0.51-1.09mg/L,M微量白蛋白/肌酹(UACR)正常 值在0-30mg/mmol,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)正常范围 0-50ng/mL本研究中两组患者治疗3个月后Cys・C、UACR及NGAL值均下降, 并且观察组的下降程度比对照组更显著,差异有统计学意义(0.60±0.13mg/Lvs 0.69 土 0.11mg/L,P<0.05)? ( 24.96 土 6.45mg/mmol vs 28.53 土

5.83mg/mmol ,P<0.05) , (123.47±29.99ng/ml vs 142.16±28.94ng/ml ,P<0.05), 表示Cys-C> UACR及NGAL升高可能加重H型高血压的肾脏损害,此研究结 果提示马来酸依那普利叶酸片具有显著下调Hey的能力,能有效缓解肾脏内皮 细胞损伤,一定程度上使受损的肾小球内膜得到修复,从而降低肾小球通透性, 减少尿微量蛋白出现,减轻肾脏损害;另一方面,阿托伐他汀钙又可以通过清 除、抑制自由基的生成QI,抗炎、抗氧化和抑制血栓形成作用网及调节受损的 内皮功能等机理发挥肾脏内皮保护作用a®],从而提高肾小球滤过率,进一步 改善肾脏血流灌注,故依叶与阿托伐他汀钙联合治疗能有效降低Cys-C> UACR 和NGAL浓度,明显改善H型高血压患者肾功能,继而保护肾脏。

综上,马来酸依那普利叶酸片与阿托伐他汀钙联合用药能有效改善H型高 血压患者的动脉硬化及肾功能,在临床上值得推广使用。

5章结论

5.1结论

马来酸依那普利叶酸片在有效降低同型半胱氨酸的同时,还可以联合阿托 伐他汀钙协同作用改善H型高血压患者的动脉硬化及肾功能。

5.2局限性

1、 本研究中入选患者有限,样本量低可能出现统计学误差,需扩大样本含 量。

2、 本研究分组太少,未设置单一用药组进行对比,分组太少可能会影响实 验的准确性。

3、 随访时间短可能会导致研究结果不可靠,需延长随访周期以进一步明确 两种药物联合治疗对H型高血压患者的远期预后。

4、 此研究中缺少两组患者治疗后副作用的对比,两者联合用药远期安全性 仍有待进一步考证。

致谢

时间转瞬即逝,不经意间读研生涯已接近尾声,正值毕业时期,此时此刻 充满了太多的不舍。在这里,衷心感谢我的导师一宋志芳老师的悉心教诲和指 导,三年来无论遇到什么困难老师总是能给予我足够的鼓励和支持。学习上, 老师运用她的专业知识,娴熟的技巧教会我如何应对忙碌的临床工作,教我如 何从容不迫地合理分配好自己的时间,从论文开题、改题、收集数据、撰写论 文、数次修缮到最后论文定稿,整个过程老师都带给我很大的帮助和建设性的 指导意见。老师为人谦和,平易近人,工作认真负责,待人真诚耐心,无论是 工作还是生活都给我做了很好的表率。

感谢参加此次论文答辩和评审的各位专家,谢谢各位老师对我论文提出的 各种宝贵建议,这将成为我生命中难得的精神财富,让我曼益终生。

感谢我的母校,是她给了我拓展知识的机会和舞台,在这里我结交了很多 志同道合的校友,认识了很多知识渊博的教授,他们都教会了我很多课堂上学 习不到的技能,使我受益匪浅。

最后,感谢一直在背后鼓励我、保护我的亲人和朋友,无论发生什么,你们 总是默默付出,做我最坚实的后盾,真心感谢一路走来向我伸出援手的各位老 师、同学,将来我定尽我所能,不负所望。

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综述

H型高血压对动脉硬化及肾功能影响的临床研究进展

随着生活水平的提高以及不良生活习惯的影响,心脑血管疾病对人体健康 的影响愈发显著,第三次全国死因调查报告也显示,脑血管病已被承认是我们 国家首要死亡病因,且我国缺血性脑卒中以每年8.7%的速率增长。2016年发 布的《H型高血压诊断与治疗专家共识》提出,高血压是缺血性卒中的重要危 险因素,而我国高血压患者普遍呈现高同型半胱氨酸特点⑴。Graham等⑵的大 样本流行病学研究证明,H型高血压患者心血管事件发生率较单纯性高血压患 者高出约5倍,较健康人群高出25-30倍。该研究还证实了高血压和高同型半 胱氨酸血症在导致心血管事件上存在明显的协同作用,两者一起作用可使男性 发生心血管疾病的危险性提高约12倍,女性可将近提高28倍。随着H型高血 压患者人数逐年增多,有关H型高血压对心脑肾等靶器官损害的影响研究逐渐 成为研究热点,其治疗也逐渐成为需要攻克的难点,本文就H型高血压对主要 靶器官损害的研究进展及治疗作一简要综述。

  1. H型高血压流行病学特点及影响因素

H型高血压指高血压合并血同型半胱氨酸>10|imol/L,二者可相互作用增加 心脑血管事件的风险。HaoL等⑶的研究表明,中国人群高Hey发生率高,以 血清Hcy>16(imol/L为界限,北方约28%,南方约7%;以血清Hcy>10|imol/L 为界限,则北方为58%,南方为32%,平均45%O高血压人群Hey水平显著高 于普通的健康人群。李建平等⑷研究中提示,中国高血压群体的Hey基线水平 约为15(imol/L,若以Hcy>10(imol/L为标准,总体出现高Hey的概率是75%, 其中男性91%,女性63%,绝大多数情况下男性Hey平均水平高于女性。我国 人群Hey水平较高涉及到遗传、环境、生活习惯(吸烟、饮酒)及精神因素等 多方面的原因。有相关研究证实甲烯四氢叶酸还原酶、胱硫醴缩合酶及甲硫氨 酸合成酶均为Hey代谢的关键酶,上述三种酶缺失或者发生基因突变都可导致 Hey水平升高;此外,研究中有提到我国人群MTHFRC677TT基因型的携带率 大概是25%,西方国家大约在10%-16%,相比之下,我国MTHFRC677TT基 因携带率远高于西方,而TT基因型患者普遍存在血浆Hey水平高和叶酸水平 低的现象。有关荟萃分析⑸同样表明,MTHFRC677TT基因型与缺血性脑卒中的 发生呈显著正相关(OR1.50;95%CI:1.23・1.84)。某些疾病如甲状腺功能低下、 影响肾小球滤过率的疾病(如肾衰竭、肾病综合征等)、严重贫血、银屑病、 类风湿关节炎、恶性肿瘤等,这些疾病主要通过影响叶酸的吸收来抑制Hey的 代谢,从而导致患者产生高Hey血症。此外,血浆Hey还会受到药物的影响, 如氨甲喋吟、一氧化氮、避孕药、抗癫痫药、烟酸及利尿剂等均可以通过干扰 叶酸和/或含硫氨基酸代谢致使机体Hey含量升高。

  1. H型高血压的发病机制

目前H型高血压发生机制仍未完全明确,国内外大量文献尚无法明确阐 释,可能机制如下:(1)直接损伤血管内皮,发挥细胞毒作用,导致内皮功能 障碍,降低动脉血管壁弹性。(2)加重脂质代谢异常,修饰受损的容量血管和 阻力血管,诱发血管发生重构。(3)促进动脉壁中层平滑肌细胞增殖,使内皮 胶原蓄积或微纤维缺失,引起血管顺应性下降。(4)干扰一氧化氮/一氧化氮 合酶系统的平衡,产生大量如超氧化物、过氧化物、轻基等氧中间产物,使一 氧化氮合成酶受抑,阻碍内皮依赖性舒张因子生成,进而影响血管运动调节。

(5)促使血管平滑肌细胞内钙离子聚集,加强血管收缩。(6)通过形成活性 氧基团活化核因子,启动细胞黏附因子和趋化因子的转录和表达,进而诱导生 成动脉粥样斑块。(7)激活血栓调节维生素B的表达,导致内皮素分泌增加, 破坏机体抗凝系统和纤溶系统动态平衡,增加血小板恶烷产生,促进血小板聚 集,增加血栓形成倾向,加速血管硬化用1。(8)免疫炎症机制Hl。高水平的 Hey可以激活核因子KB,上调血管细胞的表达黏附分子1、单核细胞趋化蛋白 1、白细胞介素8、白细胞介素6等炎症介质,其中,白细胞介素6是具多功能 的促炎因子,这些炎症介质均可以诱导急性期蛋白质产生并作为淋巴细胞发挥 作用的活化剂,它们可直接参与高血压病程中的炎症反应,对血管内皮细胞造 成损伤,使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱,导致血管阻力加大, 促使血压升高,从而加速动脉粥样硬化进程。(9)亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)C677T基因突变,目前发现MTHFR基因有14个突变位点,C677T 是比较常见的突变位点。研究表明在体内摄入叶酸过低时,(MTHFR)C677T基 因突变,会导致血浆Hey升高凹,高浓度Hey通过损伤血管内皮,诱发免疫炎 症反应等机制,造成血管顺应性下降,最终使血压上升。与此同时,Hey能够 引起肾血管重构,导致肾脏结构和功能损害,并减少肾小球滤过率和肾血流灌 注,增加肾钠重吸收,加重水钠潴留,使血压升高go此外,高血压患者全身 动脉压力升高,可导致肾小动脉痉挛收缩,随着高血压疾病的不断进展,肾小 动脉逐渐出现硬化及玻璃样变,一方面高血压能够激活肾素■血管紧张素■醛固 酮系统,促进血管紧张素II的分泌,继而通过损伤内皮细胞、促进炎性反应等 作用损伤肾脏,另一方面醛固酮可通过促进氧化应激和激活纤维化因子转化生 长因子B等途径造成肾损害2旧。

  1. H型高血压的危害

3.1对心血管疾病的影响

许多研究证实,Hey对血管内皮细胞有直接毒性,一方面Hey能抑制一氧 化氮合成酶导致NO生成减少,使NO抗动脉粥样硬化效果减弱;另一方面Hey 氧化产生的自由基和过氧化氢使NO的降解增加,刺激血管平滑肌增殖,打破 凝血系统和抗凝血系统的平衡,引起血小板聚集增加,血栓素水平增高,促进 动脉粥样硬化的形成,从而导致心血管事件的发生。已有研究证实,高血压和 高Hey同为心血管疾病的危险因素,两者之间协同作用可以产生1+1>2的效应, 使得心脏疾病的致病机制更加复杂。此外,Hey作为冠心病的独立危险因素之 一,可降低细胞内谷胱甘肽过氧化酶的浓度,促进内皮细胞损伤,从而引发心 力衰竭网。据报道,H型高血压与ACS密切相关,通过降低Hey,可有效降低 心血管事件的发生率Q]。

3.2对脑血管疾病的影响

H型高血压作为脑卒中的危险因素,Hey可刺激动脉平滑肌细胞的生长, 破坏血管平滑肌的正常功能,使组织趋于纤维化和硬化,加速动脉粥样硬化斑 块的形成,最终导致心脑血管疾病。王拥军等昭研究表明,每增加5|imol/L的 Hey,中风风险就增加59%; Hey每降低3ymol/L,中风风险可降低24%。一些 国内研究发现,伴随着Hey水平的增高卒中的发生风险可提高近87%o美国相 关研究数据显示,在高血压和HHey同时存在的情况下缺血性脑卒中的发病风 险能显著增高,且增高程度与性别相关,男性卒中发病率可增加约11倍,而 女性则增加约16.3倍,单纯高血压或单纯HHey的患者分别是正常人群出现脑 卒中意外的3.6倍和8.2倍,而高血压合并Hey升高的病人出现心脑血管事 件的风险显著增加至12. 1倍"I。

3.3对肾脏病的影响

Hey在血液中氧化生成一系列氧自由基,可以增加肾小球通透性,产生微 蛋白尿。Hey主要通过以下方式造成肾脏损害:(1)损伤血管内皮。Hey能干 扰一氧化氮和前列腺素合成,引起内皮细胞损伤及泡沫细胞形成增加,并且内 皮细胞在Hey的作用下,进一步趋化蛋白,放大炎症反应[同,最终导致血管 内皮损伤。(2)破坏机体血管平滑肌(VSMCs) o VSMCs处于动脉血管的中 层,可以起到使血管收缩的作用。Hey能通过炎症反应使VSMCs向内膜移动, 让血管平滑肌细胞增殖;同时,VSMCs吞噬低密度脂蛋白,变成泡沫细胞,释 放炎性因子,造成内皮损伤。(3)形成血栓。Hey损伤血管内皮,影响内皮的 抗凝功能,促进肾动脉粥样硬化;另外,Hey通过阻止前列腺素合成,加快血 小板的黏附作用,造成肾脏微循环障碍,影响肾小球的滤过功能,使肾脏血流 动力学发生改变,进而造成肾损害凹。多元相关分析提示Hey与颈动脉内膜中 层厚度、肾功能各指标有关,而H型高血压患者的动脉粥样硬化进展与肾功能 障碍之间也具有相关性[20-21]。迟新栋等[22]研究发现,非H型高血压患者尿微量 清蛋白浓度显著低于H型高血压患者,并且尿微量蛋白质的浓度与Hey升高 程度相关,即随着Hey水平的提高,尿微量蛋白也相应升高。由此可见降低 血同型半胱氨酸含量有助于减少患者尿微量蛋白的产生,对于H型高血压患者 的肾脏保护具有重要的临床指导意义。

  1. H型高血压的治疗

由于H型高血压对靶器官的严重影响,为预防及延缓并发症的出现,其治 疗逐渐成为研究热点,目前治疗主要集中在补充维生素(叶酸、维生素B6及维 生素B12)及药物治疗。

4.1补充叶酸

机体叶酸缺乏是导致Hey水平升高的主要原因,故补充叶酸是降低高血压 患者Hey水平的主要措施,除改善生活方式(如合理运动、戒烟、限酒及控制 体重等)夕卜,建议患者多食用如动物内脏、橘类水果、绿色蔬菜、大豆类及谷 类等富含叶酸的食物,已有Meta分析证实了适量的补充叶酸在一定程度上可以 减少心脑血管疾病的发生风险,同时也可以显著降低慢性肾脏病患者心脑血管 疾病的发生率㈡]。

4.2补充B族维生素

维生素B12、维生素B6是Hey代谢过程中的重要辅助因子,两者缺乏均 会影响Hey代谢,导致Hey水平升高,有研究提示,适度补充维生素B12可中 度降低血Hey水平,而规律服用维生素B12可以降低大多数患者血清Hey水平, 若维生素B12与叶酸规律联合服用可能使血清Hey水平恢复至正常状态。此外, 维生素B12及维生素B6还有利于脑缺血时脑细胞功能的恢复。鉴于B族维生 素在降低Hey时依赖于疾病进程的时间,某种程度上存在一定的副作用,如果 患者在临床上未表现出动脉粥样硬化病变或未进入致病阶段,服用B族维生素 及叶酸则可能干预血管动脉硬化的疾病进展,但如果患者临床已经发生明显的 动脉硬化及相关性疾病,那么服用B族维生素及叶酸可能无法达到预期的临床 治疗效果㈣。

4.3药物治疗

众所周知,马来酸依那普利叶酸片(依叶)是全球第一个,也是我国目前唯一 一个获批准用于治疗H型高血压的复方制剂,其按马来酸依那普利10mg和叶 酸0.8mg配比制成的。马来酸依那普利是血管紧张素转换酶抑制剂,能降低血 管紧张素II的活性,舒张全身血管,进而降低血压,同时通过降低肾小球毛细 血管压,可以减少尿蛋白滤过,还能防止肾小球基底膜负电荷的丧失,保持肾小球 基底膜结构的完整性,降低其通透性,从而使得尿蛋白的排泄减少,达到保护肾功 能的作用©I。而叶酸是水溶性维生素,为B族维生素,是Hey代谢途径中的 重要供体,当叶酸缺乏时,Hey代谢受阻,血液中Hey浓度增高,对血管内 皮细胞造成毒性作用,干扰平滑肌细胞功能并致其发生纤维化改变,还能促使 血小板间相互黏附及聚集,导致血栓子形成,损害血管内皮,逐渐引起动脉管 腔狭窄,最终导致心脑肾等靶器官的损害西。一项0]共纳入16000多例受试者 (多伴有心、脑、肾损伤、糖尿病或多重危险因素)Meta分析结果表明,服用叶 酸超过 36 个月(RR=0.71;95%CI:0.57-0.87)和 Hey 降低超过 20%(RR= 0.77;95%CI: 0.63-0.94)的人群较为显著。Manson等四的大规模随机、对照、双盲试验研究 证实,在降低患者心脑血管事件风险方面血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药 物与叶酸联合使用可产生协同效应(ACEI+叶酸治疗组RR=0.81,非ACEI+叶酸 治疗组:RR=1.15,P=0.03),未见其他降压药有类似协同效应。一项涉及2596名 受试者的Meta分析【29]中分析了不同剂量的叶酸与维生素B12或B6合用时对血 浆Hey水平的影响,在以性别标化和治疗前叶酸浓度、Hey水平分别在 12nmol/L、12pmol/L的前提下,分析数据显示,叶酸含量在每天 0.2mg,0.4mg,0.8mg,2.0mg 和 5.0mg 时,Hey 浓度分别下降 13%、20%、23%、 23%和25%;与维生素B12合用时可使Hey进一步下降7%,而联合服用维生 素B6似乎没有明显增强叶酸降低Hey的作用;此项研究者认为,在 0.2mg/d,0.4mg/d?0.8mg/d, 1 .Omg/d叶酸剂量组中,每日服用0.8mg叶酸剂量具有 最佳的降Hey疗效。赵锋等卩0】、孙宁玲等卩1]研究表明使用依那普利叶酸片是H 型高血压患者的最佳选择和基础用药,其降低Hey疗效明显优于降压药和叶酸 的简单联合,故马来酸依那普利叶酸片对H型高血压的治疗具有重要指导意义, 值得推广。

除外依叶,最近研究发现,他汀类药物也具有降低Hey水平及降低血压的 作用,他汀是轻甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG・CoA)还原酶抑制剂,是临床上治 疗高胆固醇血症和高低密度脂蛋白血症的首选药物。HMG-CoA还原酶是胆固 醇生物合成的限速酶,他汀类药物通过抑制该酶,不仅具有明显的多重调脂作 用,还通过诱导一氧化氮合成改善血管内皮功能,通过降低巨噬细胞以及血管 平滑肌细胞的增殖过程来改变粥样硬化斑块内的成分,通过抑制炎性细胞活化 和泡沫细胞形成来调控细胞因子的分泌,或抑制白细胞内皮细胞黏附因子的表 达等非特异性抗炎作用降低Hey水平卩2]。此外,相关Meta分析的研究结果显 示,他汀类药物还有独立于降血脂作用以外的降压效果⑴],主要可能通过以下 机制发挥降压作用。(1)改善血管内皮功能。血管内皮功能不全可导致高血压并 形成恶性循环,而高血压患者多存在血管内皮功能不全。一氧化氮是内皮依赖 性舒张因子,是内源性血管扩张剂。血管舒缩反应主要与循环中一氧化氮有关, 在生理状态下,内皮细胞能够不断释放一氧化氮,使血管壁处于正常舒缩状态。 研究表明,他汀类药物能够促进血管内皮细胞合成一氧化氮,使得血中一氧化 氮的水平升高[珂,还可以明显降低循环中内皮素・1的水平,推测他汀类药物可 能是通过改善内皮功能而发挥降压作用[均。(2)降低胰岛素抵抗。高血压发生发 展的重要机制之一是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗造成继发性高胰岛素血症,从而 使得肾脏水钠重吸收增强,交感神经系统活性亢进,动脉弹性减退,导致血压 升高。有研究发现他汀类药物组与安慰剂组比较,治疗前后血浆胰岛素水平有 显著差异性,表明他汀类药物有改善胰岛素抵抗的作用[殉,进而使血压下降。

(3)降低血管紧张素转换酶活性。局部血管紧张素转化酶活性和血管紧张素II浓 度的升高是高血压发病的重要因素卩I肾小球旁细胞分泌肾素,肾素激活肝脏 产生的血管紧张素I ,后者在血管紧张素转换酶作用下转变为血管紧张素II, 血管紧张素II直接收缩小动脉平滑肌,刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮,促 进去甲肾上腺素分泌增加,使得血压升高。有研究表明他汀类药物能够降低组 织的AcE活性和细胞中的血管紧张素II浓度,继而达到降压效应閃。(4)抗炎作 用。近期有研究发现,高血压为一种慢性低度的炎症,炎症反应间接参与了原 发性高血压发生、发展的过程。血管炎症的特征是单核细胞和淋巴细胞在内皮 下聚集,产生趋化因子,增加黏附因子的表达,促使血管平滑肌的增殖。炎症 可以激活肾素■血管紧张素系统,引起血管重构和高血压卩9】。已有证据表明,他 汀类药物通过降低Rho蛋白的生物活性,抑制炎性核转录因子KB的表达,降 低黏附分子和促炎因子的水平,从而发挥抗炎作用,降低血压Ho】。(5)改善血管 弹性HU。由于大动脉弹性减退,脉搏波传导速度增快,反射波抵达中心大动脉 的时相从舒张期提前到收缩期,出现收缩期延迟压力波峰,可导致收缩压升高 舵]。而相关研究提示他汀类可通过强化降脂治疗来减轻大动脉的僵硬度,从而 降低血压跑。(6)降低盐敏感性。盐敏感性高的人群相对容易患高血压病屮]。 国外研究发现,在盐敏感性高血压的动物模型上,阿托伐他汀可防止内皮细胞 一氧化氮的降解,减少氧化应激,使内皮功能正常化,并可预防病态血管重构, 故他汀类药物可能会降低盐敏感高血压病人的血压。与此同时,近年来有国内 外研究显示他汀类药物对肾功能有明显的保护作用H5],主要通过清除自由基、 抑制自由基的产生H叫 抗炎症、抗血栓和抗氧化作用HQ改善受损的内皮功能 跑等机制发挥对肾脏的保护作用。除以上两种药物外,有相关研究提到B受体 阻滞剂、异黄酮、人生皂昔等药物也有降低患者Hey水平的作用,但机制尚不 明确,另外,中医药手段(比如加味黄连温胆汤、强力定眩片、益气活血方汤 剂、复方罠麻胶囊、逐瘀通脉胶囊、耳穴贴压等)在H型高血压治疗中也在 不断发挥其优势,其对于患者症状改善、并发症预防发挥了重要作用。最近研 究发现,单纯一种药物已经不能有效治疗H型高血压合并靶器官损害,越来越 多的研究主张叶酸联合其他药物用于H型高血压的治疗,故多种药物联合治疗 在H型高血压中显得愈发重要。

综上所述,由于H型高血压患者人数日益增长,对H型高血压发病机制的 研究也趋于成熟,H型高血压对心脑肾等靶器官的影响逐渐成为研究热点,其 治疗也越来越受关注,故加强H型高血压的管理,有利于减轻H型高血压对心 脑肾等靶器官的损害。即马来酸依那普利叶酸片问世以来,其对H型高血压的 治疗效果是有目共睹的,另外,国内外研究发现,他汀类等药物也可以缓解H 型高血压患者心脑肾等靶器官的损害,但对于H型高血压的联合药物治疗效果 和具体机制尚不明确,有待进一步研究,希望随着研究的深入能为H型高血压 患者带来更多的福音。

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