平坦型突发性聋患者激素序贯治疗与联合治疗的前瞻性对照研究论文

2020年9月11日16:31:13平坦型突发性聋患者激素序贯治疗与联合治疗的前瞻性对照研究论文已关闭评论

平坦型突发性聋患者激素序贯治疗与联合治疗的前瞻性对照研究论文

摘要

目的:探讨平坦型突发性聋患者激素序贯治疗与联合治疗的疗效。

方法:2019年7月・2020年1月于重庆医科大学附属第一医院就诊 的平坦型突发性聋患者共60例,分为A组(序贯治疗组:先口服泼尼 松片lmg/Kg连用5天,继续治疗2天即治疗一周时复查听力,治疗效 果不佳者再鼓室注射甲泼尼龙40mg隔日1次,共5次)和B组(联 合治疗组:口服泼尼松片lmg/kg连用5天,同时鼓室注射甲泼尼龙 40mg隔日1次,共5次)。余治疗方案均相同。对比两组患者治疗一 周时及出院时的听力改善情况、有效率、痊愈率及各个频率听力改善 值。

结果:A组患者一周及出院时的听力改善值分别为 17.38±20.48dBHL、24.29±19.65dBHL,有效率为 55.56%、74.07%,痊 愈率为18.52%、40.74%; B组患者一周及出院时的听力改善值分别为 15.94±23.55dBHL、24.02±21.06dBHL,有效率为 62.5%、66.67%,痊 愈率为20.83%、37.50%0两组患者的听力改善值、有效率、痊愈率及 各个频率听力改善值差异均无统计学意义。

结论:对于平坦型突发性聋患者,激素序贯治疗与联合治疗疗效 相当。激素序贯治疗可避免不必要的鼓室注射,达到经济、高效的目 的,因此推荐使用激素序贯治疗。

关键词:突发性聋,鼓室注射,糖皮质激素

A PROSPECTIVE CONTROLLED STUDY ON
SEQUENTIAL AND COMBINATION

TREATMENT WITH STEROID IN PATIENTS WITH

SUDDEN DEAFNESS OF FLAT TYPE

ABSTRACT

Objective: To explore the effect of sequential treatment and combination treatment with steroid in patients with sudden deafness of flat type.

Methods: Sixty patients with sudden deafness of flat type who were treated at the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from July 2019 to January 2020 were divided into two groups. In group A (sequential treatment group), prednisone tablets lmg/Kg was used for 5 days. At one week, those patients with poor outcomes were treated further with intratympanic methylprednisolone 40mg once every other day for five times. In group B (combination treatment group), patients were treated with prednisone tablets lmg/kg for 5 days combined with intratympanic methylprednisolone 40mg every other day for five times. The medications besides steroid were same in both groups. The hearing regain, effective rate? cure rate, and hearing regain at each frequency were compared between two groups.

Results: The average hearing regains in group A were 17.38±20.48dBHL, 24.29±19.65dBHL? the effective rates were 55.56%, 74.07%,and the cure rates were 1&52% , 40.74% at one week and discharge. The hearing regains in group B were 15.94±23.55dBHL , 24.02±21.06dBHL? the effective rates were 62.5%, 66.67%,and the cure rates were 20.83% , 37.50% at one week and discharge. There was no statistical difference in each index between two groups.

Conclusions: For patients with sudden deafness of flat type, the outcome of sequential treatment is equivalent to that of combination treatment. The advantages of sequential treatment over combination treatment include avoidance of unnecessary intratympanic injection and thus better cost-effectiveness.

Keywords: Sudden deafness, Intratympanic injection, Glucocorticoids

平坦型突发性聋患者激素序贯治疗与联合治疗的前瞻
性对照研究

突发性耳聋主要表现为突然发生的,时间可在数分钟到72小时以内,原因不 明的感音神经性听力损失⑴。平坦型突发性耳聋是指所有频率的听力均下降,平均 听阈<80dBHL,其人数较多,占所有突聋患者的39.26%,病因可能与血管纹、耳 蜗功能障碍有关。这部分患者的听力受损范围较大,听力损伤程度较重,生活质 量较差。

突发性耳聋的治疗方案大多数是基于2种主要的病因学理论:循环障碍和炎 症反应,糖皮质激素主要具有免疫抑制、抗炎和调节三大物质代谢的功能。目前 公认将糖皮质激素作为基础药物来治疗突发性聋⑴,但其在突发性聋中的用法、用 药策略等均有争议。糖皮质激素的用药策略有单纯激素治疗、联合治疗、序贯治 疗等。单纯激素治疗是指仅使用一种给药方式;全身给药同时联合局部给药即为 联合治疗;序贯治疗是指先全身给药,再局部给药。已有研究表明,约50%的患 者口服或静脉注射糖皮质激素无效,鼓室注射作为初始或补救治疗的有效性已得 到证实。联合使用激素不仅可以通过调节离子稳态、抗氧化和下调局部炎性细胞 因子发挥局部效应,还可以通过减少白细胞数量和抑制炎症介质发挥全身效应; 并且联合使用激素还可以保证药物覆盖完整的耳蜗,故联合使用激素可能较单独 使用激素疗效更佳。

鼓室注射自从被报道用于治疗突发性耳聋后,就因其能保持更高的外淋巴液 浓度、延长激素作用时间并且避免发生严重的激素副反应而受到临床医生的关注。 鼓室注射虽被证明是有效的治疗方式,但作为一项有创操作,且存在一定的风险, 如何使其更加安全、高效、经济地应用于临床,应该成为今后研究的热点。目前, 鼓室注射激素的时机仍有所争议,故本文拟通过前瞻性研究,对比不同时机鼓室 注射的平坦型突发性耳聋患者的疗效,寻找高效、经济的治疗方式。

1资料与方法

1.1研究对象

研究对象:在重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科住院治疗的符合纳入标 准的平坦型突聋患者。本研究通过医院伦理委员会审批(编号20185001)o

纳入标准:1)符合中国突发性聋诊断和治疗指南(2015) [1]中平坦型突发性 聋诊断标准;2)年龄在18-65岁之间;3)性别不限;4)两周内发病,未在外院 接受治疗;5)单耳病变。

排除标准:1)既往有听力减退病史;2)妊娠期妇女及年老体弱者;3)患有 糖尿病、高血压等糖皮质激素使用禁忌症;4)其他原因引起的耳聋;5)个人原 因出院者。

1.2治疗方案

将符合纳入标准的平坦型突发性聋患者进行分组,按照入院顺序依次进入A 组(序贯治疗组:连续口服泼尼松片Img/Kg5天,继续治疗2天后即治疗一周时 复查听力,治疗效果不佳者再鼓室注射甲泼尼龙40mg隔日1次,共5次)和B 组(联合治疗组:连续口服泼尼松片Img/Kg5天,同时鼓室注射甲泼尼龙40mg隔 日1次,共5次)。所有患者均按照中国突发性聋诊断和治疗指南(2015)中平坦 型突聋的治疗方案治疗:巴曲酶(东菱迪芙):首次使用东菱迪芙10Bu,随后东菱 迪芙剂量减半使用(隔日使用一次,每次使用前均复查凝血功能);金纳多:0.9% 生理盐水250ml+金纳多105mg静脉滴注。鼓室注射药品为甲泼尼龙。所有患者均 采用0.1ml细针穿刺,穿刺后患者偏向健侧静卧20-30分钟、尽量减少说话。

1.3临床检查

所有患者均完成纯音测听、声导抗、耳镜、ABR等一系列听力学检查,伴眩 晕者行前庭功能检查,伴耳鸣者行耳鸣精细化检测。必要时,完善内耳MRI或CT 排除器质性病变。

随访听力:患者自入院当日起,每7天随访纯音测听,未满14天出院者,出 院当天复查纯音测听。

1.4疗效分级

根据患者复查的纯音测听结果,按照中国突聋指南(2015)中分级标准,分 为1)痊愈:受损频率听力恢复至PTA<25dBHL; 2)显效:受损频率听力平均提 高30dB以上;3)有效:受损频率听力平均提高15〜30dB; 4)无效:受损频率 听力平均提高不足15dBo

1.5统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行数据的分析整理,两组患者年龄、发病时间、入 院听阈、出院听阈、平均听力改善值及各个频率听力改善值对比使用t检验,性别 组成、有效率、痊愈率对比用%2检验。

本文中P<0.05具有统计学意义

2结果

2.1临床资料

符合纳入标准的患者共60例,A组、B组各30例。A组中有3例患者因自身原因 出院,有5例患者口服激素后患耳听力达到正常,未行鼓室注射即出院;B组中有4 例患者因自身原因出院,1例患者治疗后拒绝复查听力,1例患者鼓室注射4针后出 现鼓膜肿胀,改为耳后注射。本文排除因个人原因出院者,余患者除达到痊愈标 准提前出院者,均治疗14天,最后纳入统计分析的患者A组27例,B组24例。患者 基本情况见表1。

表1・患者基本情况

Table 1 Patient profile

如表1可知,两组患者的性别组成、年龄、入院听阈、发病时间差异均无统 计学意义(P值>0.05)。

2.2疗效分析

2.2.1 一周疗效分析

根据治疗一周时的纯音测听结果,两组患者平均听阈、听力改善值、有效率、 痊愈率对比见表2。

表2 —周平均听阈、听力改善值、有效率、痊愈率

Table 2 The average hearing threshold, hearing regain, effective rate and cure rate at one week

由表2可知,治疗」周时,A组患者的平均听力改善值为17.38±20.48dBHL, 有效率为55.56%,痊愈率为18.52%; B组患者的听力改善值为15.94±23.55dBHL, 有效率为62.5%,痊愈率为20.83%o两组患者治疗一周时的平均听阈、听力改善 值、有效率、痊愈率差异均无统计学意义(P值均〉0.05)。

2.2.2出院疗效分析

1)根据患者出院时的纯音测听结果,两组患者平均听阈、听力改善值、有效 率、痊愈率对比见表3。

3出院平均听阈、听力改善值、有效率、痊愈率

Table 3 The average hearing threshold, hearing regain , effective rate and cure rate at
discharge

由表3可知,出院时,A组患者的平均听力改善值为24.29±19.65dBHL,有效 率为74.07%,痊愈率为40.74%; B组患者的听力改善值为24.02±21.06dBHL,有 效率为66.67%,痊愈率为37.50%o两组患者出院时平均听阈、听力改善值、有效 率、痊愈率差异均无统计学意义(P值均〉0.05)o

2)根据出院时纯音测听结果,两组患者不同频率听力改善值对比见表4。

4出院时不同频率听力改善值

Table 4 The hearing regains at different frequencies

由表4可知,两组患者各个频率听力改善值差异均无统计学意义(P值均〉

0.05)o

2.3并发症

鼓室注射时,A组2例、B组3例患者感到眩晕、疼痛,数分钟后缓解,后未

再出现类似情况。B组1例患者鼓室注射4次后,出现鼓膜肿胀,停止鼓室注射, 改为耳后注射,出院时复查耳镜,鼓膜未见明显异常。余患者治疗过程中未出现 并发症。

3讨论

平坦型突聋发病机制可能与血管纹的功能障碍和(或)耳蜗供应血管血供障碍 以及组织缺氧有关。此次研究所用药物金纳多、东菱迪芙和糖皮质激素均为平坦 型突聋多中心研究⑵及我国2015年突发性聋指南推荐药物。糖皮质激素具有免疫 抑制、抗炎和调节三大物质代谢的功能,但其在突发性耳聋中的种类、用法、用 量均无定论。本研究使用甲泼尼龙作为鼓室注射药物,因为甲泼尼龙能更好地渗 透圆窗膜,具有局部浓度高、起效快、维持时间长的优势⑶。甲泼尼龙的药理半衰 期为12-36小时,故本研究中鼓室注射频次为隔日一次。

中国突发性聋多中心研究显示⑷:平坦型突发性聋患者治疗的总有效率及痊愈 率仅次于低频型突发性聋患者,但其人数最多,占所有突聋患者的39.26%。平坦 型突发性聋患者所有频率听力均下降,本文纳入患者均为中■中重度听力损失患者, 其受损听力范围较大,听力损失较重,生活质量较差。Yang⑸等,Demirhan⑹等人 均认为鼓室注射对中重度听力损失患者疗效显著。

鼓室注射不仅可以增加外淋巴液中的药物浓度〃],还可以增加耳蜗血流量Hl。 故自从Silverstein^]等首次报道使用鼓室注射糖皮质激素治疗突聋后,鼓室注射就 因药物浓度高、作用时间长、并发症少EM而受到临床医生的关注。但鼓室注射也 有其不足之处,一方面其可能导致鼓膜穿孔、中耳感染、眩晕加重、耳痛等不良 反应,另一方面药物容易经咽鼓管流失、降解快,需增加用药次数,增加患者负 担。在突发性聋的治疗中,鼓室注射可作为单独治疗、联合治疗、补救治疗的手 段之一,但目前尚无统一的用药策略。鼓室注射虽被证明是有效的治疗方式,但 作为一项有创操作,且存在以上不足,如何使其更加安全、有效地应用于临床应 成为当前研究的热点。

研究表明214],约50%的患者口服或静脉注射糖皮质激素无效,鼓室注射作 为初始或补救治疗的有效性已得到证实,故产生了将联合治疗作为初始治疗的方 法。Gundogan[15]等、Battaglia[16]等均认为联合治疗较单独口服激素更能挽救患者的 听力。鼓室注射的时机并无定论,PlontkeM等认为,鼓室注射开始时间的早晚并 不影响效果。我们的前期研究已证实[18],全聋型患者在口服激素治疗1周后疗效 不佳者再行鼓室注射的疗效与初始口服与鼓室注射联合治疗效果相当。Le』i9]和 Battista^]等则认为,早期行鼓室注射的效果可能比2周后再行鼓室注射的效果更 好。这些差异可能与各研究的纳入标准,发病时间,评估标准等因素有关。

综上,我们设计了该项前瞻性研究,结果显示无论是口服药物后再行鼓室注 射还是同时使用口服联合鼓室注射激素,治疗效果均较好。两组患者的听力改善 值、有效率、痊愈率差异均无统计学意义。研究认为0],鼓室注射能显著改善低、 中频的听力损失,因为其能直接将药物通过圆窗膜传递到外淋巴液中,使蜗顶的 药物浓度高于蜗底。本研究结果显示:治疗后,两组患者每个频率的听阈均降低, 差异无统计学意义,这与Demirhan⑹等、Yoo0]等的研究结果相似。

临床实践中,我们发现部分患者非常恐惧鼓室注射。此次研究也发现A组中 有18.52% (5例)病人仅口服激素治疗5天,继续治疗2天后复查听力,患耳听 力即达到正常水平,无需再行鼓室注射。故本文也对比了两组患者治疗一周时的 听力,结果显示:A、B两组患者听力改善值分别为17.38±20.48dBHL > 15.94±23.55dBHL,有效率为 55.56%、62.5%,痊愈率为 18.52%、20.83%,差异均 无统计学意义。此次研究前,我们曾担心序贯治疗会耽误抢救听力的黄金时间, 又担心联合治疗会加重患者经济、心理负担。但综合以上结果,我们认为口服药 物无效后再行鼓室注射,既不会影响患者疗效,又可以使一部分疗效较好的患者 避免不必要的鼓室注射,达到经济、高效的目的。

本研究存在较多不足,首先本研究仅针对平坦型突聋患者,对于其他突聋患 者效果如何,仍需进一步研究;其次此次研究未采用空白对照,突发性耳聋存在 一定的自愈倾向,这也对试验结果存在一定的影响;且本研究样本量较少,随访 时间较短,大样本、多中心、长随访的前瞻性研究仍为今后研究的重点。此外, 突发性耳聋的用药方式、药物剂量、种类等均存在一定的争议,仍需要更多高质 量的前瞻性研究。

全文总结

1.平坦型突发性聋患者治疗效果较佳,激素序贯治疗组与联合治疗组的有效 率、痊愈率差异均无统计学意义。

2•激素序贯治疗组与联合治疗组患者的平均听力改善值及各个频率听力改 善值均无显著差异。

3•激素序贯治疗可避免一部分患者行不必要的鼓室注射,减少患者精神、心 理负担,因此推荐使用激素序贯治疗。

 

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文献综述

糖皮质激素在治疗突发性耳聋中的应用

突发性耳聋主要表现为突然发生的,时间可在数分钟到72小时以内,原因不 明的感音神经性听力损失,是临床较为常见的耳科急症之一。突发性耳聋的病因 目前仍不明确,可能与病毒感染、自身免疫性疾病、内耳血供障碍、耳毒性药物 等因素有关。突发性耳聋的治疗虽无统一方案,但目前公认的是将糖皮质激素作 为基础用药来治疗⑴。本文就糖皮质激素在突发性耳聋中的作用机制、种类、用法、 剂量综述如下。

1糖皮质激素的作用机制

突发性耳聋的病因可能与100多种因素有关,这使得制定标准治疗方案的难 度大大增加。突发性耳聋的治疗方案大多数是基于2种主要的病因学理论:循环 障碍和炎症反应⑵,而糖皮质激素主要具有免疫抑制、抗炎和调节三大物质代谢的 功能。

糖皮质激素可与内耳中相应的受体形成激素■受体复合体,这种复合体可以通 过阻断自身抗体,恢复内耳血管内皮细胞的调节功能,从而减少血小板凝集、解 除血管痉挛;同时通过调节耳蜗血管纹的形态和功能,改善内耳循环。糖皮质激 素也可减少炎症部位的血浆渗出、组织损伤及管壁水肿;还可以通过影响Na-K泵、 盐皮质激素受体及水通道蛋白,调节内外淋巴液中Na+、K+的浓度和毛细胞的渗 透压,维持内耳电解质平衡,从而维持内淋巴稳态、减轻毛细胞水肿。

2糖皮质激素的种类

在突发性耳聋的治疗中,选择的激素通常为中效激素甲泼尼龙及长效激素地 塞米松。

动物实验表明,与地塞米松相比,甲泼尼龙能更好地渗透圆窗膜,且具有起 效时间短、维持时间长的优势⑶。也有研究指出,地塞米松能更快地被耳蜗血管纹 和周围组织吸收且具有更强的抗炎效力,使其更适合鼓室注射⑷。但诸多试验表明 丹],无论是全身用药还是鼓室给药,甲泼尼龙与地塞米松的疗效均无显著差异。

在突发性耳聋的治疗中,使用的药物多为地塞米松磷酸钠或甲泼尼龙琥钳酸 钠。它们是在地塞米松或甲泼尼龙的基础上加入极性基团,其目的是通过提高药 物的水溶性,来提高静脉给药时的药物浓度⑻。局部用药时,脂溶性、非极性、小 分子量的药物更容易穿过圆窗膜进入耳蜗,加入这些亲水基团反而可能降低圆窗 膜的渗透性,不利于激素的传递MH。所以目前并没有非常适合鼓室注射的糖皮质 激素制剂,以后应更倾向于研发适合鼓室给药的药物。

3糖皮质激素在突发性耳聋中的用法

糖皮质激素可用于全身给药或局部给药。全身给药方式有静脉给药及口服给 药;局部给药方式常用的是鼓室注射及耳后注射。糖皮质激素在突聋中的用药策 略包括单纯激素治疗、联合治疗、补救治疗。单纯激素治疗是指仅使用局部给药 或全身给药;联合治疗是指全身给药同时联合局部给药;补救治疗是指在初次全 身给药治疗失败后加用局部给药。

3.1给药方式

3.1.1全身给药

全身给药后,药物从血液循环通过血迷路屏障到达内耳,人体对药物的吸收 受其生物利用度和通过细胞边界的能力影响[9]。jasonZ通过比较口服和静脉注射 地塞米松溶液在健康的马体内的药代动力学和生物利用度,发现两种给药途径的 地塞米松的生物利用度并无显著差异。临床对比研究也指出214],静脉给药和口 服给药的疗效并无明显差异。两种给药方式各有优劣,静脉给药起效快、效果稳 定,但存在静脉炎的风险;口服给药方便、便宜,但药物吸收易受胃肠道等因素 影响,效果不稳定。在两者疗效无显著差异的情况下,可根据患者情况合理选择 全身给药方式。

3.1.2局部给约

常用的局部用药方式是鼓室注射或耳后注射。鼓室注射可避开血脑屏障及血 迷路屏障,增加外淋巴液中的药物浓度2⑹。鼓室注射还有助于调节供血动脉阻塞 后的耳蜗血流,可增加29%的耳蜗血流量"I。刘宏建等阴通过测定鼓室注射后的 豚鼠耳蜗SOD、NO等分子证实了鼓室注射的安全性,其不会影响耳蜗的结构及 功能。虽然较多的研究证实鼓室注射安全有效,但鼓室注射存在以下不足之处, 一方面其可能导致鼓膜穿孔、中耳感染、眩晕加重、耳痛、头痛等不良反应,另 一方面药物容易经咽鼓管流失、降解快,需增加用药次数[⑺。我们可通过使用细 针穿刺、穿刺后嘱患者头偏向健侧静卧20・30分钟、尽量减少说话等一系列措施来 减少鼓室注射后药物的损耗凹。Park【20]等发现,鼓室注射后,通过给予患者声音 刺激来增加圆窗膜的震动,可明显改善高频区的听力、显著提高言语识别率,故 在鼓室注射后播放音乐,可以作为一种低成本、无创的方法,来提高鼓室注射的 效果。

耳后注射给药的特点是血药浓度高,在外淋巴液中持续时间长。耳后注射的 药物主要通过两条途径进入内耳:一为循环途径,经耳后的毛细血管、淋巴管吸 收入血,穿过血■迷路屏障进入内耳;二为渗透途径,通过圆窗膜、卵圆窗、组织 间隙、听泡骨缝等进入内耳。自杨晓琦Bl等首次发现耳后注射治疗取得显著疗效 后,耳后给药就因为维持时间长、起效快、创伤小而受到关注QI。耳后注射虽然 安全有效[23],但是其有效剂量仍需进一步研究[24]。

虽然鼓室注射能维持较高的外淋巴液浓度,但研究指出,耳后注射与鼓室注 射的效果并无显著差异[⑹。对无激素使用禁忌症的患者,更推荐使用耳后注射。

3.2用药策略

3.2.1单纯激素治疗

研究指出[25Q],鼓室注射与全身给药的治疗效果并无明显差异,而突发性耳 聋患者中,伴有激素使用禁忌症的患者并非少数。Cke四指出,全身给药不仅可能 使糖尿病患者的血糖难以调节,还可能增加非糖尿病患者发生高血糖的风险并诱 发糖尿病。FukuiM等通过回顾性研究发现148例40岁以上突发性耳聋患者中有 6.2% (24例)的患者伴有糖尿病;李琦凶等通过统计该医院4年收治的186例突 发性耳聋患者,发现其中8.1%(15例)的患者伴有2型糖尿病。

Ermutlu^31]推荐将鼓室注射作为有明确的激素使用禁忌症的患者的初始治疗方 式,因鼓室给药可以维持更高的外淋巴液浓度、延长激素作用时间并避免发生严 重的激素副反应[32-34] o philip[35]等通过对比两种给药方式证实,鼓室注射40陀甲 基强的松龙的外淋巴液浓度比静脉注射lmg/kg高127倍,比静脉注射10mg/kg高 33倍;鼓室给药后血浆药物浓度比静脉注射lmg/kg低16倍,比静脉注射10mg/kg g低136倍。

研究表明卩%鼓室注射后激素会在耳蜗蜗底与蜗顶之间形成一定的浓度差, 且蜗顶毛细胞比蜗底毛细胞更能抵抗毒性刺激[殉、具有更强的恢复性卩7],故局部 给药对低中频的听力损失效果更好肌39]。

综上,对于有激素使用禁忌症的患者来说,鼓室给药可成为替代治疗方案。 对于无激素使用禁忌症的病人,虽多项研究表明鼓室注射与全身给药治疗效果无 明显差别,但单纯鼓室注射是否能在各个频率均达到全身给药的效果甚至优于全 身给药,需要更多高质量的前瞻性临床研究来证实。目前可以预测的是,优化局 部给药方式将会成为今后研究的热点。

3.2.2联合治疗

Gundogan^]将79名突发性耳聋患者随机分为联合治疗组和口服激素组,发现 联合治疗组在所有的频率上都显示出更好的效果,推荐将联合治疗作为重度听力 损伤患者的首选治疗方式o Battaglia^41]等人也认为联合治疗比单独口服激素治疗更 有可能恢复患者听力,为听力极差的患者提供了获得有用听力的机会。

联合治疗不仅可以通过调节离子稳态、抗氧化和下调局部炎性细胞因子发挥 局部效应,还可以通过减少白细胞数量和抑制炎症介质发挥全身效应。同时不同 用药方式可以影响激素在耳蜗内的分布:全身给药后,药物通过耳蜗动脉输送到 耳蜗蜗顶、通过耳蜗总动脉的分支输送到耳蜗蜗底,药物很难在耳蜗顶部与底部 形成一定的浓度差;鼓室注射直接将激素通过圆窗膜传递至外淋巴液,产生蜗底 与蜗顶之间的浓度梯度,所以联合治疗还可以保证药物覆盖完整的耳蜗舵]。

3.2.3补救治疗

因为重度突发性耳聋患者在治疗2周内部分恢复或完全恢复率仅33〜35%, 补救治疗与联合治疗的有效率相似,所以丫00妙认为补救治疗可以避免部分不必 要的鼓室注射。钟时勋屮】等也通过一项对比全聋型突发性耳聋患者行鼓室注射激 素的时机的前瞻性对照研究得出结论,补救治疗与联合治疗的效果相当。补救治 疗一方面不会影响治疗的效果,另一方面可以减少并发症的发生,达到经济、安 全、有效的目的。鼓室注射不仅可以作为全身使用激素失败的补救治疗方式陳46], 还可以作为联合用药失败后的补救治疗方式Hl补救治疗不仅不会增加鼓室注射 的风险,还可提高疗效。

综上,联合治疗、补救治疗相对于单纯激素治疗效果肯定,但目前关于联合 治疗与补救治疗的大样本、多中心、远期随访的前瞻性对照研究较少,仍有待进 一步研究。

3.3用药时机

虽有研究提出0],延迟治疗不影响突发性耳聋的疗效,但诸多研究阳50]均认 为,突发性耳聋患者发病至干预的时间越短,其预后越好,及时的治疗可以防止 不可逆的听觉病变。Kara⑷还提出,发病10天后,全身给药不能显著地提高患者 的听力。尽管早期给予激素治疗的效果更好,但病程长的患者还是有积极治疗的 意义,甚至病程超过一年的患者也有可能恢复部分听力卩1][5現

就补救治疗的时机,Ahn等网通过对比三组不同时机的补救治疗的研究发现, 在全身应用激素失败后的2周内实施鼓室注射的有效率为43.8%,明显高于中期组 与晚期组的有效率。Lee等QI和Battista等冋也认为,早期行补救治疗的效果可能 比2周后行补救治疗的效果更好。但Plontkea]研究发现,鼓室注射开始时间的早 晚并不影响效果,突聋发生后2-4周开始鼓室注射的有效率与突聋发生后4-6周开 始鼓室注射的有效率相当。

综上,当全身给药、局部给药作为初始治疗时,治疗的时机宜早不宜迟;当 局部给药作为补救治疗时,虽有部分研究认为补救治疗的时机不影响治疗效果, 但更多的研究提倡患者早期即行补救治疗。

4激素在治疗突发性耳聋中的剂量及疗程

突发性耳聋中全身、局部用药的糖皮质激素剂量及疗程尚无统一标准。2010 年欧洲>2012年美国及2015年我国突发性耳聋指南给出了全身使用糖皮质激素的 推荐剂量及疗程:泼尼松lmg/ (kg-d),最高不超过60mg/d,美国指南推荐在14 天内达到540mg的泼尼松总量;欧洲与我国提倡冲击疗法,持续使用60mg泼尼 松3・5天,可直接停药。关于局部给药剂量,美国指南建议鼓室内注射24mg/ml 地塞米松(即9.6-19.2mg)作为初始治疗或挽救治疗的剂量QI;我国指南建议鼓 室注射可使用地塞米松5mg,隔日一次,连用4・5次。

糖皮质激素的受体主要存在于耳蜗,耳蜗螺旋神经节、Corti器、血管纹的密 度逐渐降低,当使用较大剂量的糖皮质激素时,可以保证耳蜗中的所有激素受体 均与激素结合,提高糖皮质激素的作用效率。但Rohnneie声句等指出,患者血糖水 平也会随着糖皮质激素剂量的增加而升高,对于非糖尿病病人,短期的高血糖也 可能诱发糖尿病。因此高剂量、长疗程的激素治疗虽可能带来较好疗效,但其相 关风险不可忽视。

4.1鼓室注射

王亚林阿等对鼓室注射不同浓度的甲泼尼龙琥珀酸钠后发现,外淋巴液浓度 与鼓室注射的甲泼尼龙的浓度成正相关,62.5mg/ml的浓度最适合豚鼠鼓室内注 射。Fuel等对66例重度耳聋患者使用鼓室注射地塞米松后也指出,地塞米松浓度 越高,持续时间越长、效果越好,但10mg/m 1组与20mg/m 1组之间差异并不显著, 这与糖皮质激素受体饱和有关。补救治疗中,初治效果不佳者使用高剂量的激素 可能会带来更好的结果,但对于初治的轻中度突发性耳聋患者,使用低剂量的激 素作为初始治疗是足够的歩1。

杨萍丽[59]等人通过对比不同时间间隔行鼓室注射的疗效发现,每日及隔日一 次鼓室注射不仅患者依从性较好,且效果较1周2次好。虽然目前鼓室注射激素 的临床应用已经较广泛,但鼓室注射的频次以及治疗疗程等均无规范化指导,相 关研究也较少。所以规范鼓室注射的疗程及频次,增加相关研究,可作为今后研 究的方向。

4.2全身用药

研究表明[创,全身使用〉50mg/d与V50mg/d的泼尼松龙的疗效并无明显差 别,在冲击剂量不能明显提高疗效时,较低的不良反应发生率是选择常规剂量的 原因。但Daisuke Aok[61]等通过对比全身给予600mg与1200mg氢化可的松的患者, 发现超高剂量的氢化可的松可以迅速提高听力水平,使患者更快地恢复日常生活, 且大剂量的泼尼松与地塞米松不会增加并发症的发生。

对于全身用药的疗程,虽然有研究g]表明,合理增加激素疗程可提高治疗的 效果,但是糖皮质激素的剂量和疗程与其副作用成正相关,故我们应衡量好两者 之间的关系,选择合适的疗程及剂量。

虽然不少研究认为大剂量的糖皮质激素的疗效肯定,但突发性耳聋具有一定 的自然痊愈率,各项研究均未设置空白对照,故使用大剂量、长疗程的糖皮质激 素的收益是否与风险相当是一值得探讨的问题。而且不同类型的突发性耳聋患者 具有不同的治疗效果,仅有少数研究按照分型标准分组进行实验,这也是导致各 研究结论不一的原因之一。

5小结

突发性耳聋的病因并不明确,目前关于突发性耳聋的激素治疗的种类、方式、 剂量等均无标准的治疗方案。在激素治疗突发性耳聋的研究中,高质量的前瞻性 随机对照研究极少,因此有必要进行大样本、多中心的前瞻性随机对照研究。未 来的研究应着眼于以下方面:1.研发适合内耳的激素制剂,这对于确定标准的治疗 方案、减少并发症的发生具有极大的意义;2.制定统一的恢复标准、设置空白对照、 统一结束研究的时间对制定标准的治疗方案来说十分必要,因为突发性耳聋患者 听力恢复的时间较长且具有一定的自然痊愈率,若各研究未考虑这些方面以及采 用不一致的恢复标准均可能得出不同的结论;3.不同类型的突发性耳聋有不同的发 病原因,今后关于糖皮质激素的给药种类、方式、剂量的研究应严格按照分型标 准来进行分组,减少实验的偏倚;4.准确定位糖皮质激素在内耳的不同部位的不同 作用,准确确定不同类型的突发性耳聋的受损部位及机制,完善糖皮质激素治疗 的适应证。

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