不同时间点口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的疗效观察论文

2020年9月2日14:36:01不同时间点口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的疗效观察论文已关闭评论

不同时间点口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的疗效观察论文

中文摘要

研究背景

1、 动脉导管未闭概况:动脉导管连接在肺动脉和主动脉之间,是胎儿时期重要 的血液循环通路。出生后,肺通气、肺血流增加等一系列变化,完成胎儿一新生儿 血液循环的转变,在生理上不再依赖动脉导管及卵圆孔等结构。大部分新生儿,特 别是在足月儿中,动脉导管的功能性闭合通常在出生后的48小时内完成。如果出生 后72小时动脉导管仍然持续开放,可考虑动脉导管未闭(PDA, pantent ductus arteriosus)o据流行病学统计,动脉导管未闭新生儿的患病率可达万分之五十七,胎 龄和出生体重呈负相关。虽然发病率低,但它可引起严重的并发症,例如肺动脉高 压和肺水肿,心力衰竭和脑出血等。因此,动脉导管未闭成为影响早产儿生存率及 预后的重要因素之一。

目前临床上已有大量的实验数据证明,动脉导管未闭对于新生儿,尤其是早产 儿的远期生存率及相关并发症的发生,有着至关重要的影响。现普遍认为,应积极 给予临床干预。

2、 早产儿动脉导管未闭的发病率及治疗:动脉导管未闭是新生儿,尤其是早产 儿最为常见的先天性心脏病之一,发生率与胎龄和体重呈负相关。对于小于32周的 早产儿,发病率超过80%,对于低出生体重儿,发病率同样较高,体重小于1000g

(超低出生体重儿)和超未成熟儿(小于28周胎龄)的动脉导管开放可持续整个新 生儿期。仅采用一些基础治疗如控制液体入量、使用利尿剂等疗效并不可靠。早在 1985年,□引嗥美辛便被用于治疗PDA,但研究逐渐发现其具有较多的不良发应,可 能导致肾功能不全及脑出血等并发症。近年来发现,作为另一种环氧化酶抑制剂, 布洛芬在治疗动脉导管未闭的疗效上与卩引口朵美辛无明显差异,但前者的不良反应少 于后者。但随着对动脉导管未闭的进一步认识,如何选择治疗时机是实现临床上精 准治疗的关键。

3、 pro-BNP 在临床上的应用:目前,pro-BNP (pro-B-type Natriuretic Peptide)作 为一种被认为对PDA的治疗和预测有意义的实验室指标而受到关注,其分泌受心室 压力和体积的变化调节,已有部分学者提出其在临床中的指导意义,但其确切的疗 效现仍无定论,需进一步证实。

目的

1、 通过观察对比早期和延迟给予口服布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭,判断两 种治疗时间点治疗效果有无差别。

2、 通过统计延迟治疗、早期治疗、空白对照组发生不良反应的情况,探讨两种 时间点口服布洛芬的安全性有无差异。

3、 Pro-BNP在预测PDA发生发展中的作用。

方法

选取我院2017年9月至2018年12月的体重小于2000g的早产儿,生后72小 时性心脏超声检查,确定存在PDA的患儿97人,设计前瞻性随机双盲对照实验。 共分为延迟治疗、早期治疗、对照三组。早期治疗组于生后72小时给予第一剂布 洛芬10mg/kg,然后在给药后24小时和48小时再次给予布洛芬5mg/kg,延迟治疗 组于生后7天再次行心脏超声,仍存在PDA的患儿予布洛芬治疗(用法同前),对 照组未接受该方面治疗。所有患儿均积极接受原发病的治疗,并监测pro-BNP水平、 肝肾功、血常规及其他并发症。

研究结果

1、 入组患儿基本信息,如胎龄、出生体重等和血常规、动脉导管直径、pro-BNP 水平等均无显著性差异(P>0.05)o

2、 生后14天早期治疗组与延迟治疗组动脉导管关闭率均较对照组明显升高, 有统计学意义(96.97%、93.10%VS74.88%),而早期治疗组较延迟治疗组关闭率升 高,但无显著性差异(96.97%VS93.10, P>0.05)。

3、 三组在观察期间不良反应如少尿、NEC、黄疸等的发生均无统计学意义 (P>0.05)o

4、 生后7天自发性关闭的PDA患者在生后24小时检测的DA直径明显小于未 自发性关闭患儿(1.79±0.26VS2.25土0.14, P<0.05)o

5、 自发性关闭患儿pro-BNP数值亦明显低于未闭患儿,差异明显(195.51 + 78.58 VS 317.39 ±80.63, P<0.05)o

6、 生后7天自发性关闭和未自发性关闭患儿的pro-BNP和DA研究发现,两者 存在正相相关关系,且关系密切(p=0.793, P=0.00)o

结论

1、 口服布洛芬可以提高动脉导管的闭合率,同时不良反应未见明显增加。

2、 延迟口服布洛芬的治疗效果与早期口服效果相近。

3、血浆pro-BNP检测可作为评估PDA预后的指标之一,其临床价值仍需更多的实验数据的支持。

关键词:早产儿;动脉导管未闭;布洛芬;pro-BNP

Therapeutic effect of oral ibuprofen on patent ductus arteriosus in
premature infants at different time points

Abstract

Bankground

1 .overview of the PDA:The arterial catheter connected between the pulmonary artery and the aorta, is an important blood circulation pathway in the fetal period. Along with the first breath of the fetus, lung ventilation, increased blood flow to the lungs, etc., the transformation of the fetal-neonatal blood circulation is completed, and the structure of the arterial catheter and the foramen ovale is no longer physiologically dependent. In most newborns, especially in term infants, functional closure of the arterial catheter is usually completed within 48 hours of birth. If the arterial catheter remains open 72 hours after birth, consider patent ductus arteriosus (PDA, pantent ductus arteriosus). According to epidemiological statistics, the prevalence of neonates with patent ductus arteriosus is up to 0.57%, and gestational age is negatively correlated with birth weight. Although the incidence is low, it can cause serious complications such as pulmonary hypertension and pulmonary edema, heart failure and cerebral hemorrhage. Therefore, patent ductus arteriosus is one of the important factors affecting the survival rate and prognosis of premature infants.

At present, a large number of experimental data have been clinically proven that patent ductus arteriosus has a crucial impact on the long-term survival rate of newborns, especially premature infants, and the occurrence of related complications. It is generally believed that it should be active. Give clinical intervention.

  1. Incidence and treatment of patent ductus arteriosus in premature infants:Patent ductus arteriosus is one of the most common congenital heart diseases in newborns, especially premature infants, and the incidence is negatively correlated with gestational age and body weight. For preterm infants less than 32 weeks, the incidence rate is more than 80%, for low birth weight infants, the incidence is also higher, the body weight is less than lOOOg (ultra-low birth weight infants) and super-mature children (less than 28 weeks gestational age) The opening of the catheter can last throughout the neonatal period. The use of only basic treatments such as controlling fluid intake and diuretics is not reliable. As early as 1985, indomethacin was used to treat PDA, but studies have

 

gradually found that it has more adverse reactions, which may lead to complications such as renal insufficiency and cerebral hemorrhage. In recent years, as another cyclooxygenase inhibitor, ibuprofen has no significant difference in the efficacy of indomethacin in the treatment of patent ductus arteriosus, but the former has fewer adverse reactions than the latter. However, with the further understanding of patent ductus arteriosus, how to choose the timing of treatment is the key to achieving clinically precise treatment.

  1. Clinical application of pro-BNP:At present, pro-BNP has attracted attention as a laboratory indicator that is considered to be meaningful for the treatment and prediction of PDA. It mainly affects the regulation and secretion of ventricular muscle pressure and volume. Some scholars have confirmed its guiding significance in clinical practice. However, its exact efficacy is still inconclusive and needs further confirmation.

Research object

  1. By comparing the early and delayed administration of oral ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus, the difference in treatment effect between the two treatment time points was judged.
  2. To investigate whether there was any difference in the safety of oral ibuprofen at two time points by statistically delaying treatment, early treatment, and adverse reactions in the blank control group.
  3. Pro-BNP plays a role in predicting the development of PDA.

Research method

We selected prematures weighing less than 2000g from September 2017 to December 2018 in our hospital. 72-hour postoperative echocardiography was performed to identify 97 children with PDA. A prospective randomized double-blind controlled trial was designed. They were divided into three groups: delayed treatment, early treatment, and control. In the early treatment group, the first dose of ibuprofen was administered at a dose of 10 mg/kg 72 hours after birth, and then ibuprofen was administered again at 24 hours and 48 hours after administration. The delayed treatment group was again subjected to cardiac ultrasound 7 days after birth. There were still children with PDA who were treated with ibuprofen (same as before), and the control group did not receive this treatment. All patients were actively treated with primary disease and monitored for pro-BNP levels, liver and kidney function, blood routine and other complications.

Research results

  1. There were no significant differences in basic data such as gestational age, birthweight, blood routine, DA diameter, pro-BNP level, etc. (P>0.05).
  1. The closure rate of the preventive treatment group and the delayed treatment group was significantly higher than that of the placebo group at 14 days after birth, and there was a significant difference (96.97%, 93.10% vs 74.88%), while the preventive treatment group was delayed. The group closure rate increased, but there was no significant difference (96.97% vs 93.10, P>0.05).
  2. There were no statistically significant differences between the three groups during the observation period such as oliguria, NEC, and jaundice (P>0.05).
  3. The diameter of DA detected by PDA patients who spontaneously closed 7 days after birth was significantly smaller than that of children without spontaneous closure (1.79±0.26 VS 2.25±0.14, P<0.05).
  4. The pro-BNP value of children with spontaneous closure was also significantly lower than that of children with autism. The difference was significant (195.51±78.58 VS 317.39±80.63,P<0.05).
  5. pro-BNP and DA studies of children with spontaneous closure and non-spontaneous closure at 7 days after birth found that there was a positive correlation between the two and a close relationship (p=0.793, P=0.00).

Conclusion

  • oral ibuprofen can improve the closure rate of the arterial catheter, and the adverse reactions did not increase significantly.
  • The therapeutic effect of delayed oral ibuprofen is similar to that of early oral administration.
  • plasma pro-BNP detection can be used as one of the indicators to evaluate the prognosis of PDA, its clinical value still needs more experimental data support

Granduate student: Ning Xiao qing

Directed byprof: Ding Yan jie professor

Key words:Premature infants; patent ductus arteriosus; ibuprofen; pro-BN

4、PDA的治疗 28

—、PDA的概述

动脉导管作为胎儿时期重要的血液循环通路,血液通过左肺动脉流入降主动脉, 进一步通过胎盘完成和母体营养物质的交换,从而成为胎儿时期重要的生命枢纽⑴。 生后伴随着肺通气及肺循环阻力的下降等一系列复杂机制的发生,大多数新生儿在出 生后约72小时实现动脉导管的功能性闭合,并且约80%的儿童生后3个月内完成解 剖学关闭。若生后72小时仍未关闭,则发生动脉导管未闭,从而出现主动脉血经过 未关闭的动脉导管流入肺动脉,导致一系列严重的并发症。

对于新生儿来说,生后动脉导管迅速的关闭对于从胎儿循环向新生儿动静脉循环 系统转变这一过程是至关重要的。在体重小于1500g的早产儿中,约30%有PDA, 750-1000g的早产儿PDA的开放已经达到40%0。就胎龄而言,对于胎龄27至28周 的未成熟儿来说,生后7天动脉导管仍保持开放达到64%,约有60%-70%需接受治 疗⑶,而小于25周的早产儿,数值可以达到87%[4】。因此,动脉导管的发生率与出生 体重及胎龄龄呈负相关。

PDA的发生除了与出生体重及胎龄有关外,其他因素如新生儿呼吸窘迫综合征

(NRDS, Neonatal respiratory distress生后一周内静脉的高血流灌注、败血症、速 尿的应用、持续发生的细胞膜的破坏、男性新生儿等等也与之密不可分。同时,有 研究显示,早产儿生后抗酸剂、氨基糖昔类抗生素的应用,可增加PDA发生⑸。此 外,一些母体的因素可增加早产儿PDA的发生⑹。早产儿由于基础发育不成熟,故 而合并PDA的患儿更易出现严重的并发症。生后动脉导管的开放,部分动脉血经未 关闭的动脉导管进入肺部,可增加肺血容量,出现肺出血、肺水肿,使体循环血容量 减少。肺外的其他器官灌注压下降,使早产儿机械通气时间延长、不易离氧,发生严 重的支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia BPD),也易发生坏死性小肠 结肠炎(Necrotizing enterocolitis NEC)、脑出血、脑软化及肾衰竭、视网膜病变(ROP Retinopathy of prematurity ) 等⑺。

因此,绝多数学者认为,早产儿PDA,尤其是出生体重低及胎龄小的患儿积极 干预可改善早产儿预后。

二、 PDA的发生机制

在胎儿时期,动脉导管充当肺动脉和降主动脉之间的通道,其在组织学结构上与 其余两者明显不同。动脉导管的发育经历了由单一肌层动脉、单层内皮细胞到内膜发 育完整的过程,最后成为解剖学上的PDA罔。与连接于两侧的主动脉和肺动脉不同, 动脉导管中层由平滑肌纤维和弹性结构组织组成,内层则由内皮细胞和平滑肌细胞组 成Mo】。未娩出前,动脉导管主要依靠较低的氧浓度作用于平滑肌细胞和内皮细胞分 泌的高水平的前列腺素来维持开放⑵。

哺乳动物的平衡氧传感系统也存在于胎儿的动脉导管和平滑肌细胞中,出生后, 随着氧分压的增高,动脉导管平滑肌细胞内的活性氧(ROS, reactive osygen species) 合成增加,作为一种信号因子,增加的活性氧可抑制平滑肌细胞内的K+离子通道及 激活肌浆网导致钙内流引起收缩Di],而ROS也可作用于Rho/Rho激酶途径,诱导Rho 和ROCK表达增加,使其重要底物肌球蛋白轻链脱磷酸酶失活,不能使肌动蛋白脱 磷酸而引起收缩QI。对于早产儿,氧诱导的电压门控钾通道和平滑肌细胞中的Rho 激酶功能不足,从而影响生后早产儿动脉导管的关闭。

上述因素是动脉导管关闭的固有因素,因此,相对于早产儿而言,其生后动脉导 管的关闭主要依靠一些因子的调控。生后氧分压的升高,促使前列腺素 E2(prostanglandinE2, PGE2)对动脉导管的松弛作用减弱,且随着胎龄的增加,这种松 弛作用逐渐减弱[⑶。有研究显示,有关动脉导管闭合的前列腺素的受体,主要为EP4, 其主要参与动脉导管的重塑,影响环氧化酶・2 (COX, Clooxygenase)的表达,进而 影响动脉导管收缩ZE。同时,磷酸二酯酶(PDE)通过调节信号分子的激活,可降 解如PG、NO等有舒张血管作用的物质,从而起到调节血管收缩和舒张的功能[⑹。 早产儿由于动脉导管不成熟,产生的PDE也少,故可使PG、NO等维持在高水平而 促使动脉导管维持在开放状态。

三、 PDA的治疗

早产儿合并存在PDA者,易并发严重的并发症"I,应积极给予治疗。针对动脉 导管未闭的医疗管理主要有基础治疗、药物治疗、手术治疗等方面。其中,基础治疗 如限制液体入量,尤其在生后的2・3天内入量的控制尤为关键冋,同时,吸气末给予 正压通气可减轻肺水肿等均对动脉导管的治疗起到重要作用。有研究显示,常用利尿 剂如咲塞米,可阻止动脉导管闭合,因此不推荐前1・3周内使用a】。其他方面包括避 免使用可以促进动脉导管延迟闭合的药物和主动使用降低PDA发生率的药物如咖啡 因等[20】。

药物治疗:截止目前,共有三种药物被用于治疗动脉导管关闭,卩引味美辛、布洛芬和对对乙酰氨基酚,而前两种是典型的非當体抗炎药,对乙酰氨基酚则不同。

1、 卩引味美辛:卩引味美辛作为一种环氧化酶抑制剂,早在1976年的两项临床试验 研究中被确定了对PDA治疗的有效性0-22]。环氧化酶是介导花生四稀酸代谢产物前 列腺素产生的关键酶,其中COX-2被发现在动脉导管关闭中起到了重要作用。静脉 应用卩引味美辛作为第一种被用于治疗动脉导管未闭的药物,其关闭率达到70%-85% 左右,但短期内在其他方面没有益处㈤。而最近,有研究显示,预防性应用阿味美辛 治疗极早产儿对BPD的发展和死亡有保护作用Bl。

然而,由于前列腺素作用广泛,而卩引嗥美辛有较强的血管收缩作用,且有较窄的 血药浓度,故可引起肾功能损害以至于慢性肾衰竭、蛋白尿、少尿、脑白质的损伤、 肠坏死、及血小板功能的异常、病理性黄疸等[25-27]。有学者研究表示,在接受第一疗 程卩引口朵美辛治疗后动脉导管未关闭的患儿,接受第二疗程治疗的患儿中,有约90% 无应答,提示提高孕周对该药物的反应无益处联]。

2、 布洛芬:布洛芬是第二种被用于治疗动脉导管未闭的药物,同样是一种非选 择性环氧化酶抑制剂,作用机理同卩引味美辛基本相同。目前推荐的治疗量为:第一天 10mg/kg,然后是24、48小时,给予5mg/kg[29L在一项对比研究中,布洛芬和卩弭朵 美辛在初始治疗疗程中对动脉导管未闭有相似的功效卩°】。研究发现,布洛芬在治疗早 产儿动脉导管未闭中,随着疗程的进展,关闭率也差别较大,一般第一疗程较随后的 疗程关闭率低“辺。也有研究支持,在胎龄小于29周的患儿中,与标准治疗方案相 比,高剂量治疗方案不会增加不良事件的发生率[呵。然而,早产儿,尤其是体重及胎 龄较小的患儿,因其常合并较多的基础疾病,在治疗中仍需平衡安全性及患儿耐受性 等各方面的综合因素。

同样作为环氧化酶抑制剂,布洛芬对重要脏器的灌注影响较少,因而不良反应较 少。研究显示,布洛芬对患儿的死亡率及BPD、IVH发生率无明显差异,而其对长 期的神经发育的结局有改善作用。因布洛芬和卩引卩朵美辛作用机制相同,理论上可抑制 血小板粘附,但研究发现在对照组和治疗组之间,两者无明显差异而就对胆红素 的影响而言,现尚无定论厲孚6]。

因此越来越多的学者支持布洛芬作为治疗PDA的一线药物。

四、目前存在的争议

鉴于早产儿PDA存在一定的自发性关闭率,因此,目前多数学者对早产儿PDA 的治疗持谨慎态度,其治疗时机的选择,学者持有不同的意见。预防性治疗时间窗主 要是指出生后的前几天,尤其是出生后的24小时内。大多数的预防治疗的选择是根 据胎龄及出生体重而定的。最早提出预防性用药治疗动脉导管未闭的是卩引味美辛,研 究显示可减少症状性PDA和和导管结扎的需要[辺。随后的研究和荟萃分析提示,预青岛大学硕士学位论文  防性用药对远期生存率及致残率无益处,同时对HIV的发生和神经发育亦无好处师芋9]。 后期对布洛芬的预防性用药也提出了不利因素购,故目前针对是否需要预防性用药多 数学者持否定态度。

早期用药似乎已成为临床儿科医生的首选,但有学者也已经注意到其不良发应及 其并发症的发生,晚期治疗目前研究较少,需要更多的实验数据支持。

五、本实验的研究目的

1、 通过空白对照和给予布洛芬治疗组的比较,探讨口服布洛芬的安全性。

2、 通过随机对照实验研究比较早期治疗与延迟治疗在早产儿动脉导管的关闭率 是否有差别,同时比较两种给药方法不良反应发生率是否不同。

3、 探讨血浆pro-BNP在PDA关闭中的作用。

研究对象和方法

—、研究对象

1、 入选标准:搜集2017年9月至2018年12月本院收治的体重<2000g的早产 儿,均于生后72小时行心脏彩超提示存在PDA,共97例,研究也已通过医院伦理 审核批准且已告知家长同意。

2、 排除标准:存在其他严重先天性心脏病、严重窒息,合并畸形及颅内出血(III、 IV),合并重症感染或病情危重者(如消化道出血、顽固性的低血压等)及凝血功能 障碍等。

3、 实验分组:将入组患儿按照随机、双盲原则分为早期治疗组33人、延迟治疗 组29人、对照组35人三组。

二、主要设备及试剂

1、 美林(布洛芬混悬液):批号170207988,生产厂家:上海强生制药有限公司。

2、 AU5800生化分析仪:美国贝克曼公司生产,试剂等购自该厂家。

3、 XN2000全血细胞分析仪:日本希森美康公司生产。

4、 雅培12000化学发光分析仪:产自美国雅培公司。

5、 菲利普IU超声仪:产自荷兰皇家菲利普公司。

三、研究方法

  1. 1分组及处理

3.1.1分组:共分为早期治疗组(33人)、延迟治疗组(29人)和对照组三组(35 人)三组在基础治疗方面,如液体量的给予、感染的控制等等,均由未参与该实验的 新生儿医师负责完成。

3.1.2治疗方案:早期治疗组于72小时给予口饲布洛芬(10mg/kg),再分别于24 及48时后给予布洛芬(5mg/kg) 口饲,而延迟治疗组于生后7天心脏彩超确诊仍存 在PDA的患儿给予布洛芬治疗(剂量及方法同前),对照组不予处理。三组均积极治 疗原发病。

  1. 2检测指标

3.2.1检验指标:血pro-BNP>血常规和CRP,尿素氮及肌酹(分别于3天、7

天、14天抽血检测)。

3.2.2超声指标:三组患儿均检测动脉导管直径(DA)、左房(LA)及左室(LV) 直径和主动脉根部直径(AO),分别于生后3天、7天和14天进行。

3.2.3不良反应:尿量、14天内NEC的发生率,DIC及脑出血发生率等。

  1. 3实验路线设计
按照入选和排除标准收集数据,分为三组
早期治疗组 延迟治疗组 对照组

 

干预措施
生后3天给予口服 布洛芬 生后7天确诊存在

PDA者口服布洛芬

不予处理

 

监测指标
心脏彩超

(3天、7天、14天)

血常规、尿量、肾功能、BNP 不良发应

四、 质量控制方法

1、 各检测指标均由未参加该实验的具有丰富经验的专科医师完成。

2、 该实验为随机、双盲实验,其分组及处理方法均由实验设计者进行,其他医 师均不参与,同时也不清楚分组及处理。

五、 数据处理

使用SPSS17.0统计软件处理所有数据,计量数据用均数士标准差表示,计数资料 采用卡方检验,计量资料采用方差分析,P<0.05具有统计学意义。

实验结果

—、基本资料比较

1、 一般情况:对照组平均胎龄为30.34+1.18周,早期治疗组和延迟治疗组分别 为30.43±0.73周和30.77±0.74周,比较无显著性差异,出生体重三组分别为1444.11 ±31&21g、1455.87±382.48g和1497.06±302.94g,亦无显著性差异。三组早产儿中, 对照组、早期治疗组、延迟治疗组的男婴比例为60%VS60.06%VS6&96%,剖宫产比例 为 71.24%VS72.72%VS6&96%,孕母感染比例为 20%VS12.12%VS13.79%,均无显著 性差异(表l)o

2、 血常规及CRP:生后24小时对照组、早期治疗组、延迟治疗组白细胞均值 为 17.12±7.2X109/L、19.14 + 5.46X 109/L> 18.59±6.76X 109/L,血小板均值为 232.23 土 67.35 X 109/L、232.53 ±69.32 X109/L、239.94 土 65.50 X 109/L,血红蛋白均值为 185.48 土26.780L、189.07土22.550L、195.85±24.67g/L, CRP 均值为 5.13 土3.43、6.11 ±3.47、 5.66 + 2.84,均无显著性差异(表2),提示三组早产儿生后在感染、凝血功能和贫血 等方面无差异。

3、 肾功:出生后3天三组早产儿尿素氮、肌酹无显著差异(表3),表明给药前 各组肾功能无差异。

4、 心脏彩超、pro-BNP:各组患儿生后3天心脏超声提示存在PDA且导管直径 无显著性差异,检测入组患儿血浆pro-BNP数值亦无显著差异(表4)。

二、PDA关闭率及不良反应

1、 总体关闭率:PDA的关闭率随着日龄的增加而升高,于生后14天早期治疗 组关闭率达到96.97%,为最高,而对照组治疗组关闭率74.88%,为最低。

2、 生后7天PDA关闭率:出生后第7天,早期治疗组的干预已经结束,延迟治 疗组的干预尚未开始,一些PDA已经自发性关闭,此时统计PDA的关闭率,发现对 照组组、早期治疗组、延迟治疗组分别为:68.57%、90.09%、68.96%,早期治疗组 较其余两组均有显著性差异(表5)。

3、 生后14天PDA闭合率:生后第14天,所有干预均已结束,此时观察各组 PDA关闭率发现,早期治疗组与延迟治疗组均较对照组组关闭率明显升高,存在显 著性差异,有统计学意义(96.97%、93.10%VS74.88%),而早期治疗组较延迟组关闭 率升高,但无显著性差异(96.97%VS93.10, P>0.05,表6)。

4、 统计发现三组不良反应如少尿、NEC无显著性差异,其余如DIC、重度脑出 血、死亡等均无发生(表7)。

三、自发性关闭和非自发性关闭中pro-BNP的变化

生后第7天,对照组和延迟治疗组均未给予干预,此时统计两组的自发性关闭和 非自发性关闭例数分别为44例和20例,按此分组,比较两组DA和pro-BNP指标发 现,两组DA和pro-BNP均具有显著性差异,且两组呈正相关。(表10)。

讨 论

一、口服布洛芬治疗PDA的有效性和安全性

在早产儿中,PDA的发生率与胎龄和出生体重呈负相关,对于胎龄小于30周的 早产儿来说,PDA发生率可达到60%・70%[41】。动脉导管未闭和早产儿的严重并发症 如脑室出血、BPD、NEC和死亡率的升高有关舵-44]。而针对PDA的治疗主要包括药 物和手术治疗,其中手术治疗因其相关的严重的并发症屮】,应尽量避免,因此,药物 干预成为首选,也受到学者的关注。

□引味美辛是第一种被用于治疗PDA的药物[45-46],作为环氧化酶抑制剂,主要通 过抑制花生四稀酸的代谢而产生作用[47]。随着对PDA发生机制的进一步研究,发现 静脉应用卩引卩朵美辛使PDA的关闭率可达到70%・85%邯],也有研究提示其在极早产儿 的BPD的发展上有保护作用M9],目前国外许多NICU仍将其作为治疗PDA的首选药 物。但卩弭朵美辛的副作用也不容忽视,如肾损伤引起的肾衰竭、蛋白尿、少尿和脑白 质的损伤、黄疸等抄5习,同时也有研究提示口弭朵美辛的应用也可增加NEC的发生率冋。 布洛芬与眄P朵美辛作用机制相同,大量的临床试验证明其对PDA的关闭率无差异 W55],但布洛芬因其较少不良反应受到关注,尤其是在肾脏和胃肠道方面较显著[56-57]。 目前布洛芬在国内已成为治疗PDA的一线药物。

在我们的实验中,布洛芬治疗PDA的疗效也在出生后第7天得到证实,早期治 疗组较其余两组的PDA关闭率明显升高(90.09%VS6&57%, 90.09%VS6&96%,两 组均PV0.05)。在出生后14天所有治疗结束后,对照组的闭合率明显低于其余两组 (96.97%、93.10%VS74.88%)o同时,常见的不良发应如肾损害、少尿、NEC等, 比较发现三组用药前后均无明显差异,也未出现脑出血、死亡、DIC等的发生,提示 口服布洛芬有效且并未增加近期不良反应的发生。

针对布洛芬的给药途径,国外多数为静脉注射制剂,目前国内并没有该种制剂且 价格较高,就我国民众的经济水平而言,较难在临床上推广,尤其对于一些欠发达地 区和基层医院。随着对早产儿基础治疗认识的提高,胃肠道管理和肠内营养方面技术 逐渐发展成熟,大大提高了早产儿甚至是极不成熟儿对口服药物的耐受程度,故而口 服布洛芬已成为国内治疗PDA的主要形式。目前针对布洛芬的给药途径,仍存在较 多争议。研究提示,口服布洛芬与抑胱素C的升高有关,是早产儿肾损伤的标志物快], 同时也有学者提口服布洛芬与NEC的发生有关a】,也有研究提示口服布洛芬较静脉 用药有较高的关闭率和较少的副作用

我们的研究证实口服布洛芬使PDA的关闭率升高(96.97%、93.10%VS74.88%, PV0.05),且不良反应较对照组和用药前后均无增加(见表7),证实口服用药对治疗

青岛大学硕士学位论文  PDA是安全且有效的,与国外研究相符,但其远期并发症及不良反应的发生需要进 一步的研究评估。

二、 早期治疗和延迟治疗的比较

早产儿PDA治疗时机的选择是另外一个学者们争议较大的方面。因早产儿肺血 循环改变多发生在生后24小时内,故而预防性治疗主要指生后24小时之内。研究发 现预防性应用卩引味美辛可提高低出生体重儿的PDA关闭率g],同时也减少对脑出血 的发生[冏。后期预防性应用布洛芬也得到了相应的效果。一项meta分析发现预防性 应用布洛芬降低了 PDA的发病率,同时也减少了手术结扎的风险阴],也有其他研究 支持该结果妙旳。

但同时,预防性的用药增加早产儿药物暴露的风险,研究提示预防性应用布洛芬 对早产儿肾脏方面存在负面影响[64],也使胃肠道出血的风险增加[67-68],尤其是对于轻 症的早产儿增加了副作用而并无短期的益处,有学者并不推荐使用,对于延迟治疗, Sosenkdo等发现轻症早产儿可从中获益卩刃。

在我们的研究中发现,延迟治疗较对照组可明显增加关闭率(93.10%VS74.88%, PV0.05),且用药并未增加不良反应的发生。与早期治疗相比,获得了同样的治疗效 果(96.97%VS93.10, P>0.05),且不良发应的发生也并无差别,但其在用药前已有部 分PDA自发性关闭,减少了药物的使用率,从而减少药物副作用发生的风险,同时 更为经济,综合各方面因素,延迟治疗较早期治疗更有优势。

三、 Pro-BNPPDA诊断中的作用

现一般认为,导管直径可作为预测PDA转归的指标,而血浆NTpro-BNP是一种 新近发现可用来预测PDA的实验室指标,BNP主要是当心室受到体积压力的变化时 分泌利尿肽原后分解而来㈤],另一产物是NT・proBNP,两者的最终作用主要是减轻 心脏负荷I。因NT-proBNP本身因素,其更具有稳定性,但其排泄途径主要是肾脏, 当肾功能受损时对该指标有一定影响[72-73]

对于存在PDA的早产儿而言,本身存在左向右分流,这导致心室压力和体积增 加,使BNP分泌增加。一般在出生后开始增加,于72-96小时可达高峰,后随之下 降El。下降原因主要依赖于心室压力的减低和肾功能发育的逐渐完善SI。近年来, 学者逐渐认识到BNP和NT-proBNP在PDA中的作用。已有研究提示存在PDA

的早产儿和自发性关闭者NT-proBNP和BNP存在差异⑺】,也有研究提示两者在 PDA的预测和治疗方面有意义”77]

我们的实验搜集了三组早产儿生后3天pro-BNP和DA数值,第7天,对照组和 延迟治疗组均未干预,故而统计其自发性关闭和未闭患儿分成两组作比较,自发性关

闭患儿导管直径和pro-BNP明显低于开放组,且两组存在相关性(p=0.84, P=0.00), 但两者对PDA具有指导意义的临界数值需要大数据研究进一步明确,是否可通过联 合设定Pro-BNP和DA数值来作为PDA的干预标准,需要进一步证实。

表1患儿基本资料比较

  胎龄(周) 出生体重(g) 剖宫产(例数) 男性

(例数)

孕母感染

(例数)

对照组 30.34+1.18 1444.11 + 318.21 25 (71.42%) 21 (60%) 7 (20%)
早期组 30.43 + 0.73 1455.87±322.48 24 (72.72%) 20 (60.6%) 4 (12.12%)
延迟组 30.77±0.74 1497.06 + 302.94 20 (68.96%) 2 (68.96%) 4 (13.79%)
F仅2值(P) 1.15 (0.31) 0.24 (0.78) 0.11 (0.94) 0.65 (0.72) 0.89 (0.64)

表2入组患儿血常规各项指标比较

  白细胞

(X109/L)

血红蛋白

(g/L)

血小板

(X109/L)

CRP
对照组 17. 12±7. 20 185.48±26. 78 232. 23±67. 35 5. 13±3.43
早期组 19. 14±5.46 189.07 + 22. 55 232. 53±69. 32 6. 11±3.47
延迟组 18. 59±6. 76 195.85 + 24. 67 239.94 + 65. 50 5. 66±2. 84
F 值(P) 0.87 (0.42) 1.41 (0. 25) 0. 12 (0.88) 0. 74 (0.47)

 

表3入组患儿尿素氮、肌酹比较
  BUN (mmol/L) Cr ( p,mol/L)
对照组 6.41±3.03 84. 30 + 35. 58
早期组 6.81 + 3.32 94. 45 + 31.66
延迟组 8.21 + 0.06 95. 77±33. 14
F 值(P) 2.9 (0.06) 1. 16 (0. 31)

表4入组患儿DA、pro-BNP比较

  DA (mm) Pro-BNP (ng/L)
对照组 1.91±0. 33 23.49+10. 22
早期组 1.93±0. 31 23.50 + 9.62
延迟组 1.98±0. 30 23. 5±8. 50
F 值(P) 0.47 (0.62) 0.00 (1.0)

① 对照组与早期组之间比较 ② 早期组与延迟组之间比较 ③ 对照组与延迟组比较

表6生后14天PDA关闭率比较

  对照组 早期组 延迟组
关闭例数(百分数) 26 (74. 28%) 32 (96.97%) 27 (93. 10%)
x2值(P) ① 6.96 (0.008) ② 0. 50 (0.48) ③ 3.94 (0.047)

①对照组与早期组之间比较 ②早期组与延迟组之间比较 ③对照组与延迟组比较

表7生后至14天不良反应发生率

  少尿(例数) NEC (例数) 黄疸(例数)
对照组 2 0 1
早期组 3 0 2
延迟组 3 1 1
X?值(P) 0.49 (0.78) 1.9 (0. 38) 0.49 (0. 78)

表8各观察组生后7天尿素氮、肌酹比较

  BUN Cr
对照组 9.64 + 3.31 108.27 + 33.52
早期组 9.75±2.97 108.71±32.09
延迟组 10.1±2.92 113.01±30.26
F 值(P) 0.15 (0.86) 0.20 (0.81)

 

表9各观察组生后14天尿素氮、肌酹比较
  BUN Cr
对照组 6. 75 + 2.40 89. 55±33. 89
早期组 6. 83±2. 32 89. 89±32. 60
延迟组 6. 84±2.49 90. 82 ±34. 07
F 值(P) 0.013 (0.98) 0.012 (0.98)

表10自发性关闭和非自发性关闭DA、ENP比较

  Pro-BNP DA
自发性关闭(n=44) 21. 60 ±8. 7   1.79±0. 26
非自发性关闭(n=20) 29. 31±7. 3   2. 25±0. 14
F 值(P) 11. 76 (0.001)   52. 43 (0.00)
卩值(P)   0.84 (0.00)  

lIiL^proBNP数值利DA的相关关系散点图

proBNP

结 论

1、 口服布洛芬可以提高动脉导管的闭合率,同时不良反应未见明显增加。

2、 延迟口服布洛芬的治疗效果与早期口服效果相近。

3、 血浆pro-BNP检测可作为评估PDA预后的指标之一,其临床价值仍需更多的 实验数据的支持。

参考文献

  1. Greenough A, Khetriwal B. Pulmonary hypertension inthenewborn.Paediatr Respir Rev. 2005;6:111-116.
  2. Koch J, Hensley G, Roy L, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4):1113-21.
  3. Koch J, Hensley G, Roy L, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4):1113-21.
  4. E. Benitz and Committee on Fetus and Newborn, "Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants," Pediatrics, vol. 137, no. 1,2016.
  5. Vucovich MM, Cotton RB, Shelton EL, et al. Aminoglycoside-mediated relaxation of the ductus arteriosus in sepsis-associated PDA. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(5):H732-H740.
  6. Chorne N, Jegatheesan P, Lin E, Shi R, Clyman RI. Risk factors for persistent ductus arteriosus patency during indomethacin treatment. J Pediatr. 2007;151(6):629-634.
  7. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics.2010; 125:1020-1030.
  8. Kim EK, Kim DH, CW, el al. Insufficient inthrd thickening and scarityd cell deaths may play a significant role in the pathogenesis of the persistently patent ductus arteriosus in the pretlmn infant. Early Hum Dev, 2009。85(3):181-186.
  9. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus.Circulation. 2006; 114(17):1873-1882.
  10. Clyman RI, Chan CY, Mauray F, et al. Permanent anatomic closure of the ductus arteriosus in newborn baboons: the roles of postnatal constriction, hypoxia, and gestation. Pediatr Res. 1999; 45(1):19-29.
  11. Akaike T, Jin MH, Yokoyama U, Izumi-Nakaseko H, Jiao Q, et al. T-type Ca2+ channels promote oxygenation-induced closure of the rat ductus arteriosus not only by vasoconstriction but also by neointima formation. J Biol Chem. 2009;284:24025-24034.
  12. Zuckerman H, Reiss U, Rubinstein I. Inhibition of human premature labor by indomethacin.Obstet Gynecol. 1974; 44:787-792.
  13. Agren P, van der Sterren S,Cogolludo AL et al, Developmental changes in the effects of prostaglandin E(2)in the chicken ductus arteriosus. J Croup Physiol B, 2009, 179(2):133—
  14. Zhang M, Chen M, Kim JR, Zhou J, Jones RE, et al. SWI/SNF complexes containing Brahma or Brahma-related gene 1 play distinct roles in smooth muscle development. Mol Cell Biol. 2011;31:2618-2631.
  15. Yokoyama U, Minamisawa S, Quan H, Ghatak S, Akaike T, et al. Chronic activation of the prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. J Clin Invest. 2006; 116:3026-3034.
  16. Liu H, Manganiello V. Waleh N, et al. expresson, activity, and function of phosphodiesterases in the mature and immature ductus arteriosus. Pediatr Res 2008,64(5):477-481.
  17. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics.2010; 125:1020-1030.
  18. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductus arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin synthesis. N Engl J Med. 1976;295(10):530 -533
  19. Friedman WF, Hirschklau MJ, Printz MP, et al. Pharmacologic closure of patent ductus arteriosus in the premature infant. N Engl J Med. 1976; 295(10):526 -529
  20. 王来栓.邵肖梅.极低和超极低出生体质胃儿生后一周内液体摄人量与动脉导管开放的关 系.复旦学报(医学版),2008,35(6):832-835.
  21. Cotton R, Suarez S, Reese J. Unexpected extra-renal effects of loop diuretics in the preterm neonate.

Acta Paediatr. 2012; 101(8):835-845.

  1. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al.; Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group.Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006;354(20):2112-2121.
  2. Allegaert, B. Anderson, S. Simons, and B. Van Overmeire/Taracetamol to induce ductus arteriosus closure: Is it valid?"Archives of Disease in Childhood, vol. 98, no. 6,pp. 462-466,2013.
  3. Liebowitz and R. I. Clyman, "Profilactic Indomethacin comparedwith delayed conservative management of the patent ductus arteriosus in extremely preterm infants: effects on neonatal outcomes," The Journal of Pediatrics, 2017, YMPD9077 proof.
  4. Mitra, I. D. Florez, M. E. Tamayo et al., ''Effectiveness and safety of treatments used for the management of patent ductus arteriosus (PDA) in preterminfants: A protocol for a systematic review and network meta-analysis,^^ BMJ Open, vol. 6, no. 7,Article ID e011271, 2016.
  5. Fanos, M. A. Marcialis, P. Bassareo et al., "Renal safety of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) in the pharmacologic treatment of patent ductus arteriosus," Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, vol. 24, no. 1, pp. 50-52, 2011.
  6. Irmesi, M. A. Marcialis, J. V. D. Anker, and V. Fanos, "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the management of patent ductus arteriosus (PDA) in preterm infants and variations in attitude in clinical practice: A flight around the world," Current Medicinal Chemistry, vol. 21, no. 27, pp. 3132-3152, 2014.
  7. Louis D, Wong C, Ye XY, McNamara PJ, Jain A. Factors associated with non-response to second course indomethacin for PDA treatment in preterm neonates. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31(11):1407-1414.
  8. J. Vettukattil, "Patent ductus arteriosus in extremely premature neonates/5Current Pediatric

Reviews, vol. 12, no. 2, pp. 78-82, 2016.

  1. Allegaert, B. Anderson, S. Simons, and B. Van Overmeire/Taracetamol to induce ductus arteriosus closure: Is it valid?"Archives of Disease in Childhood, vol. 98, no. 6, pp. 462-466,2013.
  2. Kushnir and J. M. B. Pinheiro, ''Comparison of renal effects of ibuprofen versus indomethacin during treatment of patent ductus arteriosus in contiguous historical cohorts,BMC Clinical Pharmacology, vol. 11, article 8, 2011.
  3. M. van der Lugt, E. Lopriore, R. Bokenkamp, V. E. Smits-Wintjens, S. J. Steggerda, and F. J.Walther, "Repeated courses of ibuprofen are effective in closure of a patent ductus arteriosus,^European Journal of Pediatrics, vol. 171, no. 11, pp. 1673-1677,2012.

33 C. Dani, V. Vangi, G. Bertini et al., "High-dose ibuprofen for patent ductus arteriosus in extremely preterm infants:a randomized controlled study," Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 91, no. 4, pp. 590-596, 2012.

  1. Dani,G. Bertini,M. Pezzati et al., '"Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: amulticenter, randomized study," Pediatrics, vol. 115, no.6, pp. 1529-1535,2005.
  2. T. C. Ambat, E. M. Ostrea Jr., and J. V. Aranda, "Effect of ibuprofen L-lysinate on bilirubin binding to albumin as measured by saturation index and horseradish peroxidase assays," Journal of Perinatology, vol. 28,no. 4, pp. 287-290, 2008.
  3. Desfrere, C. Thibaut, Y. Kibleur, A. Barbier, C. Bordarier, and G. Moriette, "Unbound Bilirubin does not increase during ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants,Journal of Pediatrics, vol. 160, no. 2, pp. 258. el-264.el,2012.
  4. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010; CD000174.
  5. Narayanan, B. Cooper, H. Weiss, and R. I. Clyman, "Prophylactic indomethacin: factors determining permanent ductus arteriosus closure," Journal of Pediatrics, vol. 136, no. 3, pp. 330-337, 2000.
  6. W. Fowlie, P.G.Davis, andW. McGuire, ''Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants,Cochrane Database of Systematic Re views, vol. 7, Article ID CD000174, 2010.
  7. Kanmaz G, Erdeve O, Canpolat FE, et al.Serum ibuprofen levels of extremely preterm infants treated prophylactically with oral ibuprofen to prevent patent ductus arteriosus. Eur J Clin Pharmacol.2013; 69(5):1075-1081.
  8. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Semin Perinatol. 2012; 36(2):123-129.
  9. Noori S, McCoy M, Friedlich P, Bright B, Gottipati V, Seri I, Sekar K. Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants. Pediatrics 2009; 123: el38-44.
  10. Dollberg S, Lusky A, Reichman B. Patent ductus arteriosus, indomethacin and necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: a population-based study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 184-8.
  11. Raval MV, Laughon MM, Bose CL, Phillips JD. Patent ductus arteriosus ligation in premature infants: who really benefits, and at what cost? J Pediatr Surg.2007;42:69-75.
  12. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductus arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin synthesis. N Engl J Med. 1976;295(10):530 -533.
  13. Friedman WF, Hirschklau MJ, Printz MP, et al. Pharmacologic closure of patent ductus arteriosus in the premature infant. N Engl J Med. 1976; 295(10):526 -529.
  14. Coombs RC, Morgan ME, Durbin GM,et al. Gut blood flow velocities in the newborn: Effects of patent ductus arteriosus and parenteral indomethacin. Arch Dis Child. 1990; 65:1067-1071.
  15. Allegaert, B. Anderson, S. Simons, and B. Van Overmeire/Taracetamol to induce ductus arteriosus closure: Is it valid?" Archives of Disease in Childhood, vol. 98, no. 6, pp. 462-466,2013.
  16. Liebowitz and R. I. Clyman, "Profilactic Indomethacin comparedwith delayed conservative management of the patent ductus arteriosus in extremely preterm infants: effects on neonatal outcomes,The Journal of Pediatrics, 2017, YMPD9077 proof.
  17. Mitra, I. D. Florez, M. E. Tamayo et al., ''Effectiveness and safety of treatments used for the management of patent ductus arteriosus (PDA) in preterminfants: A protocol for a systematic review and network meta-analysis,^,BMJ Open, vol. 6, no. 7,Article ID e011271, 2016.
  18. Fanos, M. A. Marcialis, P. Bassareo et al., "Renal safety of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) in the pharmacologic treatment of patent ductus arteriosus,Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, vol. 24, no. 1, pp. 50-52, 2011.
  19. Irmesi, M. A. Marcialis, J. V. D. Anker, and V. Fanos, "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the management of patent ductus arteriosus (PDA) in preterm infants and variations in attitude in clinical practice: A flight around the world," Current Medicinal Chemistry, vol. 21, no. 27, pp. 3132-3152, 2014.
  20. Coombs RC, Morgan ME, Durbin GM, et al. Gut blood flow velocities in the newborn: Effects of patent ductus arteriosus and parenteral indomethacin. Arch Dis Child. 1990; 65:1067-1071.
  21. Katakam LI, Cotton MC, Goldberg RN, et al. Safety and Effectiveness of Indomethacin versus Ibuprofen for Treatment of Patent Ductus Arteriosus. Amer J Perinatol. 2010. 27(EFirst):425, 429.
  22. Linder N, Bello R, Hernandez A, et al. Treatment of patent ductus arteriosus: indomethacin or ibuprofen? Am J Perinatol. 2010; 27(5):399-404.
  23. Pezzati M, Vangi V, Biagiotti R, et al. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 1999; 135:733-738.
  24. Speziale MV, Allen RG, Henderson CR, et al. Effects of ibuprofen and indomethacin on the regional circulation in newborn piglets. Biol Neonate. 1999; 76:242-252.
  25. Gokmen, O. Erdeve, N. Altug, S. S. Oguz, N. Uras, and U. Dilmen, "Efficacy and safety of oral versus intravenous ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductus arteriosus," Journal of Pediatrics, vol. 15 8, no. 4, pp.549.el-554.el, 2011.
  26. Kanmaz G, Erdeve O, Canpolat FE, et al.Serum ibuprofen levels of extremely preterm infants treated prophylactically with oral ibuprofen to prevent patent ductus arteriosus. Eur J Clin Pharmacol.2013; 69(5):1075-1081.
  27. Erdeve, S. Yurttutan, N. Altug et al., "Oral versus intravenous ibuprofen for patent ductus arteriosus closure: a randomized controlled trial in extremely low birthweight infants,Archives of Disease in Childhood, vol. 97, no. 4, pp. F279-F283, 2012.
  28. Y. Oncel, S. Yurttutan, H. Degirmencioglu et al., ''Intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants,99Neonatology, vol. 103, no. 3, pp. 166-169, 2013.
  29. J. Couser, T. B. Ferrara, G. B. Wright et al., "Prophylactic indomethacin therapy in the first twenty-four hours of life for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm infants treated prophylactically with surfactant in the delivery room,^Journal of Pediatrics, vol. 128, no. 5, pp. 631-637, 1996.
  30. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010; CD000174
  31. Ohlsson and S. S. Shah, "Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants/9Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 7, p.CD004213, 2011.
  32. Dani C, Bertini G, Reali MF et al.Prophylaxis of patent ductus arteriosus with ibuprofen in preterm infants[J].Acta Paediatr. 2000, 89(11):1369-1374.
  33. De Carolis MP,Romagnoli C,Polimeni V et al.Prophylactic ibuprofen therapy of patent ductus arteriosus in preterm infants [J] .Eur J Pediatr.2000,159(5):364-36&
  34. Sangtawesin, C. Sangtawesin, C. Raksasinborisut et al., "Oral ibuprofen prophylaxis for symptomatic patent ductus arteriosus of prematurity/?Journal of theMedical Association ofThailand, vol. 89, no. 3, pp. 314-321, 2006.
  35. Sangtawesin, V. Sangtawesin, W. Lertsutthiwong, W. Kanjanapattanakul, M. Khorana, and J. K. N. Ayudhaya, 4'Prophylaxis of symptomatic patent ductus arteriosus with oral ibuprofen in very low birth weight infants,Journal of the Medical Association ofThailand, vol. 91, supplement 3, pp. S28-S34, 2008.
  36. R. S. Sosenko, M. Florencia Fajardo, N. Claure, and E. Bancalari, "Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized

controlled trial,” Journal of Pediatrics, vol. 160, no. 6, pp. 929.el-935.el, 2012.

  1. Panagopoulou V, Deftereos s, Kossyvakis c, et al. NTpmBNP: an imponant biomarker in cardiac diseases[J]. cuIITop Med chem, 2013, 13(2):82 94. DOI: 2174 / 1568026611313020002.
  2. Mannarino S,Gamfoli F, Mongini E, et al. BNP concentrations and Cardiova Scular adaptation in preterm and fulltrem newborn infants [J]. Early Hum Dev, 2010, 86(5):295-298. DOI: 1016 / j. Early hum dev. 2010. 04. 003.
  3. Panagopoulou V, Deftereos s, Kossyvakis c, et al. NTpmBNP: an imponant biomarker in cardiac diseases[J]. cuIITop Med chem, 2013, 13(2):82 94. DOI: 2174 / 1568026611313020002.
  4. Artune F, Mueuer c, Breidthardt T, et al. comparison of the diagnostic performance of three natriuretic peptides in hemodialysis patients: which is the appropriate biomarker?[J]. Kidney BlOOd Press Res, 2012, 36(1):172一 DOI: 10. 1159 / 000343406.
  5. EL-Khuffash A, Davis PG, Walsh K, et al.Cardiac troponin T and N-terminal-pro-B type natriuretic

peptide reflect myocardial function in preterm infants. Journal of Perinatology. 2008; 28(7):482-486

  1. EL-Khuffash A, Davis PG, Walsh K, et al.Cardiac troponin T and N-terminal-pro-B type natriuretic

peptide reflect myocardial function in preterm infants. Journal of Perinatology. 2008; 28(7):482-486.

  1. Mine K , Ohashi A , Tsuji s , et al . B——type natriuretic peptide for assessment Of haemody—namically significant patent ductus arteriosus in premature infants [J]. Acta Paediatr, 2013, 102(8):e347一
  2. Lee JH, Shin JH, Park KH, et al. Can early Btype natriuretic peptide assays predict symptomatic patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants?[J]. Neonatology, 2013, 103(2):118-122.

早产儿动脉导管未闭

一、PDA的概述

在胚胎发育的过程中,成对的主动脉弓随着发育的进展过程,经过转化,发育成 成熟的血管系统,如大动脉、头颈部血管及近端主动脉。临床上许多常见的先天性心 脏病,起源就是血管发育过程中的异常重塑。而动脉导管作为胎儿时期重要的血管通 路,由左侧第六主动脉弓发育而来⑴,是连接于左肺动脉和降主动脉之间的中央血管 分流器,右心室的输出血量约有90%通过动脉导管进入降主动脉,进一步同母体之间 完成物质交换而获取能量供应⑵而仅有很少一部分进入肺循环。这一结构在胎儿时期 是必须的,但出生后则不再需要这种分流且需迅速关闭。绝大多数新生儿于生后72 小时内关闭,而早产儿的关闭率较足月儿低。若PDA持续存在,则出现主动脉血经 过未关闭的动脉导管进入肺动脉而引起一系列的有害病症。同时也应注意到,在某些 特殊的先天性心脏疾病中,如左肺发育不全综合征,动脉导管则成为患儿维持全身血 液循环的重要通路。

尽管约有三分之一的早产新生儿中可发生自发性动脉导管关闭⑶,但仍有大部分 早产儿,尤其是胎龄及出生体重较小的新生儿需要接受药物治疗或者手术。已经证实, PDA的发生率与胎龄和出生体重呈负相关,流行病学统计数据显示,新生儿中,包 括早产儿,其PDA的发病率达到万分之五十七⑷。早产儿的患病率更为显著。对于 体重低于1500g的早产儿,PDA的发生率达30%⑸,体重小于1000g的早产儿来说, 生后7天至第10天动脉导管仍保持开放达到50%・70%,已关闭的早产儿中,约有30% 会重新开放⑹,随着动脉导管的重新开放,会伴随血流动力学的改变,需要药物或手 术治疗。就胎龄而言,对于孕28周或28周之前出生的早产儿来说,开放的发生率达 到64%,其中有60%以上需要接受手术治疗⑺,胎龄更小的早产儿其开放率更高,有 些未成熟儿可持续整个新生儿期。

早产儿PDA的发生与孕周、出生体重相关外,还包括其他因素,如败血症、新 生儿呼吸窘迫综合征(RDS)、一周内静脉摄入过多、胎膜早破时间较长、利尿剂的 应用、男性等。有研究显示,一些新生儿常用的抗酸剂、氨基糖昔类抗生素的应类也 可能和PDA的发生有关罔。同时,一些母体因素如产前糖皮质激素的应用可降低PDA 的发生率,可能与糖皮质激素促进胎儿肺发育成熟有关,也提示糖皮质激素在分娩前 的24小时应用最有益[9】。而早产儿常用的外源性肺表面活性物质,可降低肺血管阻 力,从而允许左向右分流量增加,不利于动脉导管的闭合⑹,但外源性的肺表面活性青岛大学硕士学位论文  物质一般于生后早期应用,对动脉导管开放是否有影响,仍需进一步证实。

二、PDA的发病机制

PDA作为一种相对简单的先天性心脏疾病,大约占到12%・15%凹。随着出生后 肺张开、血流量增加,主动脉的压力大于肺动脉,所以,压力较高的主动脉血就会沿 着开放的动脉导管进入肺动脉,从而使肺充血、肺水肿,进一步引起心肺的病变,如 肺动脉高压、左心衰竭甚至全心衰竭等,危及生命。因此,了解其发生机制是至关重 要的。

2.1组织结构

动脉导管的发育经历了由单一肌层动脉、单层内皮细胞到内膜发育完整,最后成 为解剖学上的PDA,共分为四期,其中第III期即为足月儿时期的动脉导管Hi】。与连 接于两侧的主动脉和肺动脉不同,动脉导管中层由平滑肌纤维和弹性结构组织组成, 内层则由内皮细胞和平滑肌细胞组成。未娩出前,动脉导管主要依靠较低的氧浓度作 用于平滑肌细胞和内皮细胞分泌的高水平的前列腺素来维持开放[12]。随着新生儿生后 第一次呼吸,肺通气增加同肺血流增加,在生理上不再依赖动静脉导管及卵圆孔等结 构,动脉导管关闭,随着导管分流的结束,来自右心室的血流进入肺循环,使进入左 心房的血流增加,心房压力增加,使胎儿时期的又一重要结构卵圆孔完成关闭[⑶。

由于动脉导管内侧平滑肌的收缩,使得动脉导管在生后的数十小时内发生功能性 关闭,在接下来的一段时间里,导管内膜重塑、平滑肌细胞逐渐损伤等作用下,逐渐 发生动脉导管的解剖学关闭[14-15]。对于早产儿来说,动脉导管的平滑肌管壁薄,并且 管径大于正常足月儿,加之早产儿心肌细胞很小、水分较多,与之相关的神经功能发 育不完全,同时早产儿生后常合并肺透明膜病、低氧及酸中毒等[©Id从而影响动脉 导管肌层的收缩功能,导致动脉导管开放,加重心肺负担,形成恶性循环。

2.2分子机制

虽然动脉导管关闭的机制仍在进一步阐明,但生后体循环、肺循环的血流变化、 氧分压的骤然增加,伴随着前列腺素、内皮素等分子的变化是已知的。

2.2.1氧气和PDA:在20世纪40到50年代,学者证实了动脉导管暴露于氧张 力变化后引起的收缩,主要主要是通过动脉导管的环形和纵行平滑肌细胞收缩所致, 这也是成为动脉导管定义的特征之一。而这种氧的瞬时暴露引起的动脉导管收缩是可 逆的[血⑼。后续学者对氧诱导的导管直径收缩机制进行过大量的研究,仍没有形成共 识。

生后氧分压的升高是动脉导管关闭的触发因素,虽有多种学说如细胞色素P450、 花生四稀酸的代谢等,但具体机制仍无定论。目前离子通道机制相对较为明确。有学 者指出了氧参与导管直径关闭的作用最主要和最敏感的是参与电子传递链末端的步骤,后来关于氧气暴露导致平滑肌细胞去极化也90年代被报道Ro】。导管平滑肌细胞 中的氧化还原反应可能是氧诱导的最早步骤,从而影响了对氧化还原反应敏感的钾通 道[2—22]。平滑肌细胞膜电位的改变,主要是K离子通道和钠-钾ATP酶的作用的结果。 氧气有抑制钾通道的作用,导致钾通道阻断或表达活性下降,使细胞膜发生去极化, 增加电压依赖的钙通道的活性㈤。生后随着氧分压的增高,动脉导管平滑肌细胞内 通过一系列氧化反应使活性氧(ROS)合成增加,作为一种信号因子,增加的活性氧 可抑制平滑肌细胞内的K+离子通道及L型钙通道,使钙内流引起收缩Ml,目前也有 研究提示T型钙通道也成为该作用的重要一员[25]。同时ROS也可作用于Rho/Rho激 酶途径,诱导Rho和ROCK表达增加,使其重要底物肌球蛋白轻链脱磷酸酶失活,不 能使肌动蛋白脫磷酸而引起收缩西。而对于早产儿,其平滑肌细胞中的氧诱导的电压 门控钾通道及Rho激酶功能不足,从而影响生后早产儿动脉导管的关闭。

2.2.2前列腺素和PDA:最初怀疑前列腺素对动脉导管的闭合有作用是在卩引味 美辛治疗妊娠期患者时发现其对动脉导管的收缩作用。在随后的动物试验中发现前列 腺素和导管直径之间的关系0-28]。环氧化酶将花生四希酸转化为前列腺素过氧化物, 这是生成前列腺素、前列环素、血栓素的限速步骤[29创。相关研究如妊娠期用口弭朵美 辛治疗可导致新生儿尤其是早产儿DA的关闭、体外应用前列腺素等可使预期收缩的 血管保持开放等试验,均证明前列腺素在PDA的发生中有重要作用卩I】。生后由于富 含前列腺素的胎盘毛细血管的关闭,使得前列腺素的水平急剧下降,促使DA的关闭 [32]。

前列腺素是由环加氧酶COX-1和COX-2合成的。因其产物前列腺素和前列环素 均为动脉导管扩张的重要物质,故环氧化酶成为其中的关键介质卩习。动物试验发现, 单独敲除COX-1的靶基因,对DA的关闭几乎没有任何影响,而COX-2靶位点缺失 后,发现约有三分之一的新生儿出现PDA®]。COX-2也可与下游的PGE结合,从而 发挥作用卩5]。有研究发现,对于COX缺失或长期受抑制的新生儿中有PDA的存在, 这是意料之外的结果,进一步研究提示,可能有前列腺素在血管发生过程装置形成过 程中起关键的作用[殉。一项动物试验指出,长期暴露于前列腺素的DA, L型钙通道 和钾离子通道的基因表达增加,提示前列腺素在DA的闭合中不仅存在与血管扩张剂 不同的作用,可能参与了调节DA的收缩和舒张功能的基因子集的表达卩I

G蛋白偶联受体家族作为前列腺素的受体发挥重要作用,同时也受到关注。而G 蛋白的表达在不同的种类中差异明显。其中EP4和TP受体主要表达于DA的内层, 同时也发现EP4在内膜和中膜中表达更有优势陛%ep4被前列腺素或其他激动剂刺 激后使细胞内的cAMP激活,同时激活相关依赖的激酶,导致血管平滑肌松弛而使 DA扩张。在动物试验中发现,除了扩血管作用外,EP4可促进透明质酸和内膜垫的 形成而促进产后DA的闭合Ho】。但是该研究的结果仍存在许多矛盾之处,需进一步证实。同时有动物研究提示,除外cAMP・PKA途径外,cAMP-Epac途径也被证实发挥 作用HU,但仍需证明是否在人体中适用或可否被用于治疗DAo

在DA的发生过程中,由于本身导管发育不成熟,导致上述离子通道、蛋白受体 发育不成熟,使得主要依赖一些调控因子而发挥作用如前列腺素、NO等等。值得注 意的是,这是一个复杂的过程,涉及到许多途径和相关基因的调控,不能一概而论, 需要进行大量的实验才能进一步确认。

  • PDA和血小板:血小板和DA的关系目前也受到关注,在2010年时第一 次被报道。试验证明,新生的小鼠在生后几小时内血小板粘附于DA的管腔,及时给 予药物治疗,活化的血小板缺失也可造成DA的持续开放。一项回顾性研究同样证实 了该观点,同时提示较低的血小板计数可被看做有着明显血流动力学变化的PDA的 独立危险因素M2]。但随后的几项大样本研究提示,血小板计数同PDA的关闭无明显 联系,可能与血小板的功能相关⑷】,现缺少临床试验的支持,故而血小板和PDA的 关系仍不明确。
  • PDA和NO、内皮素(ET, Endothelin):内皮素和NO均由导管内皮细胞 合成和分泌,内皮素主要是与其受体(ET・A)结合而发挥作用。内皮素不仅参与DA 的收缩,在新生儿肺动脉高压的中的用受到学者的关注,其中尤以ET・1最著。同时, 内皮素在成人心血管系统中的影响也很显著。也有研究提示内皮素与超声诊断PDA 指标有关联屮1,但缺少进一步的实验证据。早产儿由于细胞分泌ET不足,故而影响 DA的收缩。

NO除可由内皮细胞分泌外,导管的外侧细胞也可分泌,其主要通过鸟昔酸途径 发挥舒张血管的作用。在正常足月儿中,NO的分泌较前列腺素明显减少,作用也较 前列腺素明显减弱。而在早产儿中,动脉导管分泌NO增多,DA对NO的敏感性也 较足月儿高,随着前列腺素作用的减弱,NO的作用逐渐显著出来H5]。

2.3 PDA的解剖学关闭:DA的闭合主要分为两步,第一步就是有氧分压的急 剧升高和前列腺素的急剧下降而引起的功能性关闭,随着DA的收缩,DA管壁的细 胞发生缺氧并死亡,导致一系生长因子的产生,随之而来的就是DA的重塑,其从内 弹性层提升至内皮,弹性蛋白碎裂和平滑肌细胞迁移到内皮下开始的,再发生更进一 步的结构变化,促进动脉韧带的形成[他。PEG-EP4途径在DA的关闭中的作用显而 易见,同时其在DA的的重塑中发挥重要作用,其中内膜的增厚和内膜垫的形成是其 中的关键环节。如前所述,该途径可促进透明质酸酶・2和透明质酸的合成,从而促进 内膜的增厚⑷]。最新发现的T型钙通道可促进DA的收缩和平滑肌细胞的迁移,可 能也参与了 PDA的解剖学关闭0]。

三、PDA的诊断

由于早产儿动脉导管未闭可引起严重的并发症,因此,早期诊断尤为重要。PDA 临床表现上可以是无症状的、有症状的、血流动力学不显著的和血流动力学显著的。 大多数PDA患儿可出现典型的心脏杂音,随着缺损处分流量的大小的变化,在心电 图上也可以出现左房和左室增大的表现.也可合并存在以下表现,如连续的或收缩期 杂音(分流量较大时,不易形成湍流,可出现“沉默” PDA)、低舒张压(尤其见 于早产儿)脉冲压增大、低血压、洪脉等。

超声心动图是诊断和评估动脉导管的主要依据,可以直接评估起源于降主动脉的 左锁骨下动脉骨下动脉连接于主肺动脉的导管直径大小、血流方向以及流速的大小。 目前诊断动脉导管未闭主要指标有左房/主动脉根部比值(LA/AO)、左室输出量/上 腔静脉流量比值(LVO/SVC)、动脉导管直径(DA)、左侧肺动脉舒张末期的血流速 度等。其中,LA/AO比值±1.5,其敏感性和特异性分别达到88%和95%,DA>1.4mm/kg 时,敏感性和特异性达到94%和90%o同时左侧肺动舒张末期的血流速度20.2m/s, 也具有很高的参考价值郎1。

目前B■型利钠肽(BNP, B-type Natriuertic Petide)和氮端B型利钠肽原 (NT-proBNP)在PDA的诊断和预测上受到了关注。两者的作用主要是有利于水钠 的排泄,扩张血管,减轻循环血量、心脏负荷H9]。虽然没有确定的实验室检查被用于 PDA的诊断,但对于一些存在血流动力学变化的PDA新生儿,BNP具有一定的特异 性和敏感性。

心室肌细胞受到来自体积和压力的变化时,会产生利尿肽原proBNP,被释放入 血后,该种多肽氨基酸会被分解为分子量小的BNP和NT-proBNP,后者分子量较大, 但前者因含有的C端而具有活性抄51]。胎儿时,血BNP和NT-proBNP是被母体体内 的胎盘清除,生后由于失去胎盘的清除功能,同时肺循环的增加,使得心室的压力增 加,故而生后两种物质分泌即增高,随后由于体循环的压力逐渐超过肺循环,伴随患 儿肾功能的发育的完善,高水平的BNP和NT-proBNP FF始逐渐回落昭。由于 NT・proBNP具有较大的分子量,较长的半衰期且相对稳定⑶】,故而在评价新功能方 面更具有优势,大多数学者也更趋向于NT・proBNP更具敏感性。但因其是在肾脏排 泄,当肾功能受损时对该指标有一定的影响国】。

对于伴有PDA的早产儿来说,左向右分流加重了右心室的负荷,体积及压力的 改变可使BNP和NT-proBNP的分泌增加。多数研究者发现在生后24-48小时内,症 状性PDA血浆中检测到的BNP和NT-proBNP达到高峰,而也有研究发现,生后24 小时内比较两者在预测方面无统计学意义,提示24・48小时内检测到的两者的指标具 有指导意义於55]。

目前针对BNP和NT-proBNP的研究逐渐增多,两者在治疗中的指导意义也逐渐 被认识。已有研究支持给予药物治疗后的PDA患儿血清中两种多肽的水平明显降低,同时根据检测到BNP和NT・proBNP水平调整用药,可减少卩弭朵美辛的给药量,减轻 副作用,提示BNP在PDA的临床进展的预测和药物治疗方面均有指导意义a®]。

四、PDA的治疗

存在PDA的新生儿,尤其是早产儿常合并基础疾病,易发生严重的并发症其生 理学基础是生后动脉导管的开放,部分动脉血经未关闭的动脉导管进入肺部,一方面 它可增加肺血容量,出现肺出血、肺水肿,同时,体循环的血容量减少,使肺外器官 灌注压下降,延迟早产儿的机械通气时间,发生严重的支气管肺发育不良,高氧还会 增加ROP的发生率,也容易发生NEC、脑出血、脑软化及肾衰竭等快]。

目前针对动脉导管未闭的治疗主要是症状性PDAo其指针主要有呼吸衰竭(需 要机械通气)、存在大的左向右分流或心力衰竭、肾功能障碍(少尿、血肌酹 升高等)、 低血压及脉压增宽等的表现。针对动脉导管未闭的医疗管理主要有基础治疗、药物治 疗、手术治疗等方面。其中基础治疗如限制液体入量,尤其在生后的2-3天内入量的 控制尤为关键a】,同时,吸气末给予正压通气可减轻肺水肿等均对动脉导管的治疗起 到重要作用。而常用利尿剂如咲塞米,有研究显示,可防止动脉导管闭合,不推荐前 1・3周内使用a】。其他方面包括避免使用可以促进动脉导管未闭的药物和主动使用降 低PDA发生率的药物如咖啡因等⑹]。

4.1药物治疗

截止目前,共有三种药物可作为治疗动脉导管关闭,卩引味美辛、布洛芬和对对乙 酰氨基酚,而前两种是典型的非當体抗炎药,对乙酰氨基酚则不同。

4.1.1 □引味美辛:卩引味美辛作为一种环氧化酶抑制剂,早在1976年的两项临床 试验研究中被确定了对PDA治疗的有效性[62-63]。环氧化酶(COX)是介导花生四稀 酸代谢产物前列腺素产生的关键酶,其中COX-2被发现在动脉导管关闭中起到了重 要作用。静脉应用卩引味美辛作为第一种被用于治疗动脉导管未闭的药物,其关闭率达 到70%-85%左右,但短期内在其他方面没有益处㈣。而最近,有研究显示,预防性 应用卩引味美辛治疗极早产儿BPD的发展和死亡有保护作用®]。

然而,由于前列腺素作用广泛,而卩引味美辛具有较强的血管收缩作用,且有较窄 的血药浓度,故可引起肾功能损害以至于慢性肾衰竭、蛋白尿、少尿、脑白质的损伤、 肠坏死、及血小板功能的异常、病理性黄疸等[亦斶。有学者研究表示,在接受第一疗 程卩引口朵美辛治疗后动脉导管未关闭的患儿,接受第二疗程治疗的患儿中,有约90% 无应答,提示提高孕周对该药物的反应无益处[69]。

4.1.2布洛芬:布洛芬是第二种被用于治疗动脉导管未闭的药物,同样是一种非 选择性环氧化酶抑制剂,作用机理同□引卩朵美辛基本相同。目前推荐的治疗量为:第一 天为10mg/kg,随后的24、48小时,分别给予5mg/kg[70]o在一项对比研究中,布洛芬和卩引味美辛在初始治疗疗程中对动脉导管未闭有相似的功效[71]o研究发现,布洛 芬在治疗早产儿动脉导管未闭中,随着疗程的进展,关闭率也差别较大,一般第一疗 程较随后的疗程关闭率低473]。也有研究支持,在胎龄小于29周的患儿中,与标准 治疗方案相比,高剂量治疗方案不会增加不良事件的发生率El。然而,早产儿,尤其 是体重及胎龄较小的患儿,因其常合并较多的基础疾病El。在治疗中仍需平衡安全性 及患儿耐受性等各方面的综合因素。

同样作为环氧化酶抑制剂,布洛芬对重要脏器的灌注影响较少,因而不良反应较 少。但对患儿的死亡率及BPD、HIV发生率无明显差异,而其对长期的神经发育的 结局有改善作用。因布洛芬和卩引味美辛作用机制相同,理论上可抑制血小板粘附,但 研究发现在对照组和治疗组之间,无明显差异[75],而就对胆红素的影响而言,现无 定论[76-77]。

针对布洛芬的给药途径,国外建议是静脉注射制剂,而国内目前无静脉注射制剂 且价格昂贵,对于我国现阶段的国情来说,不甚合理。而口服布洛芬则为静脉制剂的 替代疗法。有研究提示,口服布洛芬与胱抑素C的升高有关,抑胱素C是早产儿肾 损伤的指标酬],因此,该研究也指出口服布洛芬在存在肾损伤的患儿需慎用,同时在 用药期间需检测相关指标,同时其胃肠道的不良发应也已有报道。

动脉导管用药治疗时机的选择,学者们持有不同的意见。预防性治疗或者说早期 治疗,时间窗主要是指出生后的前几天,尤其是出生后的24小时内。大多数的预防 治疗的选择是根据胎龄及出生体重而定的[79-阿。最早提出预防性用药治疗动脉导管未 闭的是□引味美辛⑻],研究显示可减少症状性PDA和和导管结扎的需要砂]。随后的研 究和荟萃分析提示,预防性用药对远期生存率及致残率无益处,同时对脑室内出血

(IVH, Intraventricular hemorrhage)的发生和神经发育亦无好处阴。后期对布洛芬的 预防性用药也提出了不利因素,故目前针对用药时机的选择学者们意见各不相同。

常规用药似乎已成为临床儿科医生的首选,但有学者也已经注意到其对治疗效果 的影响,晚期治疗目前研究较少,需要更多的实验数据支持。

4.1.3对乙酰氨基酚:对乙酰氨基酚是一种中枢性镇痛药物,是通过抑制位于过 氧化物酶区段的前列腺素合成酶而发挥作用的,有研究认为其作用位点时COX-3, 相较于COX-2酶,过氧化物酶所需的活化氧明显降低[旳。因此,对乙酰氨基酚介导 的抑制作用可以减少局部过氧化物的浓度而引起较少的副作用,同时也具有较弱的抗 血小板和抗炎作用砂]。早在2011年发表的一篇关于口服或静脉应用对乙酰氨基酚治 疗PDA文章就已引起人们的关注[旳。现已有不少学者研究发现对乙酰氨基酚对治疗 动脉导管未闭的副作用较少⑻-隔。针对布洛芬的一些副作用,如肺出血、肾功能不全、 高胆红素血症、败血症等,手术结扎可能是唯一可解决的方法[妙90],同时手术又存在 许多风险,而对乙酰氨基酚可减少相关并发症的发生。但是,仍有研究指出了对乙酰青岛大学硕士学位论文  氨基酚的肝脏毒性,甚至发生严重的急性肝中毒[91-92]。其他相关副作仍需要大量的实 验进一步证实,同时其早期治疗的安全性及疗效也需要更多的证据支持。

4.2手术治疗

随着手术技术的改进,在新生儿中,尤其是早产儿存在血流动力学改变的PDA 患儿行手术结扎已获得很高的关闭率[9习。手术结扎可减少机械通气的时间,改善血流 动力学,减少并发症的发生率,但与此同时,手术本身的风险和感染、气胸、低体温 及神经损伤等并发症也不容忽视[94-95],同时,研究显示,PDA的早期手术干预是BPD 发生的独立危险因素[96]。

总的来说,PDA是一种可引起较多并发症的先天性心脏病,是影响新生尤其是 早产儿远期预后的因素之一,目前针对PDA的发病机制的研究和治疗方面的分歧仍 是困扰学者的问题,需要大量的实验进一步研究。

综述参考文献

  1. Stoller JZ, Epstein JA. Cardiac neural crest. Seminars in cell & developmental biology. 2005;16:704-715.
  2. Greenough A, Khetriwal B. Pulmonary hypertension inthenewborn.Paediatr Respir Rev. 2005;6:111-116.
  3. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic indomethacin for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88(6):F464-6.
  4. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol.2002; 39(12):1890 -1900.
  5. Koch J, Hensley G, Roy L, et al. Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4):1113-21.
  6. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Semin Perinatol. 2012;36(2): 123-129
  7. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Sy st Rev. 2010; (7) CD000174.
  8. Vucovich MM, Cotton RB, Shelton EL, et al. Aminoglycoside-mediated relaxation of the ductus arteriosus in sepsis-associated PDA. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(5):H732-H740.
  9. Chorne N, Jegatheesan P, Lin E, Shi R, Clyman RI. Risk factors for persistent ductus arteriosus patency during indomethacin treatment. J Pediatr. 2007;151(6):629-634.
  10. Anijkumar M. Patente ductus arterious[J]. Cardiol clin. 2013.31(3):417-430.
  11. Kim EK, Kim DH, CW, el al. Insufficient inthrd thickening and scarityd cell deaths may play a significant role in the pathogenesis of the persistently patent ductus arteriosus in the pretlmn infant. Early Hum Dev, 2009。85(3):181-186.
  12. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus. Circulation. 2006;l 14(17):1873-188.Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate. 2006; 89(4):330-5.
  13. Chiruvolu A, Jaleel MA. Pathophysiology of patent ductus arteriosus in premature neonates. Early Hum Dev. 2009; 85(3):143-6.
  14. Cogolludo AL,Moral-Sanz J,van Der Sterren S,et al.Maturation of 02 sensing and signaling in the chicken ductus arteriosus [J]. Am J Physiol lung Cell Mol Physiol,2009,297(4):L619-L630.
  15. 陆丹芳,刘云峰,童笑梅.早产儿动脉导管未闭的临床特点及心脏血流动力学研究[J]中华 儿科杂志,2016, 53(3) :187-193,
  16. Born GVR, Dawes GS, Mott JC, Rennick BR. Constriction of the ductus arteriosus caused by oxygen and by asphyxia in newborn lambs. J Physiol. 1956; 132:304-342.

 

  1. Kennedy JA, Clark SL. Observations on the physiological reactions of the ductus arteriosus. Am J Physiol. 1942; 136:140-147.
  2. Roulet MJ, Coburn RF. Oxygen-induced contraction in the guinea pig neonatal ductus arteriosus.Circ Res. 1981; 49:997-1002.
  3. Archer SL, Wu XC, Thebaud B, Moudgil R, Hashimoto K, et al. 02 sensing in the human ductus arteriosus: redox-sensitive K+ channels are regulated by mitochondriaderived hydrogen peroxide.Biol Chem. 2004; 385:205-216.
  4. Reeve HL, Tolarova S, Nelson DP, Archer S, Weir EK. Redox control of oxygen sensing in the rabbit ductus arteriosus. J Physiol. 2001; 533:253-261.
  5. Thebaud B, Michelakis ED, Wu XC, Moudgil R, Kuzyk M, Dyck JR, Harry G, Hashimoto K, Haromy A, Rebeyka I, Archer SL. Oxygen-sensitive Kv channel gene transfer confers oxygen responsiveness Waleh et al. Page 7 to preterm rabbit and remodeled human ductus arteriosus: implications for infants with patent ductus arteriosus. Circulation 2004;110:1372-1379.
  6. Keck M, Resnik E, Linden B, Anderson F, Sukovich DJ, et al. Oxygen increases ductus arteriosus smooth muscle cytosolic calcium via release of calcium from inositol triphosphate-sensitive stores.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005; 288:L917-923.
  7. Akaike T, Jin MH, Yokoyama U, Izumi-Nakaseko H, Jiao Q, et al. T-type Ca2+ channels promote oxygenation-induced closure of the rat ductus arteriosus not only by vasoconstriction but also by neointima formation. J Biol Chem. 2009; 284:24025-24034.
  8. 杨文庆,杨长仪,陈涵强.早产儿动脉导管未闭发病机制的研究进展.国际儿科学杂志2010, 37 (1):26-28.
  9. Zuckerman H, Reiss U, Rubinstein I. Inhibition of human premature labor by indomethacin.Obstet Gynecol. 1974; 44:787-792.
  10. Friedman WF, Hirschklau MJ, Printz MP, Pitlick PT, Kirkpatrick SE. Pharmacologic closure of patent ductus arteriosus in the premature infant. N Engl J Med. 1976; 295:526-529.
  11. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad SciUSA. 1993;90:11693-11697.
  12. Momma K, Takeuchi H. Constriction of fetal ductus arteriosus by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Prostaglandins. 1983; 26:631-643.
  13. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductus arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin synthesis. N Engl J Med. 1976; 295:530-533.
  14. Gruzdev A, Nguyen M, Kovarova M, et al. PGE2 through the EP4 receptor controls smooth muscle gene expression patterns in the ductus arteriosus critical for remodeling at birth [J]. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2012,97(3-4):109-119.

 

  1. Chang HY, Locker J, Lu R, Schuster VL. Failure of postnatal ductus arteriosus closure in prostaglandin transporter-deficient mice. Circulation. 2010; 121:529-536.
  2. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics. 2010;125:1020-1030.
  3. Loftin CD, Trivedi DB, Tiano HF, Clark JA, Lee CA, et al. Failure of ductus arteriosus closure and remodeling in neonatal mice deficient in cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98:1059-1064.
  4. Zhang M, Chen M, Kim JR, Zhou J, Jones RE, et al. SWI/SNF complexes containing Brahma or Brahma-related gene 1 play distinct roles in smooth muscle development. Mol Cell Biol. 2011;31:2618-2631.
  5. Reese J, Anderson JD, Brown N, Roman C, Clyman RI. Inhibition of cyclooxygenase isoforms in late- but not midgestation decreases contractility of the ductus arteriosus and prevents postnatal closure in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 29:R1717-R1723.
  6. Reese J, Waleh N, Poole SD, Brown N, Roman C, et al. Chronic in utero cyclooxygenase inhibition alters PGE2-regulated ductus arteriosus contractile pathways and prevents postnatal closure. Pediatr Res. 2009; 66:155-161.
  7. Rheinlaender C5Weber SC, Sarioglu N, Strauss E, Obladen M. Changing expression of cyclooxygenases and prostaglandin receptor EP4 during development of the human ductus arteriosus. Pediatr Res. 2006; 60:270-275.
  8. Leonhardt A, Glaser A, Wegmann M, Schranz D, Seyberth H, et al. Expression of prostanoid receptors in human ductus arteriosus. Br J Pharmacol. 2003; 138:655-659.
  9. Yokoyama U, Minamisawa S, Quan H, Ghatak S, Akaike T, et al. Chronic activation of the prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. J Clin Invest. 2006; 116:3026-3034.
  10. Yokoyama U, Minamisawa S, Quan H, Akaike T, Suzuki S, et al. Prostaglandin E2-activated Epac promotes neointimal formation of the rat ductus arteriosus by a process distinct from that of cAMP-dependent protein kinase A. J Biol Chem. 2008; 283:28702-28709. Epub 2008 Aug 11.
  11. Echtler K, Stark K, Lorenz M, Kerstan S, Walch A, et al. Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus. Nat Med. 2010; 16:75-82. Epub 2009 Dec 6.
  12. Sallmon H, Weber SC, von Gise A, Koehne P, Hansmann G. Ductal closure in neonates: a developmental perspective on platelet-endothelial interactions. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22:242-244.
  13. Letzner J, Berger F, Schwabe S, et al.Plasma C- terminal pro- endothelin-1 and the natriuretic propeptides NT-proBNP and MR-proANP in very preterm infants with patent ductus arteriosus. Neonatology. 2012; 101(2):116-124.

Reese J, O'Mara PW, Poole SD, el al. Regulation Of the feud mouse duetmarteriosus is,leve,laent on interaction Of nitrie ofide and COX enzymes in the duetal wall. Prostaglandinds Other Lipid Medi,n, 2009, 88(3-4):89-96.

  1. Clyman RI, Chan CY, Mauray F, et al. Permanent anatomic closure of the ductus arteriosus in newborn baboons: the roles of postnatal constriction, hypoxia, and gestation. Pediatr Res. 1999; 45(1):19-29.
  2. Yokoyama U, Minamisawa S , Katayama A, et al. Diflrential regulation of vascular tone and modeling via stimulation of type 2 and type 6 adenylyl cyclases in he ductus arteriosus [J].Circ Res, 2010,106 (12) :1882-1892.
  3. Gillam-Krakauer M, Reese J. Diagnosis and Management of Patent Ductus Arteriosus [J]. Neoreviews, 2018,19(7):e394-e402.
  4. Mannarino S,Gamfbli F, Mongini E, et al. BNP concentrations and Cardiova Scular adaptation in preterm and fulltrem newborn infants [J]. Early Hum Dev, 2010, 86(5):295-298.
  5. Xu—Cai Y0 , wu Q . Molecular fbms of natduretic peptides in heart failure and their implications [J]. Hean, 2010, 96(6):
  6. Panagopoulou V, Deftereos s, Kossyvakis c, et al. NTpmBNP: an imponant biomarker in cardiac diseases[J]. cuIITop Med chem, 2013, 13(2):82 94. DOI: 2174 / 1568026611313020002.
  7. Artune F, Mueuer c, Breidthardt T, et al. comparison of the diagnostic performance of three natriuretic peptides in hemodialysis patients: which is the appropriate biomarker?[J]. Kidney BlOOd Press Res, 2012, 36(1):172 — DOI: 10. 1159/ 000343406.
  8. Deorari AKSA, Saxena A, Mani K, et al. N—terminal pro-bmin natriuretic peptide (NTpBNP) in diagnosis of hemodynamically significant patent ductus aneriosus(hs-PDA) in preterm VLBW infants[C]. Pediatric Academic societies Annual Meeting E—PAS2011 1453597, 2011.
  9. Mine K , Ohashi A , Tsuji s , et al . B—type natriuretic peptide for assessment Of haemody—namically significant patent ductus arteriosus in premature infants [J]. Acta Paediatr, 2013, 102(8):e347一
  10. Lee JH, Shin JH, Park KH, et al. Can early B—type natriuretic peptide assays predict symptomatic patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants?[J]. Neonatology, 2013, 103(2):118-122.
  11. Occhipinti F, De carolis MP, De Rosa G, et al correlation analysis between echocardiographic flow pattern and N-terminal-probrain natriuretic peptide for early targeted treatment of patent ductus arteriosus [J]. J Matem Fetal Neonatal Med, 2014, 27(17):1800 一
  12. Attridge JT, Kaufman DA, Lim Ds. B-type natriuretic peptide concentrations to guide treatment of patent ductus arteriousus [J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009, 94(3):F178—
  13. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics.2010;

125:1020-1030.

  1. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductus arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin synthesis. N Engl J Med. 1976;295(10):530 -533
  2. Friedman WF, Hirschklau MJ, Printz MP, et al. Pharmacologic closure of patent ductus arteriosus in the premature infant. N Engl J Med. 1976; 295(10):526 -529
  3. 王来栓.邵肖梅.极低和超极低出生体质胃儿生后一周内液体摄人量与动脉导管开放的关 系.复旦学报(医学版),2008o 35(6):832-835.
  4. Cotton R, Suarez S, Reese J. Unexpected extra-renal effects of loop diuretics in the preterm neonate. Acta Paediatr. 2012;101(8):835-845.
  5. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al.; Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006;354(20):2112-2121.
  6. Allegaert, B. Anderson, S. Simons, and B. Van Overmeire/Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: Is it valid?" Archives of Disease in Childhood, vol. 98, no. 6, pp. 462-466,2013.
  7. Liebowitz and R. I. Clyman, 'Trofilactic Indomethacin comparedwith delayed conservative management of the patent ductus arteriosus in extremely preterm infants: effects on neonatal outcomes,The Journal of Pediatrics, 2017, YMPD9077 proof.
  8. Mitra, I. D. Florez, M. E. Tamayo et al., ''Effectiveness and safety of treatments used for the management of patent ductus arteriosus (PDA) in preterminfants: A protocol for a systematic review and network meta-analysis,^,BMJ Open, vol. 6, no. 7,Article ID e011271, 2016.
  9. Fanos, M. A. Marcialis, P. Bassareo et al., "Renal safety of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) in the pharmacologic treatment of patent ductus arteriosus,Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, vol. 24, no. 1, pp. 50-52, 2011.
  10. Irmesi, M. A. Marcialis, J. V. D. Anker, and V. Fanos, "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the management of patent ductus arteriosus (PDA) in preterm infants and variations in attitude in clinical practice: A flight around the world," Current Medicinal Chemistry, vol. 21, no. 27, pp. 3132-3152, 2014.
  11. Louis D, Wong C, Ye XY, McNamara PJ, Jain A. Factors associated with non-response to second course indomethacin for PDA treatment in preterm neonates. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31(11):1407-1414.
  12. J. Vettukattil, “Patent ductus arteriosus in extremely premature neonates," Current Pediatric Reviews, vol. 12, no. 2, pp. 78-82, 2016.
  13. Allegaert, B. Anderson, S. Simons, and B. Van Overmeire/Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: Is it valid?” Archives of Disease in Childhood, vol. 98, no. 6, pp. 462-466,2013.
  14. Kushnir and J. M. B. Pinheiro, "Comparison of renal effects of ibuprofen versus indomethacin during treatment of patent ductus arteriosus in contiguous historical cohorts," BMC Clinical

Pharmacology, vol. 11, article 8, 2011.

  1. M. van der Lugt, E. Lopriore, R. Bokenkamp, V. E. Smits-Wintjens, S. J. Steggerda, and F. J.Walther, ''Repeated courses of ibuprofen are effective in closure of a patent ductus arteriosus,"European Journal of Pediatrics, vol. 171, no. 11, pp. 1673-1677,2012.
  2. Dani, V. Vangi, G. Bertini et al., "High-dose ibuprofen for patent ductus arteriosus in extremely preterm infants:a randomized controlled study," Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 91, no. 4, pp. 590-596, 2012.
  3. Dani,G. Bertini,M. Pezzati et al., ''Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: amulticenter, randomized study," Pediatrics, vol. 115, no.6, pp. 1529-1535, 2005.
  4. T. C. Ambat, E. M. Ostrea Jr., and J. V. Aranda, "Effect of ibuprofen L-lysinate on bilirubin binding to albumin as measured by saturation index and horseradish peroxidase assays," Journal of Perinatology, vol. 28,no. 4, pp. 287-290, 2008.
  5. Desfrere, C. Thibaut, Y. Kibleur, A. Barbier, C. Bordarier, and G. Moriette, "Unbound Bilirubin does not increase during ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants,99Journal of Pediatrics, vol. 160, no. 2, pp. 258.el-264.el,2012.
  6. Demir, E. Peker, I. Ece, R. Balahoro^glu, and O. Tuncer,"Efficacy and safety of rectal ibuprofen for patent ductus arteriosus closure in very low birth weight preterniinfants,'' The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, vol. 30, no. 17,pp. 2119-2125, 2017.
  7. Hammerman and M. Kaplan, "Prophylactic ibuprofen in premature infants: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial," Journal of Pediatrics, vol. 146, no. 5,pp.709—710, 2005.
  8. Dani,G. Bertini,M. Pezzati et al., ''Prophylactic ibuprofen for the prevention of intraventricular hemorrhage among preterm infants: amulticenter, randomized study," Pediatrics, vol. 115, no.6, pp. 1529-1535, 2005.
  9. Mahony, V. Carnero, C. Brett, M. A. Heymann, and R. I. Clyman, ''Prophylactic indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in very-low-birth-weight infants,The New England Journal of Medicine, vol. 306, no. 9, pp. 506-510, 1982.
  10. W. Fowlie and P. G. Davis, ''Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants,Cochrane Database of Systematic Reviews, no.3, Article ID CD000174, 2002.
  11. W. Fowlie, P.G.Davis, andW. McGuire, ''Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants,Cochrane Database of Systematic Reviews,vol. 7, Article ID CD000174, 2010.

 

  1. Lucas R, wamer TD , Vojnovic I, et al . cellular mechanisms of acetami—nophen: role of cyclooygenase[J]. FASEB J, 2005, 19(6):635—637.
  2. E.-R. El-Mashad, H. El-Mahdy, D. El Amrousy, and M. Elgendy, ''Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates/9European Journal of Pediatrics, vol. 176, no. 2, pp. 233-240, 2016.
  3. Hammerman, A. Bin-Nun, E. Markovitch, M. S. Schimmel, M. Kaplan, and D. Fink, "Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment,^Pediatrics, vol. 12& no. 6, pp. el618-el621, 2011.
  4. Dani, C. Poggi, F. Mosca et al., "Efficacy and safety of intravenous paracetamol in comparison to ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: Study protocol for a randomized control trial," Trials, vol. 17, no. 1,article no. 182, 2016.
  5. K. Dash, N. S. Kabra, B. S. Avasthi, S. R. Sharma,P.Padhi, and J. Ahmed, "'Enteral paracetamol or intravenous indomethacin for closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates: A randomized controlled trial," Indian Pediatrics, vol. 52, no. 7, pp.573-578, 2015.

8& A. E.-R. El-Mashad, H. El-Mahdy, D. El Amrousy, and M. Elgendy, ''Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates," European Journal of Pediatrics, vol. 176, no. 2, pp. 233-240, 2016.

  1. W. E. Roofthooft, I. M. van Beynum, J. C. A. de Klerk et al./Limited effects of intravenous paracetamol on patent ductus arteriosus in very low birth weight infants with contraindications for ibuprofen or after ibuprofen failure,European Journal of Pediatrics, vol. 174, no. 11, pp. 1433-1440, 2015.
  2. Y. Oncel and O. Erdeve, "Oral medications regarding their safety and efficacy in the management of patent ductus arteriosus,"World Journal of Clinical Pediatrics, vol. 5, no. 1, pp. 75-81,2016.
  3. Alan, D. Kahvecioglu, O. Erdeve, B. Atasay, and S. Arsan, "Is Paracetamol a useful treatment for ibuprofen-resistant patent ductus arteriosus?^^ Neonatology, vol. 104, no. 3, pp. 168-169,2013.
  4. Koehne PS, Bein G, Alexi-Mekhishvili V, et al. Patent ductus arteriosus in very low birthweight infants: complications of pharmacological and surgical treatment. J Perinat Med. 2001; 29(4):327-34.
  5. Hsu KH, Chiang MC, Lien R, et al. Diaphragmatic paralysis among very low birth weight infants following ligation for patent ductus arteriosus. Eur J Pediatr. 2012; 171(11):1639-1644.
  6. Pros Noori S. and cons of patent ductus arteriosus ligation: hemodynamic changes and other morbidities after patent ductus arteriosus ligation. Semin Perinatol. 2012;36(2): 139-145.
  7. Clyman RI. The role of patent ductus arteriosus and its treatments in the development of bronchopulmonary dysplasia. Semin Perinatol. 2013;37(2): 102-107.

攻读学位期间的研究成果

1、早产儿动脉导管未闭的高危因素与并发症的探讨[J].中国社区医师,2018, 34 (26):66-67.

缩略词表

英文 中文名称
PDA (Patent ductus arteriosus) 动脉导管未闭
Pro-BNP (pro-B-type Natriuretic Peptide) 氨基末端B型钠尿肽前体
NRDS (Neonatal respiratory distress) 新生儿呼吸窘迫综合征
BNP (Bronchopulmonary dysplasia) 支气管肺发育不良
NEC (Necrotizing enterocolitis) 新生儿坏死性小肠结肠炎
ROP (Retinopathy of prematurity) 早产儿视网膜病
ROS (reactive oxygen species) 活性氧
PGE2 (Prostaglandin E2) 前列腺素E2
COX (Clooxygenase) 环氧化酶
ET-1 (Endothelin-1) 内皮素・1
IVH (Intraventricular hemorrhage) 脑室内出血
PVL (Periventricuar leukomalacia) 脑白质软化
BNP (B-type Natriuertic Petide) B型钠尿肽

首先要衷心的感谢我的导师丁艳洁教授,从实验的设计到具体操作步骤以及最后 的数据统计等各个方面,都给予了细心的指导,所以,本论文能够顺利完成,主要归 功于导师。同时,导师严肃的科学态度以及精益求精的工作作风,深深的感染和激励 着我,使我收益终身,对未来的工作和生活更加充满信心。

其次要感谢一起生活和学习的同学们,无论是在生活和学习中,都给予了我莫大 的帮助和支持。

最后向导师和科室领导、同事表达最诚挚的谢意。