T苯駄治疗急性缺血性脑血管疾病的药物经济学评价论文

2020年5月12日16:59:04T苯駄治疗急性缺血性脑血管疾病的药物经济学评价论文已关闭评论

T苯駄治疗急性缺血性脑血管疾病的药物经济学评价论文

摘 要

目的:急性缺血性脑血管疾病约占全部脑卒中的87%,目前脑卒中 给我国造成的疾病经济负担高达900亿元。临床用于治疗急性缺血性脑血 管疾病的药物种类繁多,本研究旨在分析真实世界环境下,含丁苯猷的药 物治疗方案对我院神经内科急性缺血性脑血管疾病患者治疗的影响,以期 为我国应用丁苯猷治疗急性缺血性脑血管疾病的合理用药提供更多更充 分的科学证据。

方法:本研究以2017年6月1日至2018年12月31日就诊于我院神 经内科的符合纳排标准的急性缺血性脑血管疾病患者为研究对象,根据研 究对象治疗方案的选择分为试验组(丁苯瞰注射液组、丁苯駄软胶囊组、 丁苯瞰注射液+丁苯駄软胶囊序贯组)和对照组(注射用血栓通+注射用 丹参多酚酸盐组)。进行前瞻性真实世界观察性研究,并在患者出院后对 其随访3个月。以NIHSS评分减少率为临床疗效指标,以QALYs为生命 质量指标,进行成本-效果分析,得出C/E和ICER;应用Treeage Pro2011 软件建立决策树模型,通过单因素敏感性分析和概率性敏感性分析对成 本、QALYs等干预措施进行敏感性分析,观察各个参数变量对研究结果 稳定性的影响,得出治疗急性缺血性脑血管疾病的优选方案。

结果:

  1. T苯瞰注射液组治疗急性缺血性脑血管疾病的疾病总成本为 93元,丁苯駄软胶囊组为23178.80元,丁苯駄序贯组为30450.72 元,注射用血栓通+注射用丹参多酚酸盐组为18915.56元,有统计学差异。
  2. T苯駄注射液组患者QALYAs为1788, 丁苯駄软胶囊组为0.1668, 丁苯瞰序贯组为0.1772,注射用血栓通+注射用丹参多酚酸盐组为0.1664, 有统计学差异。

3 •对照组有显著的药物经济学优势。

4•比较3组试验组,以丁苯駄软胶囊组为基准,丁苯駄注射液组若想 多增加一个QALYs,需多增加约41.87万元;丁苯駄序贯组需多增加约

69.92万元。

结论:

1•丁苯猷注射液组、丁苯駄软胶囊组、丁苯瞰注射液+丁苯瞰软胶囊 序贯组和注射用血栓通+注射用丹参多酚酸盐组用于治疗急性缺血性脑血 管疾病的药物经济学评价结果显示,注射用血栓通+注射用丹参多酚酸盐 组具有药物经济学优势,丁苯駄软胶囊组次之。

2•以丁苯瞰软胶囊组为基准,丁苯駄注射液组和丁苯瞰序贯组ICER 值均超过我国2018年3倍人均GDP,不能作为丁苯駄药物治疗首选推荐 方案。

关键词:脑卒中,丁苯瞰,血栓通,丹参多酚酸盐,药物经济学

Pharmacoeconomics Evaluation of the Treatment of Acute
Ischemic Cerebrovascular Disease of Butylphthalide

ABSTRACT

Objective: Acute ischemic cerebrovascular disease accounts for approximately 87% of all strokes, the economic burden of diseases caused by stroke to us is as high as 90 billion yuan in the nowadays. There are many kinds of drugs for clinical treatment of acute ischemic cerebrovascular diseases. This study,carried out in the real word, was used to analysis the effects of Butylphthalide on the treatment of patients with acute ischemic cerebrovascular disease in order to provide more scientific evidence for the rational use of Butylphthalide in the treatment of acute ischemic cerebrovascular disease in China.

Method: This study, from June 1,2017 to December 31,201& was conducted on patients with acute ischemic cerebrovascular disease who met the standard of neurology in our hospital. According to the choice of treatment options,the experimental group was divided into the experimental group (Butylphthalide-injection group, Butylphthalide-soft capsule group, Butylphthalide-inj ection + Butylphthalide-soft capsule sequential group) and the control group (Xue Shuantong-inj ection +Dan Shenduofensuanyan-inj eciton group). This research was performed as a prospective real word observational study and patients were followed for 3 months after discharged. The NIHSS score reduction rate is used as the clinical efficacy index, and the QALYs is used as the quality of life indications,then work out the C/E and ICER. The decision tree model, created by Treeage Pro2011 software, was to observe the stability of study results of each parameter variable via one-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis, and furtherly select the superior treatment of acute ischemic cerebrovascular disease.

Result:

  1. The cost of Illness in the treatment of acute ischemic cerebrovascular disease of Buty lphthalide-inj ection group is 28202.93 yuan, the Butylphthalide-soft capsule group is 23178.80 yuan, the Butylphthalide-inj ection + Butylphthalide-soft capsule sequential group is 30450.72 yuan and the Xue Shuantong-inj ection +Dan Shenduofensuanyan-injeciton group is 18915.56 yuan, statistically different.
  2. The QALYs of Butylphthalide-injection group is 0.178& the Butylphthalide-soft capsule group is 0.166& the Butylphthalide-injection + Butylphthalide-soft capsule sequential group is 0.1772 and the Xue Shuantong-inj ection +Dan Shenduofensuanyan-inj eciton group is 0.1664, statistically different.
  3. The control group has significant pharmacoeconomic advantages.
  4. Based on the Butylphthalide-soft capsule group, compared with the other 2 experimental groups, the Butylphthalide-inj ection group is needed 418700 yuan if one QALYs is increased and the Butylphthalide-inj ection + Butylphthalide-soft capsule sequential group is 699200 yuan.

Conclusion:

1 .Compared with the Buty lphthalide-inj ection group and the Butylphthalide-inj ection + Butylphthalide-soft capsule sequential group, the Xue Shuantong-inj ection +Dan Shenduofensuanyan-inj eciton group has the significant advantage of pharmacoeconomics of the treatment of acute ischemic cerebrovascular disease^ followed by the Butylphthalide-soft capsule group.

2.Based on the Butylphthalide-soft capsule group, the ICER of the Buty lphthalide-inj ection group and the Buty lphthalide-inj ection + Butylphthalide-soft capsule sequential group exceed the 3-times per-captia-GDP in China in 2018, that could not be the preferred recommendation for Butylphthalide-durg treatment.

Keywords: Stroke, Butylphthalide, Xue Shuantong? Dan

Shenduofensuanyan, Pharmacoeconomics

英文缩写

英文缩写 英文全称 中文全称
ACD Acute Cerebrovascular Disease 急性脑血管疾病
AIS Acute Ischemic Stroke 急性缺血性脑卒中
GBD Global Burden of Disease Study 全球疾病负担研究
PE Pharmacoeconomics 药物经济学
HE Health Economics 卫生经济学
CMA Cost Minimization Analysis 最小成本分析法
BIA Budget Impact Analysis 预算影响分析法
CBA Cost Benefit Analysis 成本■效益分析法
CEA Cost Effectiveness Analysis 成本■效果分析法
CUA Cost Utility Analysis 成本■效用分析法
QALYs Quality Adjusted Life Years 质量调整生命年
EQ-5D EuroQol 5-Dimensions 欧洲五维度健康量表
EQG EuroQol Group 欧洲生命质量小组
NIHSS National Institute of Health Stroke 美国国立卫生研究院
  Scale 卒中量表
BMI Body Mass Index 体重指数
COI Cost of Illness 疾病成本
DC Direct Cost 直接成本
IC Indirect Cost 间接成本
HC Hidden Cost 隐性成本
C/E Cost-Eflectiveness Rate 成本■效果比
ICER Incremental Cost-Eflectiveness Ratio 增量成本■效果比
CQG Cost per QLAY Gained 成本/QALY
CLYG Cost per Life Year Gained 成本/生命年
WHO World Health Organization 世界卫生组织
GDP Gross Domestic Production 国民生产总值
DTM Decision Tree Model 决策树模型
MM Markov Model 马尔可夫模型
MCS Monte Carlo Simulation 蒙特卡罗模拟
UA Uncertainty Analysis 不确定性分析
CA Sensitivity Analysis 敏感性分析
PSA Probabilistic Sensitivity Analysis 概率性敏感性分析

丁苯酉太治疗急性缺血性脑血管疾病的药物经济学评价

急性脑血管疾病(Acute Cerebrovascular Disease, ACD)又称脑卒中, 主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中⑴。其中急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke, AIS)是所有急性脑血管疾病中最常见的类型,约占全部 脑卒中的87%劭 且该比例近年来在我国呈持续上升趋势⑶。依据《中国 急性缺血性脑卒中诊治指南2014》、《急性缺血性卒中血管内治疗中国指 南2015》,目前临床用于治疗急性缺血性脑血管疾病的药物主要有阿司匹 林、氯毗格雷、替格瑞洛、奥扎格雷钠注射液、依达拉奉注射液、大株红 景天注射液、注射用血栓通、注射用丹参多酚酸盐注射液、丁苯駄注射液、 丁苯駄软胶囊等乍],治疗药物种类繁多。大量研究表明,丁苯酥对神经 系统具有保护作用,且在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》中, 丁苯駄作为“其他改善脑循环的药物”被推荐使用(II级推荐,B级证据)

  • o 丁苯駄现有两种上市剂型,分别为丁苯駄软胶囊和丁苯瞰氯化钠注射 液。目前,在我院实际临床诊疗过程中,这两种剂型均被广泛应用于急性 缺血性脑卒中的治疗。据我国医药工业信息中心药物综合数据库PDB的 数据显示,中药注射剂注射用血栓通、注射用丹参多酚酸盐的销售额均位 列2017年度中成药产品销售榜单TOP10回;据米内网统计,2017年我国 公立医疗机构终端中成药产品销售榜单中,注射用血栓通(冻干)以4 亿元的年销售额位居首位,注射用丹参多酚酸盐以48.9亿元的年销售额 位居第四位⑺。注射用血栓通和注射用丹参多酚酸盐现已广泛应用于心脑 血管疾病的临床治疗中。

药物经济学(Pharmacoeconomics , PE )是卫生经济学(Health Economics, HE )的分支学科,全方位地分析药物治疗备选方案(包括 非药物治疗方案)的成本、效益或效果,以评价其经济学价值的差别罔。 药物经济学评价最常用的方法有,最小成本分析法(Cost Minimization Analysis, CMA)> 预算影响分析法(Budget Impact Analysis,BIA)、成本- 效益分析法(Cost Benefit Analysis, CBA)、成本-效果分析法(Cost Effectiveness Analysis,CEA)、成本-效用分析法(Cost Utility Analysis, CUA)等⑵。其中,成本■效果分析法以临床结局(如血压的下降值、血 糖或血脂等指标的变化值、疾病治疗的有效率、急性传染病的发病率和死 亡率下降值、疾病的治愈率和好转率的提高、生化指标恢复正常等)为效 果指标冬成本■效用分析法以生命质量为结局指标,综合考虑诊治方案给 患者带来的生命数量和质量等的影响,既可以反映如死亡率、治愈率、好 转率等客观指标,又可以考量患者如抑郁、疼痛等主观指标及健康改善等 问题叨。一般,国际上习惯性将成本■效果分析方法和成本■效用分析方法, 统称为成本■效果分析,这里的成本■效果分析是广义的概念,其健康结局 指标既可以是临床效果指标,又可以是生命质量指标。

本研究为前瞻性临床观察性研究,旨在分析真实世界环境下,含丁苯 瞰的药物治疗方案对我院神经内科急性缺血性脑血管疾病患者治疗的影 响,同时将其与目前临床上广泛应用的非丁苯駄药物治疗方案(注射用血 栓通和注射用丹参多酚酸盐联合用药方案)从安全性、有效性、经济性三 个方面进行药物经济学评价,以期为我国应用丁苯瞰治疗急性缺血性脑血 管疾病的合理用药提供更多更充分的科学证据,从而为临床医生提供更明 确更规范化的临床用药指导,以达到平衡患者花费与疗效的矛盾、减少我 国稀缺医疗卫生资源的浪费及医疗成本的无效支出等目的。

材料与方法

1 一般资料

1.1研究对象

本研究以2017年6月1日至2018年12月31日就诊于我院神经内科 的符合纳排标准的急性缺血性脑血管疾病患者为研究对象,根据研究对象 治疗方案的选择分为丁苯酥注射液组、丁苯駄软胶囊组、丁苯駄注射液+ 丁苯瞰软胶囊序贯组(以下简称为丁苯駄序贯组)和注射用血栓通+注射 用丹参多酚酸盐组(以下简称为对照组)。进行前瞻性真实世界观察性研 究,并在患者出院后对其随访3个月,最终共计纳入患者260例。具体来 说,对每位患者而言,研究的起点为患者患病入院时(第0天);研究的 终点为患者患病后三个月(第90天)。

1.2入组标准

患者必须同时符合以下9项:

  • 首次发病;
  • 既往有脑卒中病史,但神经功能缺损评分一一美国国立卫生研究 院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评分已恢 复到0・1分之间;
  • 于72h内病发颈动脉系统脑梗死;
  • CT检查排除脑出血和梗死后出血;

(5) 患者年龄在18・80岁之间(包括18岁和80岁);

(6) 有明确的神经系统定位体征;

  • NIHSS量表评分为6-25分;
  • 患者发病72h内入院,且未发生转院、转科等情况;
  • 住院时间为7・14天。

1.3排除标准

患者符合以下条件之一者不能入组:

  • 头颅CT见颅内出血性疾病:出血性脑梗死、硬膜外血肿、颅内 血肿、脑室出血、蛛网膜下腔出血等;
  • 重度脑蛋白质疏松;
  • 脑栓塞或疑似脑栓塞的患者同时伴有房室传导阻滞疾病、心房纤 颤、心肌梗死、心脏瓣膜疾病、感染性心内膜炎、心率V50次/min;
  • 重度的意识障碍;
  • 患有严重高血压且血压控制不稳定者(>200/1 lOmmHg);
  • 患有出血性倾向的疾病;
  • 心、肝、肾功能障碍,肝功能异常(丙氨酸转氨酶[ALT]>40IU/L)> 肾功能异常(肌酹〉104giol/L)、其他严重全身性疾病;
  • 并发恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗者;
  • 对芹菜、阿司匹林、研究药等有过敏史或不能耐受者;
  • 妊娠期、哺乳期妇女及计划妊娠者;

⑪治疗前3个月内参加过其他临床研究或正在参加其他临床研究 者。

1.4试验用药

试验组:丁苯駄注射液/丁苯駄软胶囊/丁苯瞰序贯组

对照组:注射用血栓通+注射用丹参多酚酸盐

药品来源:

丁苯瞰氯化钠注射液:

规格:25mg/100ml;生产厂家:石药集团恩必普药业有限公司 丁苯瞰软胶囊:

规格:0.1g*24;生产厂家:石药集团恩必普药业有限公司 注射用血栓通:

规格:0.25g/支;生产厂家:广西梧州制药(集团)股份有限公司 注射用丹参多酚酸盐:

规格:O.lg/±;生产厂家:上海绿谷制药有限公司

1.5试验分组:

试验组:

丁苯駄注射液组:患者入院伊始第一瓶液体用药即为丁苯駄注射液。 丁苯酥软胶囊组:患者入院第一天即开始使用丁苯瞅软胶囊。

丁苯瞰序贯组:患者入院伊始第一瓶液体用药即为丁苯猷注射液,在 患者未出院期间将丁苯瞰注射液换为丁苯瞰软胶囊,其他用药未改变。

对照组:

对照组:患者住院期间从未使用试验药物,且入院伊始即开始同时使 用注射用血栓通、注射用丹参多酚酸盐这两种治疗药物。

试验组和对照组基础规范用药不做限制(如抗血小板治疗、抗凝治疗、 降纤治疗、降脂治疗、降糖治疗等)。

1.6试验时间

  • 患者住院当天完成《NIHSS评分量表(0天)》(详见附录中的附 表])、《EuroQol健康指数量表(EQ-5D) (0天)》(详见附录中的附表2)。
  • 患者住院期间完成《急性缺血性脑血管疾病药物经济学研究内科 诊疗患者病历资料收集表》。
  • 30天时对患者随诊或者随访后完成《NIHSS评分量表(30天)》、 《EuroQol健康指数量表(EQ-5D) (30天)》。
  • 90天时对患者随诊或者随访后完成《NIHSS评分量表(90天)》、 《EuroQol健康指数量表(EQ-5D) (90天)》。

1.7试验入组病历

本研究各实验组入组情况见表1所示。

表1各实验组入组例数

Table 1 Number of Enrolled Cases of 4 Experimental Group

分组 例数(例)
丁苯駄注射液组 86
丁苯瞰软胶囊组 38
丁苯瞰序贯组 80
对照组 56
共计 260

2研究内容

2.1收集病历资料

需要收集的患者病历资料有:

  • 患者的个人基本情况,包括患者的性别、年龄、职业、联系电话、 住址、婚姻状况、医疗保险类型、体重、身高、个人史(包括吸烟史、饮 酒史等)、既往史(包括卒中史、高血压史、高血糖史、高血脂史、冠心 病史、房颤史、静脉血栓史、颈动脉斑块有无、高同型半胱氨酸史等)、 现病史、病程、住院时间、出院时间、住院天数、入院诊断、出院诊断、 用药时间、影像学检查、检查室检查、不良反应等;
  • 患者的相关健康结局指标,包括短期临床疗效指标一NIHSS评 分(0天、30天、90天)、生命质量指标——EQ-5D量表得分(0天、30 天、90天)、不良反应发生率等;
  • 患者的疾病总成本(包括住院期间的直接医疗成本、住院期间的 直接非医疗成本、住院期间的间接成本、出院后到第90天的日常预防用 药成本)等。

标准体重的依据目前最准确的是体重指数(Body Mass Index, BMI)。 BMI简单、实用、可以反映全身性超重和肥胖程度。本研究中,将身高、 体重统一换算为BMIo

计算公式:BMI=体重(千克)/身高(米)的平方

定义BMK18.5为:偏瘦

定义18.5<BMI<24为:正常

定义24<BMI<28为:超重

定义28<BMI<32为:轻度肥胖

定义BMI>32为:过度肥胖

2.2临床疗效指标

  • 0-90天各阶段NIHSS评分

以0-90天NIHSS量表评分的改善值作为疗效指标之一,用 ANIHSSo-90代表本阶段NIHSS量表评分的数值变量,计算公式为:

ANIHSSo-9o=9O天时的NIHSS评分-0天时的NIHSS评分

  • 0-90天NIHSS评分减少%

NIHSS评分减少%= (0天时的NIHSS评分・90天时的NIHSS评分) / (0天时的NIHSS评分)*100%。

根据中华医学会第四届全国脑血管病学术会议中关于脑梗死疾病诊 断要点及疗效判定标准[⑼,制定本研究痊愈率、好转率、显效率的定义如 下:

痊愈:患者90天时NIHSS评分减少90%-100%;

好转:患者90天时NIHSS评分减少70%-89%;

显效:患者90天时NIHSS评分减少50%-69%0

2.3生命质量指标

2.3.1 0-90天各阶段效用值

以0・90天EQ-5D量表评分的数值改变量(效用值改变量)作为生命 质量指标之一,用△Uoa代表本阶段效用值的数值变量,计算公式为:

AUo-9o=9O天时的效用值-0天时的效用值

  • QALYs

根据EQ-5D量表测得的4组患者各阶段(0天、30天、90天)的效 用值,以生命质量改善所需时间作为权重计算最终QALY值,以QLAYs 值为最终生命质量评价指标,采用成本■效果分析、决策树模型等进行药 物经济学评价,比较4种用药方案的优劣性。

2.4成本

成本,即疾病成本(Cost of Illness, COI),系指因疾病造成的资源消 耗,通常以货币为单位Di],包括因疾病而导致的患者的头痛、恐惧、焦虑、 机体的失能、生产能力的丧失或死亡及患者家属劳动力的损失等。

本研究中,患者各项成本费用以《河北省医疗服务项目规范及服务价 格(试行)》"I、《河北省医疗服务价格项目规范(新增、修订部分)》2、

《河北省人力资源和社会保障厅关于公布2017年全省城镇非私营单位在 岗职工平均工资和全省企业离退休人员月平均养老金等有关数据的通知》 网、河北省医药集中采购网问等标准计算。

2.4.1直接成本

直接成本(Direct Cost, DC)系指卫生服务过程中,可以直接计入某 项目的成本,包括直接医疗成本以及直接非医疗成本等[⑹。

2.4.1.1直接医疗成本

直接医疗成本系指医院为患者诊治所需消耗的直接成本[⑺。

本研究中纳入的直接医疗成本包括:化验费(血、尿、粪便等检查, 按单次费用*检查次数计算)、检查费(医生检查费、医技科室检查费等)、 治疗费(护士输液、护理费等)、住院费(床位费等,按单日费用*住院天 数计算)、药费(西药费、中成药费等)、其他费用(输血费、吸氧费、抢 救费等),因处理不良反应或不良事件而造成的费用也计算在消耗也计算 在内。

2.4.1.2直接非医疗成本

直接非医疗成本即虽不是患者直接用于治病的成本,但却是由于疾病 所产生出的费用[⑺。

直接非医疗成本包括患者住院期间的陪护费用、交通费用、营养补充 费用、轮椅等辅助机械费用和心理辅导咨询费用等。

因交通费用、轮椅等辅助机械费用、心理辅导咨询费用等各组患者之 间较难统一,因此本研究不做计算。本研究中,直接非医疗成本仅包括患 者住院期间的陪护费用(按家陪一人计算)和营养补充费用。

陪护费用按每人每天100元计算;营养补充费用按每人每天40元计 算,则患者和陪护(1人)每天按80元计算。

2.4.2间接成本

间接成本(Indirect Cost, IC)系指不能直接计入,需按一定标准分 摊计入的各种相关成本,包括医院的行政管理成本、辅助科室运营成本、 患者及家属的时间成本和劳动力损失成本等[同。

因医院的行政管理成本、辅助科室运营成本等难以衡量和统计,因此 本研究不做计算。本研究中,患者住院期间的间接成本仅包括患者及家属 的误工费。

根据河北省人力资源和社会保障厅发布的公告:2017年河北省城镇 非私营单位就业人员年平均工资为63036元;全省城镇私营单位就业人员 年平均工资为38136元冋。本研究中,患者年平均工资的计算基准为(2017 年河北省城镇非私营单位就业人员年平均工资+全省城镇私营单位就业人 员年平均工资)/2,即50586元,换算为患者每天的日工资即为138.59 元,按140元每天/人计算。

2.4.3预防用药成本

本研究,仅考虑患者出院后服用二联抗血小板药物的费用。

二联抗血小板药物假定为[1孔

拜阿司匹林肠溶片(规格:0.1g*30/盒 生产厂家:拜耳医药保健有限 公司 价格:18.72元/盒用法用量:0.3g/天)

硫酸氢氯毗格雷片(规格:25mg*25/盒 生产厂家:深圳信立泰药业 股份有限公司 价格:76.99元/盒用法用量:75mg/天)

则患者出院后预防用药的成本为11.11元/天。

2.4.4隐性成本

隐性成本(Hidden Cost, HC)系指因疾病引起的患者及其家属在肉 体上、精神上等的痛苦、忧虑等负面情绪a】。

由于患者及其家属的职业及地域差异较大,损失情况不同,且计量患 者的隐性成本时主观性太强,差异较大,故在实际研究中,难以用确切的 数字来衡量,因此,本研究对其不做统计与比较。

综上所述,本研究中,患者疾病总成本二直接医疗成本+直接非医疗成 本+间接成本+预防用药成本。

2.4.5零加成前后成本

2017年8月26日零时,河北省5个设区市所有城市公立医院同时启 动药品零差率销售,全部取消药品加成(中药饮片除外)。本研究纳入的 病历时间为2017年6月1日——2018年12月31日,中间跨越了我省的 药品零加成政策,因此,本研究还对每组单独分析零加成前后患者住院期 间的直接医疗卫生成本的前后变化情况。

3研究方法

3.1成本■效果分析

本研究中,应用的是广义的成本■效果分析概念,此概念广泛应用于 基于真实世界数据开展的药物经济学评价中[20]。成本■效果分析评价指标 主要有两个,即成本-效果比(Cost-Effectiveness Rate, C/E)和增量成本- 效果比(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)。

3.1.1成本■效果比

成本■效果比是指某干预方案带来的总成本和总效果之间的比值,即 干预方案在整个实施期或作用期内的全部效果之和与全部成本之和的比 值,是一个具有重要参考价值的非经济指标。

大多数情况下,成本■效果比能真实地反映成本与效果的关系,但对 多个可供选择的干预方案进行经济性比较、选优时,不能依据成本■效果 比的大小直接对干预方案经济性进行比较和选优,需要采用增量■成本效 果比进行评定。

3.1.2增量成本■效果比

增量■成本效果比反映的是干预方案之间效果差异的单位成本,用于 考察增加的成本是否值得。其定义为:

计算公式:ICER=A方案的成本方案的成本

A方案的效果方案的效果

当增量成本■效果比在社会最大支付意愿(成本■效果阈值)内时,单 纯成本■效果比高的方案是可能被接受的。

3.1.3成本■效果阈值

阈值又称临界值,是指一个效应能够产生的最低值或最高值。药物经 济学领域,成本■效果阈值有两种最常用的表达方式:一是每获得一个 QALY所需支付的最高成本(Cost per QALY Gained, CQG);二是每获得 一个生命年所需支付的成本(Cost per Life Ye如Gained, CLYG) [21]o本 研究用CQG表达成本■效果阈值。

本研究CQG的取值方法以世界卫生组织(World Health Organization, WHO)推荐的方法为基准,即与我国的人均国民生产总值(Gross Domestic Product, GDP)进行比较,具体为:

ICER<1倍人均GDP,增加的成本完全值得;

1倍人均GDP<ICER<3倍人均GDP,增加的成本可以接受;

ICER>3倍人均GDP,增加的成本不值得[22〕。

根据我国《2018年国民经济和社会发展统计公报》统计结果,我国

2018年人均GDP是64644元㈡〕,即3倍人均GDP为19.39万元。

本研究成本■效果阈值设定为19.39万元。

3.2模型分析

应用于脑卒中治疗的药物经济学模型主要有决策树模型(Decision Tree Model, DTM)、马尔可夫模型(Markov Model, MM)和蒙特卡罗 模拟(Monte Carlo Simulation, MCS)等[24-25]o

3.2.1决策树模型

决策树模型源于20世纪20年代的博弈论,20世纪60年代晚期开始 用于解决临床问题。在药物经济学研究中,常常利用药物在不同治疗阶段 的不同效果和成本来构建决策树模型,进而计算不同治疗方案的成本■效 果值凶。

决策树模型由节点和节支构成,决策点是决策问题的出发点,状态点 说明该方案所遇到的状态,从状态点引出的线条表示可能发生的各种状 态,线旁一般注明各状态的编号、内容,此节点出发往哪条分支进行下去 的可能性大小用概率表示旳。

决策树模型可以使问题结构化、直观化、简单化,由一个治疗决策开 始(如用药方案),随后分支出该方案下所有的潜在的健康产出和成本曲, 最后根据所有事件发生的概率和相应的成本,计算得出每一个分支的 C/E,再进一步计算得出ICERo

本研究总共分为9个分支,由决策节点分出3个治疗方案分支(丁苯 瞰注射液组、丁苯瞰软胶囊组、丁苯瞰序贯组),每个治疗方案又引出3 个分支,决策终点分别为痊愈、好转、显效。

本研究利用Treeage Pro2011软件构建决策树模型,结果见图1所示。

c_drhz=yi85.81 cjtqy 二 「曲二伽74

c_dxghz=34433.33 c_dxgn=23277.33 [述二沁皿 c_dzqy=25476J c_fax=24157.83 pjirhz 二 014 p_drqy=0.13 p_tb[ghz=0.47 p_dxgqy=[].52 p_dz^=0T p_dzqy=D.24 u_drhz=0.1674 u_i[]y=0.1825 u_dm=0.1575 u_dxghz=0.1554 u_dxg[iy=0.1790 ii_血盟fBI世 u_dz^=0.1721 u_dzqy=0.2036 u dzn=0.1630

图1脑卒中决策树模型

Fig.l Decision Tree Model of Stroke

3.2.2各变量定义

图1中各变量所代表的含义,见表2所示。

表2决策树模型各节点定义

Table2 Definition ofNodes in Decision Tree Model

英文符号 含义
cdzqy cdzhz cdzxx cdrqy cdrhz cdrxx c_dxgqy cdxghz cdxgxx p_dzqy pdzhz pdzxx p_drqy pdrhz pdrxx pdxgqy pdxghz pdxgxx udzqy udzhz udzxx udrqy udrhz udrxx u_dxgqy udxghz udxgxx T苯駄注射液痊愈组成本 丁苯駄注射液好转组成本 T苯駄注射液显效组成本 丁苯酉太软胶囊痊愈组成本 丁苯駄软胶囊好转组成本 丁苯駄软胶囊显效组成本 丁苯駄序贯痊愈组成本 T苯駄序贯好转组成本 丁苯酉太序贯显效组成本 丁苯駄注射液痊愈组概率 丁苯駄注射液好转组概率 丁苯駄注射液显效组概率 丁苯駄软胶囊痊愈组概率 丁苯酉太软胶囊好转组概率 丁苯駄软胶囊显效组概率 丁苯駄序贯痊愈组概率 丁苯駄序贯好转组概率 丁苯駄序贯显效组概率

T苯瞰注射液痊愈组QALYs T苯駄注射液好转组QALYs T苯駄注射液显效组QALYs T苯駄软胶囊痊愈组QALYs T苯駄软胶囊好转组QALYs T苯酉太软胶囊显效组QALYs 丁苯駄序贯痊愈组QALYs 丁苯駄序贯好转组QALYs T苯駄序贯显效组QALYs

3.2.3各变量分布

本研究中假定:

  • 成本变量——用均数士标准差形式表示,正态分布。
  • 概率变量——取值0・1之间,卩分布。
  • QALYs变量——取值0-1之间,卩分布。

3.3不确定性分析

药物经济学评价中,研究方案设计的严谨性、评价方法选择的科学性、 数据收集的完整性和一致性、药物经济学评价模型分析的可信度等结果均 具有不确定性凹,需要进行不确定性分析(Uncertainty Analysis, UA), 其中,最常用的分析方法是敏感性分析法(Sensitivity Analysis, SA)㈤亠]。 敏感性分析系指对研究中的某些参数在一定范围内进行调整,从而测试研 究结果的稳定性、可靠性,以及研究结论的把握度等卩习,又分为2种常用 方法:单因素敏感性分析和概率性敏感性分析[列。

3.3.1单因素敏感性分析

单因素敏感性分析是指根据临床实际诊疗环境,参考国内相关医疗卫 生政策,运用极值法等改变被分析参数的范围,从而分析相关参数的改变 对研究结果稳定性的影响,结果一般用飓风图表示从飓风图中得出各 因素对结果稳定性影响大小排序后,可以进一步对某单一因素进行敏感性 分析,从而得到这一特定因素对结果稳定性的影响。

3.3.2概率性敏感性分析

概率性敏感性分析(Probabilistic Sensitivity Analysis, PSA)系指在 分析过程中引入多项随机因素,即将多项参数同时设定为服从特定分布的 随机变量,进而分析其对研究结果稳定性的影响,这一系列操作一般通过 蒙特卡罗模拟实现,结果用增量成本■效果散点图、成本■效果可接受曲线 等表示肖殉。

总的来说,在药物经济学研究中进行敏感性分析,不是为了筛选最有 经济学优势的方案,而是考察结果结论的稳定性和可信度。

本研究中,选用单因素敏感性分析飓风图;c_drhz极值单因素敏感性 分析;c_dzqy极值单因素敏感性分析;丁苯駄注射液组、丁苯猷软胶囊 组、丁苯瞰序贯组等3组的ICER可接受曲线;丁苯瞰注射液组、丁苯瞰 软胶囊组等2组的ICER散点图;丁苯駄注射液组、丁苯瞰序贯组等2组 的ICER散点图;丁苯駄软胶囊组、丁苯駄序贯组等2组的ICER散点图 等7种方法进行结果稳定性的评定。假定各组成本变量的上下浮动范围为 20%,各组QALYs的上下浮动范围为±0.03o

3.4数据统计分析

本研究应用Excel 2010软件整理建立患者病历资料表格,采用描述性 流行病学方法进行数据描述。采用SPSS22.0软件对所有收集到的数据进 行统计学分析。

首先对计量资料进行方差齐性检验(检验水准a=0.1),若方差齐,采 用方差分析进行统计推断(检验水准a=0.05),并用均数士标准差进行统 计描述;若方差不齐,采用秩和检验进行统计推断,并用中位数(四分位 数间距)进行统计描述。

计数资料采用卡方检验。

所有的统计学检验均采用双侧检验进行分析。

结 果

1患者基线资料比较

1・1性别

4组实验组中,患者性别(男、女)构成均有统计学差异(P<0.01)o 分析本研究纳入的所有患者,其中男性脑卒中患者占入组患者总数的 69.2%高于女性患者(30.8%),这与脑卒中流行病学的统计结果基本吻合, 具体结果见表3。

表3各组患者性别

Table3 Gender of Each Group of Patients

组别 性别
丁苯駄注射液组 61 (70.9%) 25 (29.1%)
丁苯瞰软胶囊组 24 (63.2%) 14 (36.8%)
丁苯駄序贯组 57 (71.3%) 23 (28.8%)
对照组 38 (67.8%) 18 (32.2%)
总计(N=260) 180 (69.2%) 80 (30.8%)

1.2患者来源

4组实验组中,患者来源(农村、城市)构成均无统计学差异(F> 0.05)o分析本研究纳入的所有患者得出,脑卒中患者来自农村(53.0%) 的比例略高于城市(47.0%),这与《中国心血管病报告(2017)》的统计 结果(农村脑血管疾病患病率为12.3%,城市为12.1%)旳基本吻合,具 体结果见表4o

表4各组患者来源

Table4 Birthplace of Each Group of Patients

组别 居住地  
农村   城市
丁苯駄注射液组 46 (53.5%) 40 (46.5%)
丁苯瞰软胶囊组 26 (68.4%) 12 (31.6%)
丁苯駄序贯组 39 (48.8%) 41 (51.2%)
对照组 27 (48.2%) 29 (51.8%)
总计(N=260) 138 (53.1%) 122 (46.9%)

1.3年龄

4组实验组无统计学差异(F〉0・05),具体结果见表5。 表5各组患者年龄

Table5 Age of Each Group of Patients

组别 年龄 P

丁苯瞰注射液组 63.35±9・89
丁苯瞰软胶囊组 57・43±11.09 0.104
丁苯瞰序贯组 61.94±10・15
对照组 63・13±9.77  

对4组患者的年龄按每10岁为一个阶段进行具体分析,得到每个年 龄阶段各实验组人数及占比,结果可以看出50岁以上患者仍是脑卒中的 绝对高发人群(86.5%),其中50-59岁占比25.0%, 60-69岁占比36.9%, 70岁以上占比24.6%,具体结果见表6。

表6各组患者年龄分布

Table6 Distribution of Age of Each Group of Patients

组别 18-29 30-39 年龄(岁) 70以上
40-49 50-59 60-69
丁苯瞰注射液组 0 1 8 22 31 24
丁苯瞰软胶囊组 0 4 7 11 10 6
丁苯猷序贯组 0 2 8 21 30 19
对照组 0 1 4 11 25 15
总计(N=260) 0 8 27 65 96 64

1.4身高和体重

4组无统计学差异(F〉0.05),具体结果见表7。

表7各组患者体重指数

Table7 BMI of Each Group of Patients

组别 BMI P
丁苯瞰注射液组 24.60±3・32  
丁苯駄软胶囊组 25・80±4.14 0.485
丁苯瞰序贯组 25.37±3・58

对照组 25.15±3・57

对4组患者的BMI数值按照偏瘦、正常、超重、轻度肥胖、重度肥 胖等5等级进行详细分析,得到每等级各组人数及占比,结果可以看出本 研究中只有33.5%的患者为正常体重,超重和肥胖患者达到65.0%0这可 能与本研究中86.5%的患者处于50岁以上有密切关系,具体结果见表8o

表8各组患者体重指数分布

Table8 Distribution of BMI of Each Group of Patients
组别 BMI

  偏瘦 正常 超重 轻度肥胖 重度肥胖
丁苯瞰注射液组 2 33 42 7 2
丁苯瞰软胶囊组 0 14 14 8 2
丁苯猷序贯组 2 30 29 14 5
对照组 0 10 35 8 3
总计(N=260) 4 87 120 37 12

1.5既往史

对4组患者的既往史(本研究中共纳入11种情况)进行分析,结果 均没有统计学差异(F〉0・05),具体结果见表9。

表9既往史

Table9 History Disease

分类 丁苯駄 注射液组 组别 对照组
丁苯瞰 软胶囊组 丁苯瞰 序贯组
吸烟 39 13 35 21
(45.3%) (34.2%) (43.8%) (37.5%)
饮酒 38 13 33 21
(44.2%) (34.2%) (41.3%) (37.5%)
卒中 35 15 30 22
(40.7%) (39.5%) (37.5%) (39.3%)
咼血压 72 26 67 40
(83.7%) (68.4%) (83.8%) (71.4%)
高血糖 44 20 46 28
(51.2%) (52.6%) (57.5%) (50.0%)
高血脂 28 18 28 21
(32.6%) (47.4%) (35.0%) (37.5%)
冠心病 15 11 19 12
(17.4%) (28.9%) (23.8%) (21.4%)
房颤 6 (7.0%) 2 (5.3%) 4 (5.0%) 5 (7.4%)
静脉 10 4 14 8
血栓 (11.6%) (10.5%) (17.5%) (14.8%)
颈动脉 26 17 23 17
斑块 (30.2%) (44.7%) (28.8%) (30.9%)
高同型 24 8 17 12
半胱 (27.9%) (21.1%) (21.3%) (21.4%)
氨酸        

1.6患者住院时的NIHSS评分

对4组患者入院时的NIHSS评分(第0天时的NIHSS评分)进行分 析,结果无统计学差异(户〉0.05)。4组患者入院时脑卒中症状从轻到重 排序依次为:对照组V丁苯駄软胶囊组V丁苯瞰注射液组V丁苯瞰序贯 组,具体结果见表10。

表10各组患者的NIHSS评分(0天)

TablelO NIHSS Scow of Each Group of Patients (0 Day

组别 NIHSS (0天) P

丁苯瞰注射液组 9.5H2.46
丁苯瞰软胶囊组 9・49±2.22 0.061
丁苯瞰序贯组 10・27±3.02
对照组 9・34±1.40  

1.7患者住院天数

对4组患者的住院天数进行分析,结果4组有统计学差异(FV0.001 )。

表11各组患者住院天数

Table 11 Hospitalization Time of Each Group of Patients

组别 住院天数(天) P
丁苯駄注射液组 12.00 (4.00)
丁苯駄软胶囊组 12.00 (4.00)
  <0.001
丁苯瞰序贯组 14.00 (2.00)
对照组 11.00 (4.00)

2成本■效果分析

2.1疾病成本

2.1.1患者住院期间的疾病成本 2.1.1.1患者住院期间的直接医疗成本

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者住院期间的直接医疗成本从 多到少排序依次为:丁苯駄序贯组〉丁苯駄注射液组〉丁苯駄软胶囊组〉 对照组,具体结果见表12。

表12住院期间的直接医疗成本

Table 12 Direct Medical Cost of Hospitalization

组别 住院花费(元) P
丁苯瞰注射液组 21884.20±7754・86
丁苯瞰软胶囊组 15952.84 (851&39)
FV0.001
丁苯瞰序贯组 23412.10 (8648.84)
对照组 11652.43 (4971.67)

2.1.1.2患者住院期间的直接非医疗成本

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者住院期间的直接非医疗成本 从多到少排序依次为:丁苯猷序贯组〉丁苯瞰注射液组〉丁苯駄软胶囊组 〉对照组,具体结果见表13。

表13住院期间的直接非医疗成本

Table 13 Indirect Medical Cost of Hospitalization

组别 住院花费(元) P
丁苯瞰注射液组 2145.35±420・75
丁苯瞰软胶囊组 2088.95±439・99
  FV0.001
丁苯駄序贯组 2301・75±305.38
对照组 2002.22±391・66

2.1.1.3患者住院期间的间接成本

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者及家属的误工费从多到少排 序依次为:丁苯瞰序贯组〉丁苯瞰注射液组〉丁苯瞰软胶囊组〉对照组, 具体结果见表14o

表14住院期间的间接成本

Table 14 Indirect Cost of Hospitalization

组别 住院花费(元) P
丁苯瞰注射液组 3294・77±624.50
丁苯瞰软胶囊组 3264.2H645.35
  FV0.001
丁苯瞰序贯组 3570.00±470・43
对照组 3118.02±611・45

2.1.2患者出院后预防用药成本

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者出院后预防用药成本从多到

少排序依次为:对照组〉丁苯駄软胶囊组〉丁苯瞰注射液组〉丁苯酥序贯 组,具体结果见表15。与患者住院期间的疾病成本相比,该成本较小。

表15预防用药成本

Table 15 Cost of Prevention

组别 预防用药(元) P
丁苯駄注射液组 868・26±24.96
丁苯駄软胶囊组 870・38±25.61
  FV0.001
丁苯瞰序贯组 857.97±18・70
对照组 876.18±24.26
患者疾病总成本

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者的疾病总成本从多到少排序 依次为:丁苯駄序贯组〉丁苯駄注射液组〉丁苯瞰软胶囊组〉对照组,具 体结果见表16o

表16疾病成本

Table 16 Cost of Illness

组别 疾病成本(元) P
丁苯瞰注射液组 28202.93±6503・12  
丁苯駄软胶囊组 23178.80±7329・67 P<0.001
丁苯瞰序贯组 30450.72±6697・76  
对照组 18915.56±3668・23  

2.1.4零加成前后患者住院期间的直接医疗成本比较

药品零加成政策前后,4组患者住院期间的直接医疗成本均无统计学 差异(户〉0.05),具体结果见表17■表20。

表17 丁苯駄注射液组零加成前后成本比较

Table 17 Cost Comparison Before and After Zero-plus of Butylphthalide
Injection Group

组别 例数 成本(元) F值
零加成前 零加成后 11

75

23376.14±5625.75

27896.35±6602・24

0.446

表18 丁苯瞰软胶囊组零加成前后成本比较

Table 18 Cost Comparison Before and After Zero-plus of Butylphthalide Soft
Capsule Group

组另H 例数 成本(元) F值

零加成前 6 14613.76±6213・09

e丄亠- 0.33;

零加成后 32 17383・04±7029.72

表19 丁苯瞰序贯组零加成前后成本比较

Table 19 Cost Comparison Before and After Zero-plus of Butylphthalide

Sequential Group

组另Ll 例数 成本(元) F值

零加成前 8 24452.74±4842・13

—亠- 0.653

零加成后 72 23634.42±6613・72

表20对照组零加成前后成本比较

Table20 Cost Comparison Before and After Zero-plus of Control Group
组别 例数 成本(元) F

零加成前 10 18660.60±3965・53

0 723

零加成后 46 18970.98±3644.64

2.2临床疗效指标

2.2.1 0・90天NIHSS量表评分数值变化情况

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者0・90天NIHSS量表评分数 值改变值从多到少排序依次为:丁苯瞰序贯组〉丁苯瞰注射液组〉丁苯駄 软胶囊组二对照组,具体结果见表21。

表21各组患者0-90天NIHSS评分变化情况

Table21 NIHSS Score Improvement of 0-90 Days of Each Group of Patients

组别 △NIHSSojo P

丁苯駄注射液组 8.00 (3.00)
丁苯酥软胶囊组 7.00 (2.00)
  <0.001
丁苯瞰序贯组 9.00 (2.00)
对照组 7.00 (1.00)

2.2.2 0-90天NIHSS评分减少%

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者0・90天NIHSS量表评分数

值改变值从多到少排序依次为:T苯猷序贯组〉丁苯猷注射液组〉对照组 >丁苯瞰软胶囊组,具体结果见表22所示。

表22 0-90天NIHSS评分减少率

Table22 Rate ofNIHSS Score Decrease

组别 痊愈率

(%)

好转率

(%)

显效率

(%)

P
丁苯駄注射液组 24.42 72.09 3.49  
丁苯瞰软胶囊组 13.16 73.68 13.16 <0.001
丁苯瞰序贯组 52.50 46.25 1.25
对照组 20.62 70.91 8.47  

2.3 QALYs的计算

2.3.1效用值

2.3.1.1 0-90天效用值变化情况

4组有统计学差异(FV0.001)。4组患者0-90天效用值改变量从多 到少排序依次为:丁苯駄序贯组〉丁苯駄注射液组〉对照组〉丁苯瞰软胶 囊组,具体结果见表23所示。

表23 0-90天效用值变化情况

Table23 Utility Score Improvement of 0-90 Days

组别 AUo-90 P
丁苯瞰注射液组 0.324 (0.225)
丁苯瞰软胶囊组 0.278 (0.263)
  <0.001
丁苯駄序贯组 0.331 (0.407)
对照组 0.301 (0.153)

2.3.2 QALYs 计算

通过计算得出各组的最终QALYs值,4组患者90天的QLAYs从大 到小排序依次为:丁苯駄注射液组〉丁苯駄序贯组〉对照组〉丁苯酥软胶 囊组,具体结果见表24所示。

表24各组患者90天的质量调整生命年

Table24 QALYs of 90 Days of Each Group of Patients

分组 QALYs
丁苯瞰注射液组 0.1788
丁苯瞰软胶囊组 0.1668
丁苯駄序贯组 0.1772
对照组 0.1664

2.4成本-效果分析

所得结果显示,对照组具有显著的经济学优势。

分析3组试验组情况,以丁苯瞰软胶囊组为基准,丁苯瞰注射液组患 者若想比丁苯瞰软胶囊组患者多增加一个QALYs,需多增加的成本约为 41.87万元;同理,丁苯駄序贯组需多加的成本约为69.92万元。结果见 表25所示。

表25 0-90天成本-效果分析

Table25 Cost Effectiveness Analysis of 0-90 Days

组别 疾病总 成本C(元) E

(QALYs)

C/E ICER
丁苯瞰 注射液组 28202.93 0.1788 157734.51 418677.50
丁苯瞰 软胶囊组 23178.80 0.1668 138961.63 基准
丁苯駄 序贯组 30450.72 0.1772 171843.79 699223.08
对照组 18915.56 0.1664 113675.24 -

3决策树模型成本-效果分析

分析结果显示,决策树模型出来的结果和统计学分析得出的结果一 致,试验组3组对比,丁苯瞰软胶囊组具有经济学价值,是不拒绝方案。 结果见图2、表26所示。

EffectivenesSj QALY

图2试验组成本■效果分析

Fig.2 Cost-Eflectiveness Analysis of Experimental Groups

表26试验组0-90天成本-效果分析

Table26 Cost Effectiveness Analysis of 0-90 Days of Experimental Groups

Cost-Effectiveness Rankings S3IUSI15I%

subset

all

Strategy Eft IncrEff Cost IncrCost IC/IE Dominance Avg CE
ail dr 0.16814 0 23190.8875 0 0 13792523834
  dxg 0,16764 ■0.0005 23711,5143 520,6268 ■10391752495 (Dominated) 141443.05834
  dz 0,17906 0.01091 28192.6068 5001.7193 458242.72103 157451.33813
undominated              
  dr 0.16814 0 23190.S875 0 0 137925.23834
  dz 0.17906 0.01091 28192.6068 5001.7193 45324272103 15745133813
abs. dominated              
  dxg 0.16764 ■0.0005 23711,5143 520,6268 -1039175.2495 (Dominated) 141443.05834

图3 3组治疗方案的单因素敏感性分析飓风图

Fig.3 Tornado Diagram of One-way Sensitivity Analysis of 3 Groups

4.2 c_drhz组成本的单因素敏感性分析

从结果中可以看出,在c_drhz成本上下20%浮动的过程中,丁苯瞰 序贯组一直不具有经济学优势;当成本V25153.24元时,丁苯駄软胶囊组 具有经济学优势;当成本〉25153.24元时,结局发生反转,丁苯駄注射液 组具有经济学优势。结果见图4所示。

图4 c drhz组成本的单因素敏感性分析

Fig.4 One-way Sensitivity Analysis of Cost of Group c drhz

4.3 c dxgqy组成本的单因素敏感性分析

从结果中可以看出,在c dxgqy组成本上下20%浮动的过程中,当成 本V22139.90元时,丁苯瞰序贯组具有经济学优势;当成本〉22139.90 元时,结局发生反转,丁苯駄软胶囊组具有经济学优势。结果见图5所示。

图5 c dxgqy组成本的单因素敏:感性分析

Fig.5 One-way Sensitivity Analysis of Cost of Group c dxgqy

4.4试验组的ICER可接受曲线

从ICER可接受曲线中可以看出,假定以2018年全国3倍人均GDP (19.39万元)作为成本■效果阈值,丁苯駄注射液组具有ICER优势的可 能性约为22.7%, 丁苯瞰软胶囊组约为41.7%, 丁苯駄序贯组约为35.6%。 随着成本■效果阈值的上升,丁苯駄注射液组具有ICER优势的可能性逐 渐增大,丁苯瞰软胶囊组、丁苯瞰序贯组均成下降趋势。结果见图6、图 7、表27所示。

Willingness-to-Pay

图6试验组增量■成本效果可接受曲线

Fig.6 Cost-Effectiveness Acceptability Curve of Experimental Groups

Monte Carlo Stiategy Selection

(WTP: 193900.0)

图7试验组增量■成本效果可接受概率

Fig.7 Cost-Effectiveness Acceptability Probability of Experimental Groups
表27试验组组增量■成本效果可接受曲线结果

Table27 Interpretation of CE Acceptability Curve of Experimental Groups

Monte Carlo Simulation Report

WEIGHT STRATEGY STRATEGYNAME ACCEPTABILITY
0 0 dz 0.087
0 1 dr 0.504
0 2 dxg 0.409
38780 0 dz 0.106
38780 1 dr 0.501
38780 2 dxg 0.393
77560 0 dz 0.141
77560 1 dr 0.477
77560 2 dxg 0.382
116340 0 dz 0.167
116340 1 dr 0.458
116340 2 dxg 0.375
155120 0 dz 0.197
155120 1 dr 0.436
155120 2 dxg 0.367
193900 0 dz 0.227
193900 1 dr 0.417
193900 2 dxg 0.356
232680 0 dz 0.257
232680 1 dr 0.41
232680 2 dxg 0.333
271460 0 dz 0.275
271460 1 dr 0.401
271460 2 dxg 0.324
310240 0 dz 0.286
310240 2 dxg 0325
349020 0 dz 0.302
349020 1   038
349020 2 dxg 0.318
387800 0 dz 0.315
387800 1 dr 0371
387800 2 dxg 0.314

丁苯猷注射液组、丁苯瞰软胶囊组的ICER散点图

从散点图中可以看出,斜向上虚线和效果轴、成本轴将散点图划分为 6个区域,虚线以上部分代表丁苯瞰注射液组。当成本-效果阈值为193900 元时,丁苯瞰注射液组方案可被接受的概率为35.8%, 丁苯瞰软胶囊组可 被接受的概率为64.2%o结果见图8、表28所示。

图8 丁苯駄注射液组、丁苯瞰软胶囊组增量■成本效果散点图

Fig.8 Scatterplot of Incremental Cost-Effectiveness of Butylphthalide

Injection Group and Butylphthalide Soft Capsule Group

表28 丁苯瞰注射液组、丁苯駄软胶囊组增量■成本效果分布概率

Table28 Distribution Probability of ICER of Butylphthalide Injection

Group and Butylphthalide Soft Capsule Group

Incremental CE Plot Report

COMPONENT QUADRANT INCREFF INCRCOST INCRCE FREQUENCY PROPORTION
Cl IV IE>0 IC<0 Superior 311 0.311
C2 I IE>0 IC>0 ICER<193900.0 36 0.036
C3 HI IE<0 IC<0 ICER>193900.0 295 0.295
C4 I IE>0 IC>0 ICER>193900.0 27 0.027
C5 HI IE<0 IC<0 ICER<193900.0 218 0.218
C6 n IE<0 IC>0 Inferior 113 0.113
Indiff origin IE=0 IC=0 0/0 0 0

 

  • 丁苯駄注射液组、丁苯瞰序贯组的ICER散点图

从散点图中可以看出,虚线以上部分代表丁苯瞰序贯组。当成本-效 果阈值为193900元时,丁苯瞰注射液组可被接受的概率为34.8%, 丁苯 駄序贯组可被接受的概率为65.2%。结果见图9、表29所示。

Incremental Cost-Effectiveness? dz v. dxg

24300

20000

16000

12000

8000

4)00

0

-4300

-S000

-12000

图9 丁苯猷注射液组、丁苯駄序贯组增量■成本效果散点图

Fig.9 Scatterplot of Incremental Cost-Effectiveness of Butylphthalide

Injection Group and Butylphthalide Sequential Group

表29 丁苯駄注射液组、丁苯瞰序贯组增量■成本效果分布概率

Table29 Distribution Probability of ICER of Butylphthalide Injection Group and Butylphthalide Sequential Group

Incremental CE Plot Report

COMPONENT QUADRANT INCREFF INCRCOST INCRCE FREQUENCY PROPORTION
C1 IV IE>0 IC<0 Superior 132 0.132
C2 I IE>0 IC>0 ICER<150000.0 171 0.171
C3 m IE<0 IC<0 ICER>150000.0 45 0.045
C4 i IE>0 IC>0 ICER>150000.0 344 0.344
C5 m IE<0 IC<0 ICER<150000.0 34 0.034
C6 n IE<0 IC>0 Inferior 274 0274
Indfff origi n IE=0 IC=0 0/0 0 0

丁苯駄软胶囊组、丁苯瞰序贯组的ICER散点图

从散点图中可以看出,虚线以上部分代表丁苯瞰序贯组,当成本-效 果阈值为193900元时,丁苯瞰软胶囊组可被接受的概率为51.0%, 丁苯 駄序贯组可被接受的概率为49.0%o结果见图10、表30所示。

图10 丁苯瞰软胶囊组、丁苯瞰序贯组增量■成本效果散点图

Fig.10 Scatterplot of Incremental Cost-Eflectiveness of Butylphthalide

Soft Capsule Group and Butylphthalide Sequential Group

表30 丁苯駄软胶囊组、丁苯駄序贯组增量■成本效果分布概率

Table30 Distribution Probability of ICER of Butylphthalide Soft Capsule

Group and Butylphthalide Sequential Group

Incremental CE Plot Report

COMPONENT QUADRANT INCREFF INCRCOST INCRCE FREQUENCY PROPORTION
C1 IV IE汕 IC<0 Superior 259 0.259
C2 I IE>0 IC>0 ICER<150000.0 116 0.116
C3 in IE<0 IC<0 ICER>150000.0 135 0.135
C4 i IE>0 IC>0 ICER>150000.0 120 0.12
C5 m IE<0 IC<0 ICER<150000.0 125 0.125
C6 n IE<0 IC>0 Inferior 245 0.245
Indiff origin IE=0 IC=0 0/0 0 0

讨 论

全球疾病负担研究 2016 (Global Burden of Disease Study 2016, GBD) 脑卒中系列研究表明,在影响我国人均寿命损失年的疾病中,心脑血管疾 病引起的我国居民早死最为明显,其中脑卒中位列第一卩叫 到2030年全 球脑卒中疾病经济负担可能增加一倍阴,其中我国脑卒中疾病经济负担更 为严重,未来10年间,脑卒中对中国人的危害最为严重旳。《中国脑卒中 防治报告(2018)》卩刃中指出,我国40岁及以上人群的脑卒中标化患病率 由2012年的1.89%±升至2016年的2.19%,由此推算,我国40岁及以 上人群中脑卒中现患人数达1342万;2017年我国城市居民脑血管病死亡 率为126.48/10万,农村居民为157.00/10万,据此测算,我国每年约有 196万居民死于脑卒中。2017年我国脑卒中患者人均住院费用为9387.0 元,与2010年相比增长了 31.4%[叫《中国统计年鉴-2018》指出,目前, 脑卒中给我国造成的疾病经济负担高达900亿元㈤]。随着我国社会人口 老龄化的加剧,脑卒中等老年常见多发疾病造成的疾病经济负担会逐渐增 大,这会对我国医疗健康事业带来巨大的挑战。如何在保证有效性、安全 性的前提下,选择高性价比的治疗药物,是我国亟需解决的重点难点民生 问题。

丁苯酥(Butylphthalide)又名芹菜甲素,其化学名为消旋-3-正丁基 苯瞰,是我国继青蒿素、双环醇之后又一个拥有自主知识产权的国家I类 新药,也是我国第一个以专利授权方式走出国门的化学药品。丁苯酥主要 通过改善脑缺血区的微循环和血流量、保护线粒体功能和线粒体能量泵、 保护缺血引起的神经细胞损伤等多个方面来发挥作用,其不良反应少,且 具有可逆性[仙。注射用血栓通的主要成分为三七总皂昔〔42],包括人参皂 昔Rd、Re、Rbl、Rgl和三七皂<R1[43],其具有抗血小板聚集、抗血栓 形成、保护脑神经、改善脑供血、增加脑供养、活血化瘀等作用屮〕。近年 来,徐杨杨等人研究表明,注射用血栓通可以对缺氧/复氧损伤(H/R损伤) 神经元起保护作用[45] o注射用血栓通现已广泛应用于心脑血管疾病的临床 治疗中。注射用丹参多酚酸盐是从中药丹参中提取的一种水溶性多酚酸类 化合物,主要成分为丹参乙酸镁邓]。研究表明,注射用丹参多酚酸盐可以 通过提高脑缺血再灌注损伤大鼠的脑组织中脑源性神经营养因子及胶质 源性神经营养因子蛋白的含量,从而起到保护脑缺血组织作用W 可以通 过提高缺血后脑组织白介素-10的含量、降低肿瘤坏死因子七的含量,从 而发挥其抗炎作用H性可以通过提高ATP酶活性,从而改善由脑缺血而引 起的能量代谢障碍及脑水肿状态M9]等。注射用丹参多酚酸盐现已广泛应用 于心脑血管疾病的临床治疗中。

药物经济学最早起源于美国,随着社会文明程度的高度发达化,民众 对健康质量的要求不断提高,美国的公共医疗保健费用迅速增长,高昂的 医疗保健费用令政府和社会保障机构不堪重负,为了使有限的保健资源能 够最大限度地发挥其效用,药物经济学这门交叉性学科应运而生[期。药物 经济学研究通过评价干预措施的成本效果,为循证医学和循证卫生提供决 策依据,从而达到促进临床合理用药、提高药物资源的配置效率、控制药 品费用的飞速增长、合理使用稀缺的卫生经济资源、增加卫生决策的科学 性和透明度等目的[呵。相较于国外发达国家,我国药物经济学研究起步较 晚,且前期发展较为缓慢,但随着我国社会各界特别是政府层面对药物经 济学的重视程度的日益提高,我国药物经济学研究和应用已进入蓬勃发展 时代,并逐渐在药品谈判、药品评价等多个环节中凸显出不可替代的价值 [50]。

成本■效用分析法最常用的结局指标是质量调整生命年(Quality Adjusted Life Years, QALYs)而QALYs的难点是效用值(健康效用值) 的测量和获得刖。效用(Utility)是一个经济学上的概念。效用值(健康 效用值)是指卫生干预措施满足人们对一种特定健康状况的期望和/或偏 好程度,可以由直接测量法和间接测量法两种方法获得,直接测量法需使 用专业的测量工具获得,间接测量法主要是采用心理学测量方法,以问卷 或量表形式获得[期。相比直接测量法,间接测量法更为简捷、方便,更适 用于药物经济学初学者。常用的间接测量量表有欧洲五维度健康量表 (EuroQol 5-Dimensions, EQ-5D)、MOS SF-36 (Medical Outcomes Study, MOS)量表等“河。有研究文献指出,运用药物经济学理论,若想同时 评价脑卒中患者的生命数量和质量,相比SF-36, EQ-5D量表更为合适冋。 EQ-5D量表由欧洲生命质量小组(EuroQol Group, EQG)研制开发,由 五维度自评量表和视觉模拟量表组成阿,是目前药物经济学领域最常用的 疾病通用生存质量量表。但作为疾病通用生存质量量表,EQ-5D量表对 不同疾病的敏感度不高。

本研究以目前临床常用治疗方案为着眼点,开展丁苯瞰治疗急性缺血 性脑血管疾病的药物经济学评价,旨在分析丁苯駄的性价比问题,以期为 我国丁苯瞰的应用提供科学证据,同时促进临床合理用药。

针对本研究结果而言:

1・本研究纳入的260例患者中,男性患者比例占69.2%,远高于女性 患者比例(30.8%),且该结果与我国脑卒中流行病学调查统计结果基本吻 合,表明,我国脑卒中男性发病率高于女性发病率。

  1. 本研究中来自农村的患者比例占0%,稍高于城市患者(47.0%), 这与我国心脑血管病流调结果(农村脑血管疾病患病率12.3%,城市 12.1%)吻合。

3•本研究统计得出,50岁以上脑卒中患者占86.5%,是绝对高发人群, 因此50岁以上老年人群应做好日常的二级预防工作。

4•多项研究表明,年龄、性别、生活习惯、肥胖、高血压、高血糖、 高血脂、心脏病、吸烟、酗酒等是脑卒中的危险因素,本研究中,超重和 肥胖患者占比65.0%,吸烟患者占比41.5%,饮酒患者占比40.4%,卒中 患者占比39.2%?咼血压患者占比78.8%?咼血糖患者占比53.1%?咼血 脂患者占比36.5%,冠心病患者占比21.9%,房颤患者占比6.5%,静脉血 栓患者占比13.8%,颈动脉斑块患者占比31.9%,高同型半胱氨酸血症患 者23.5%,与文献研究大致吻合。

5•本研究为真实世界研究,即在真实诊疗过程中,根据患者的实际病 情和意愿非随机选择治疗措施,在不干预临床医生和患者选择治疗方案的 前提下,观察不同治疗方案的有效性、安全性和经济性。本研究纳入的患 者的住院天数有统计学差异,这与临床随机对照试验有一定出入,但这恰 恰是真实世界研究优于临床随机对照试验之处,可以更真实更贴切地反映 出临床实际诊疗方案,但该变量不是影响最终研究结果的决定性因素。通 过电话随访患者本人或其家属以及咨询我院神经内科临床专家,结合表 10,在患者入院脑卒中症状相同的情况下,造成患者住院天数有统计学差 异的可能是由于患者入院新检查出合并症、不同患者对药物有效性以及起 效时间的个体差异、治疗过程中副反应发生等原因造成的。

6•本研究中,患者住院期间的直接医疗成本由多到少依次为:丁苯駄 序贯组〉丁苯酥注射液组〉丁苯駄软胶囊组〉对照组。从结果中可以看 出,患者住院期间的直接非医疗成本、间接成本、出院后预防用药成本, 远小于患者住院期间的直接医疗成本,因此,患者的疾病总成本的多少主 要由患者住院期间的直接医疗成本决定。计算得出,患者的疾病总成本由 多到少依次为丁苯瞰序贯组〉丁苯瞰注射液组〉丁苯駄软胶囊组〉对照 组,且具有统计学差异。

7•据《中国脑卒中防治报告(2018)》,2017年我国脑卒中患者人均住 院费用为9387.0元。本研究中只考虑患者住院期间的直接医疗成本,即 使是疾病成本最少的对照组,也高于9387.0元(对照组花费为11652.43 元)。这可能与本研究以三级甲等医院住院患者为研究对象,而三级甲等 医院的各项收费标准均较高等有关。

8•本研究跨越河北省药品零加成政策,对药品零加成政策前后患者住 院期间的直接医疗成本进行比较,4组无统计学差异,且丁苯瞰注射液组、 丁苯瞰软胶囊组、对照组3组零加成后患者成本高于零加成前,丁苯駄序 贯组前后成本差距不大,这可能与其他费用(如就诊费、检查费、床位费、 护理费等)的提升有关。

9•本研究中,以0・90天NIHSS评分减少百分率(%)为临床疗效指 标,痊愈率丁苯瞰序贯组>对照组〉丁苯瞰注射液组〉丁苯瞰软胶囊组。

10•本研究中,以QALYs作为生命质量指标,从结果可以看出,患者 0-90天效用值改变值从多到少排序依次为丁苯駄序贯组〉丁苯駄注射液 组〉对照组〉丁苯駄软胶囊组。4组患者90天的QLAYs从大到小排序依 次为丁苯猷注射液组〉丁苯駄序贯组>对照组〉丁苯駄软胶囊组,该结果 与0-90天效用值改变量结果不相同,这可能与QALYs代表患者90天的 生命质量,不能反映患者0-90天的生命质量的动态变量,且效用值改变 量与QALYs计算方法不同等原因有关。

  1. NIHSS评分和QALYs都可以表明治疗方案的健康结局。本研究中, 二者结果不太相同,这可能与本研究采用的生命质量的测量方法有关。本 研究应用EQ-5D量表进行生命质量指标的测定。EQ-5D量表是由欧洲生 命质量组织于1990年发布的一个标准化的生命质量测量通用量表,用于 测定普通人群的健康状况,适用于社会学和经济学领域的生活质量测量, 优点是适用面广,缺点是敏感性差,不能反映不同治疗方案带来的细微变 化,且由于中西方文化背景下社会结构与价值体系的不同,对其内涵的理 解也存在差别。本研究在进行量表的测定时,存在NIHSS评分量表得分 不同时,EQ-5D量表得分相同的情况,这种情况的出现,与NIHSS评分 是神经内科专用测量量表,具有较高的敏感性,EQ-5D量表是通用疾病 量表,针对具体疾病敏感性较差等有关。
  2. 本研究无论是以0・90天NIHSS评分减少百分率和疾病成本进行成 本■效果分析还是以90天的QLAYs和疾病成本进行成本■效果分析,最终 得出的结果都是一样的,即对照组具有药物经济学优势,丁苯瞰软胶囊组 次之。

13•比较3组试验组,以丁苯瞰软胶囊组为基准,丁苯瞰注射液组患 者若想比丁苯駄软胶囊组患者多增加一个QALYs,需多增加的成本约为 41.87万元;丁苯瞰序贯组需多加的成本约为69.92万元,均超过2018年 我国3倍人均GDP (19.39万元)。建立决策树模型,进行敏感性分析, 单因素敏感性结果显示,当丁苯駄软胶囊组或丁苯瞰序贯组的成本在上下 20%浮动的过程中,研究结果会出现反转现象,本研究结果稳定性不高; 增量成本■效果可接受曲线显示,假定以2018年全国3倍人均GDP( 19.39 万元)作为成本■效果阈值,丁苯瞰注射液组具有ICER优势的可能性约 为22.7%, 丁苯駄软胶囊组约为41.7%, 丁苯瞰序贯组约为35.6%O随着 成本■效果阈值的上升,丁苯瞰注射液组具有ICER优势的可能性逐渐增 大,丁苯駄软胶囊组、丁苯瞰序贯组均成下降趋势,本研究结果稳定性不 高。本研究中,结果稳定性跟成本有很大关系。

本研究结果确切,但仍存在不足之处:

1•本研究样本量小,尤其是丁苯瞰软胶囊组与其他3组的样本量差距 较大,对研究结果会造成一定程度的影响。

2•急性缺血性脑血管疾病属于慢性病范畴,患者恢复时间较长,但本 研究随访时间较短,未能全面获得患者生命质量和数量等信息,对研究有 一定的局限性。

3•本研究未使用Markov模型进行疾病周期的模拟,因国内外尚未有 完整的模型、大型临床随机对照试验研究数据中疾病转移概率等信息可供 参考,加之研究人员本身尚未具备独立计算该疾病转移概率的能力。需进 一步开展大样本量真实世界研究,以获得更多更充分的科学证据。

4•本研究生命质量指标的测定采用通用量表EQ-5D,敏感性不高,不 能准确显示不同治疗方案之间的细微差别,需进一步与疾病专用量表联 用,提高研究的准确度。

5•本研究结论仅适用于于本课题结果。需进一步开展大样本量真实世 界研究,以获得更准确、科学的结果,为我国应用丁苯駄治疗急性缺血性 脑血管疾病的合理用药提供更多更充分的证据。

1・丁苯駄注射液组、丁苯駄软胶囊组、丁苯瞰注射液+丁苯駄软胶囊 序贯组(丁苯駄序贯组)和注射用血栓通+注射用丹参多酚酸盐联合用药 组(对照组)用于治疗急性缺血性脑血管疾病的药物经济学评价结果显示, 对照组具有药物经济学优势,丁苯瞰软胶囊组次之;比较3组试验组,以 T苯駄软胶囊组为基准,丁苯駄注射液组和丁苯駄序贯组ICER值均超过 我国2018年3倍人均GDP,不能作为丁苯瞰药物治疗首选推荐方案。

参考文献

  1. 贾建生,陈生弟.神经病学[M].北京:人民卫生出版社,2018.
  2. Mozaffarian D,Benjamin EJ,Go AS,et al. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association[J]. Circulation, 2016?133(4): 447-454.
  3. Khan NA?McAlister FA, Pilote L? et al. Temporal trends in stroke

incidence in South Asian, Chinese and white patients: a population based analysis[J]. Pios One, 2017, 12(5): e0175556. DOI:

10.1371/journal.pone.0175556.

  1. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组编.中国急性缺血性脑卒中诊 治指南2014[J].中华神经科杂志,2015, 48(4): 246-257.

5•缪中荣,王拥军.急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015[J].中国 卒中杂志,2015, 10(7): 590-606.

  1. 中国医药工业信息中心药物综合数据库.2017年度中成药产品销售榜 单[EB/0L]. http://pdb.pharmadl.com.
  2. 米内网.2017年中国公立医疗机构终端中成药产品TOP20的销售情况 [EB/0L]. http://www.menet.com.cn/.
  3. 陈洁.药物经济学[M].北京:人民卫生出版社5
  4. 孟庆跃.卫生经济学[M].北京:人民卫生出版社,2013.
  5. 中华医学会第四届全国脑血管病学术会议.各项脑血管病诊断要点[J]. 中华神经内科杂志,1996, 29(6):379-380.

11 •胡善联.药物经济学[M]・北京:高等教育出版社? 2009:23.

12•河北省卫生健康委员会.河北省医疗服务项目规范及服务价格(试行) [EB/OL]. http://www.hebwst.gov.cn/index.do7templethindex.

13•河北省卫生健康委员会.河北省医疗服务价格项目规范(新增、修订 咅b分)[EB/OL]. http://www.hebwst.gov.cn/index.do7templethindex.

14.河北省人力资源和社会保障厅.河北省人力资源和社会保障厅关于公 布2017年全省城镇非私营单位在岗职工平均工资和全省企业离退休 人员月平均养老金等有关数据的通知[EB/OL]. http://www.hbrsw.gov.cn/index.html.

15•河 北 省 医 药 集 中 采 购 网’ http://www.hebyyjzcgw.cn/HomePage/Default.aspx.

  1. Gerd Clabaugh, Marcia M. Cost-of-Illness Studies in the United States: A systematic Review of Methodologies Used for Direct Cost[J]. Value in Health, 2008, 1(11):13-21.

17•陈洁.药物经济学[M]・北京:人民卫生出版社,2013.

  1. Josephine Mauskopf. Incidence-Based Versus Prevalence-Based Economic Evaluations for the Assesment of New Health Care Interventions[C]. ISPOR 17thAnnual International Meeting, 2012:2-6.
  2. Lee HY Park HJ,Ko SK. The Cost-effectiveness of Amlodipin Besylate versus placebo for the prevention of cardiovascular disease in Korea[J]. Euro Abstracts, 2010,13:356.
  3. 刘雪丽,韩晟,官海静,等.基于真实世界数据开展药物经济学评价[J]. 中国研究型医院,2017, 4(3):24-27.
  4. Health Economic Glossary[EB/OL].

http://www.healtheconomics.n1/W/Cost-effectiveness_threshold.

  1. Raymond H, Dan C?Tessa TTE. Generalized cost-eflectiveness analysis for national-level priority-setting in the health sector[J]・ Cost Effectiveness and Resource Allocation, 2003, l(l):8-10.

23 •国家统计局.2018年国民经济和社会发展统计公报[EB/OL]. http://www. stats. gov. gn/.

  1. Freeman JV Zhu RP,Owens DK,et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfar in for stroke prevention in atrial fibrillation [J]. Ann Intern Med?2011?154(1):1-4.

25•杨丽娟,甄健存,吴久鸿.国外药物经济学研究方法进展卩]・中国药学 杂志,2010, 45(24):1978-1982.

26•沈小庆,王珏,盛炳义,等.决策分析法在药物经济学研究中的应用[J]・ 中国药学杂志,2004, 39(9):709-711・

27 •曹燕.决策分析模型在药物经济学中的应用[J]・中国药房,2007, 18(8):561-564.

  1. Yuan J?Tang SL. Analysis the situation of domestic and foreign pharmacoeconomics research by using ctespace software [J]. China Pharm, 201& 29(11): 1545-1550.

29•庄涛,徐晓媛.药学服务的经济学评价方法[J]・中国药房,201& 29(2):279-283 ・

  1. http://www.cdc.gov/owcd/eet/CostEfIect2/fixed/Glossary.html.

31 •窦冠坤,卢建龙,祁方家,等.药物经济学评价中的不确定性分析[J]. 上海医药,2015? 1(36):10-13.

32•谷鸿秋•临床研究中敏感性分析的统计思路与统计图表[J].中国循证 心血管医学杂志,201& 10(10):1166-1178.陈洁.药物经济学[M].北京: 人民卫生出版社,2013.

33•孙利华.药物经济学(第3版)[M]・北京:中国医药科技出版社,2017.

  1. Pedersen AB, Mikkelsen EM, Croninfenton D,et al. Missing data and multiple imputation in clinical epidemiological research[J]. Clinical Epidemiology, 2017, 9:157-166.
  2. Jakobsen JC?Gluud C? Wetterslev J,et al. When and how should multiple imputation be used for handing missing data in randomized clinical trials-a practical guide with flowcharts [J]. Bmc Medical Research Methodology, 2017, 17(1):162-167.

36•万小敏,谭重庆,曾小慧,等.药物经济学评价概率敏感度分析中关联 参数的参数分布卩]・中国新药与临床杂志,201& 37(3):177-179・

37•中国心血管病报告编写组.中国心血管病报告(2017) [R].北京:中 华人民共和国国家心血管病中心,2018.

  1. GBD 2016 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 disease and injuries and healthy life expectancy (HALE),1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Diesase Study 2015[J]. Lancet,2016, 390(10100): 1260-1344. DOI: 10.1016/Sol40-6736(17)32130-X.

39•中国脑卒中防治报告编写组.中国脑卒中防治报告(2018) [R].北京: 中华人民共和国国家卫生健康委员会,2018.

40•国家统计局编.中国统计年鉴-2018 [M].北京:中华人民共和国国家 统计局,2018.

41 •李和平,吴丽娥.丁苯瞰对急性缺血性脑卒中的作用及保护机制[J]•中 华脑血管病杂志,2013,7(6):342-345.

  1. Forrostor J V. Comperative studys of erythrophagocyosis in the rabit and human vitreous. In current research on ophthalmic electromicroscopy [J]. New York: Springer Verlag?2012?34(11): 1143-1144.

43•王莹,褚扬,李伟,等.三七中皂昔成分及其药理作用的研究进展[J]・ 中草药,2015, 46(9): 1381-1392.

  1. Gui QF,Yang YM?Ying SH?et al. Xueshuantong improves cerebral blood perfusion in elderly patients with lacunar infarction [J]. Neual Regeneration Research, 2013, 8(9): 792-801.

45•徐杨杨,郭虹,赵苑,等.注射用血栓通及其有效组分对缺氧/复氧损 伤神经元保护作用[J]・中国临床药理学杂志,2017, 33(6):522-534.

46•任红微,于涛.丹参多酚酸盐的研究进展及临床应用[J]・天津中医药 大学学报,2015, 34(1):59-63.

47•董博.丹参多酚酸盐对大鼠局灶脑缺血再灌注损伤的影响[D].苏州大 学学位论文,2008:1-61.

48 •史银玲.丹参多酚酸盐对脑缺血大鼠TNF-a>IL-10表达的影响[D].郑 州大学硕士学位论文,2015:1-12.

49•蒋玉凤,王秋华,刘智勤,等.丹酚酸B对缺血小鼠脑能量代谢和脑水 肿的影响[J]・中国病理生理杂志,2007, 23(12):2300-2303・

50•吴久鸿.药物经济学[M].北京:高等教育出版社,2017.

51 •刘柳.欧洲五维健康量表EQ-5D-3L与EQ・5D・5L的比较研究[D]・山东

大学,2018.

  1. Rabin R?de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group [J]. Ann Med? 2001,(33): 337-343.
  2. Brazier J,Roberts J?Deverill M. The estimation of a preference-based measure of health from the SF-36 [J]. J Health Econ, 2002, 21: 271-292.

54•冉孟,刘冰清,陈龙妹,等.EQ-5D和SF-12评价脑卒中患者生命质量的 比较卩]・四川大学学报(医学版),2015,46(1):94-98.

附录

附表1 NIHSS评分量表

Annexed Table 1 NIHSS Schedule

  1. 意识水平:

即使不能全面评价(如气管插管、语言障碍、气管创伤、绷带包扎等), 检查者也必须选择1个反应。只在病人对有害刺激无反应时(不是反射), 才记录3分。

0清醒,反应灵敏

1嗜睡,轻微刺激能唤醒,可回答问题,执行指令

2昏睡或反应迟钝,需反复刺激、强烈或疼痛刺激才有非固定模式的 反应。

3昏迷,仅有反射性活动或自发性反应或完全无反应、软瘫、无反射

  1. 意识水平提问:(仅对最初回答评分,检查者不要提示)

询问月份、年龄。失语和昏迷者不能理解问题记2分,因气管插管、 气管创伤、严重构音障碍、语言障碍或其他任何原因不能完成者(非失 语所致)记1分。可书面回答。

0两项均正确

1 一项正确

2两项均不正确

  1. 意识水平指令:

要求睁眼、闭眼;非瘫痪手握拳、张手。若双手不能检查,用另一个 指令(伸舌)。仅对最初的反应评分,有明确努力但未完成也给评分。若 对指令无反应,用动作示意,然后记录评分。对创伤、截肢或其他生理 缺陷者,应给予一个适宜的指令。

0两项均正确

1 一项正确

2两项均不正确

  1. 凝视

只测试水平眼球运动。对自主或反射性眼球运动记分。若眼球偏斜能 被自主或反射性活动纠正,记1分。若为孤立的周围性眼肌麻痹记1分。 对失语者,凝视是可以测试的。对眼球创伤、绷带包扎、盲人或有其他 视力、视野障碍者,由检查者选择一种反射性运动来测试,确定眼球的 联系,然后从一侧向另一侧运动,偶尔能发现部分性凝视麻痹。

0正常

1部分凝视麻痹(单眼或双眼凝视异常,但无被动凝视或完全凝视麻 痹)

2被动凝视或完全凝视麻痹(不能被头眼反射克服)

  1. 视野:

若能看到侧面的手指,记录正常。若单眼盲或眼球摘除,检查另一只 眼。明确的非对称盲(包括象限盲),记1分。若全盲(任何原因)记3 分。若濒临死亡记1分,结果用于问答问题11。

0无视野缺损

1部分偏盲

2完全偏盲

3双侧偏盲(全盲,包括皮质盲)

  1. 面瘫

言语指令或动作示意,要求病人示齿、扬眉和闭眼。对反应差或不能 理解的病人,根据有害刺激时表情的对称情况评分。有面部创伤/绷带、 经口气管插管、胶布或其他物理障碍影响面部检查时,应尽可能移至可 评估的状态。

0正常

1轻微(鼻唇沟扁平,微笑时不对称)

2部分(下面部完全或几乎完全瘫痪,中枢性瘫)

3完全(单侧或双侧瘫痪,上下面部缺乏运动,周围性瘫)

  1. 上肢运动

上肢伸展:坐位90。,卧位45。,要求坚持10秒。对失语的病人用语 言或动作鼓励,不用有害刺激。评定者可以抬起病人的上肢到要求的位 置,鼓励病人坚持。仅评定患侧。

0上肢于要求位置坚持10秒,无下落

I上肢能抬起,但不能坚持10秒,下落时不撞击床或其他支持物

2能对抗一些重力,但上肢不能达到或维持坐位90。或卧位45。,较

快下落到床

3不能对抗重力,上肢快速下落

4无运动

9截肢或关节融合,解释:

5a左上肢

5b右上肢

  1. 下肢运动

下肢卧位太高30。,坚持5秒。对失语的病人用语言或动作鼓励,不 用有害刺激。评定者可以抬起病人的下肢到要求的位置,鼓励病人坚持。 仅评定患侧。

0无下落,于要求位置坚持5秒

1在5秒末下落,不撞击床

2 5秒内下落到床上,可部分抵抗重力

3立即下落到床上,不能抵抗重力

4无运动

9截肢或关节融合,解释:

6a:左下肢

6b:右下肢

  1. 肢体共济失调

目的是发现一侧小脑病变。检查时睁眼,若有视力障碍,应确保检查 在无视野缺损中进行。进行双侧指鼻试验、跟膝胫试验,共济失调与无 力明显不成比例时记分。若患者不能理解或肢体瘫痪不计分。盲人用伸 展的上肢摸鼻。若为截肢或关节融合记9分,并解释。

0无共济失调

1 一个肢体有

2两个肢体有,共济失调在:左上肢,1二有,2=无

9截肢或关节融合,解释:

右上肢,1=有,2=无

  1. 感觉

检查对针刺的感觉和表情,或意识障碍及失语者对有害刺激的躲避。 只对与脑卒中有关的感觉缺失评分。偏身感觉丧失者需要精确检查,应 测试身体多处部位:上肢(不包括手)、下肢、躯干、面部,确定有无偏 身感觉缺失。严重或完全的感觉缺失记2分。昏睡或失语者记1或0分。 脑干卒中双侧感觉缺失记2分。无反应或四肢瘫患者记2分。昏迷患者 (la=3)记 2 分。

0正常,没有感觉缺失

1轻■中度感觉障碍(患者感觉针刺不尖锐或迟钝,或针刺感觉缺失 但有触觉)

2重度■完全感觉缺失(面、上肢、下肢无触觉)

  1. 语言

命名、阅读测试。若视觉缺损干扰测试,可让患者识别放在手上的物 品,重复和发音。气管插管者手写回答。昏迷者记3分。给恍惚或不合 作者选择一个记分,但3分仅给不能说话且不能执行任何指令者。

0正常

1轻■中度失语:流利程度和理解能力部分下降,但表达无明显受限

2严重失语,交流是通过患者破碎的语言表达,听者需推理、询问、 猜测,能交换的信息范围有限,交流困难

3不能说话或者完全失语,不能讲或不能理解

  1. 构音障碍

读或重复表上的单词。若有严重的失语,评估自发语言时发音的清晰 度。若因气管插管或其他无力障碍不能讲话,记9分,同时注明原因。 不要告诉患者为什么做测试。

0正常

1轻■中度,至少有些发音不清,虽有困难但能被理解

2言语不清,不能被理解

3气管插管或其他无力障碍

  1. 忽视:

若患者严重视觉缺失影响双侧视觉的同时检查,皮肤刺激正常,记为 正常。若失语,但确实表现为对双侧的注意,记分正常。视空间忽视或 疾病失认也可认为是异常的证据。

0正常

1视、触、听、空间觉或个人的忽视;或对任何一种感觉的双侧同时

刺激忽视

2严重的偏侧忽视或一种以上的偏侧忽视;不认识自己的手;只能对 一侧空间定位

 

附表2 EuroQol健康指数量表

Annexed Table 2 EQ-5D Schedule

通过在以下各组的方框中打勾,请指出最能描述您目前身体状况的语 句

活动能力 走路没问题 口

走路有些问题 口

卧床不起 □

自理能力 可以完全自理 口

洗澡或穿衣服有些问题 口

无法自己洗澡或穿衣服 口

日常活动(如,工作,学习,家务,家庭或闲暇活动) 进行日常活动没有问题 口

进行日常活动有些问题 口

无法进行日常活动 口

疼痛/不舒适 没有疼痛/不舒适 口

有中度疼痛/不舒适 口

极度疼痛/不舒适 口

焦虑/抑郁 口

不焦虑/抑郁 口

轻度焦虑/抑郁 口

中度焦虑/抑郁 口

为帮助患者描述其健康状态的好 坏,我们绘制了一个比例尺(很像温 度计),在这上面您可以看到最佳健康 状态标记为100及最坏健康状态标记 为0o

我们希望您按照您的观点在这个 比例尺上标出您目前健康状况的好 坏。请从比例尺上任一点下方的方框 开始划线,来表明您目前健康状况的 好坏。

综述

丁苯駄治疗神经系统疾病的研究进展

丁苯駄,又名芹菜甲素,其化学名为消旋・3■正丁基苯駄,是我国第 一个脑血管领域拥有自主知识产权的国家I类新药,也是我国第一个以专 利授权方式走出国门的化学药品。研究表明⑴,丁苯駄具有较强的抗脑缺 血作用,对缺血性脑损伤具有保护作用,可以明显改善缺血区的微循环和 血流量,增加缺血区毛细血管数量,减轻脑水肿、缩小大鼠局部脑缺血的 梗死面积,抑制血栓形成以及改善脑卒中后认知功能和神经功能等。丁苯 瞰细胞机制的保护作用可能涉及改善线粒体功能和能量代谢,减少氧化损 伤和细胞凋亡,减少炎症反应,增强区域血液流动和血管生成2®等方面。 丁苯駄现广泛应用于临床神经系统疾病的治疗。本文旨在通过概述目前丁 苯瞰治疗神经系统疾病的研究进展及药物经济学研究现状,为今后丁苯駄 相关研究方向以及临床合理用药提供参考。

1丁苯駄治疗急性脑卒中

脑卒中,又称脑血管意外,是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导 致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种急性脑血管疾病,包括缺血 性脑卒中和出血性脑卒中两种。其中,急性缺血性脑卒中占全部脑卒中发 病率的60%〜80%⑺。急性脑缺血时,机体首先出现脑微循环障碍⑻,T 苯瞰可明显改善缺血性脑卒中急性期神经功能障碍,改善微循环,减小梗 死面积,减少梗死后出血。

李淑敏等人叨研究发现,对急性脑梗死患者在给予银杏叶提取物注射 液(20ml静滴、1次/d),阿司匹林(lOOmg 口服、1次/d)基础上给予丁 苯瞰软胶囊口服(0.2g/次、3次/d)治疗,疗程2周,治疗结束时总有效 率口服丁苯瞰软胶囊组(76%)比单纯银杏叶提取物注射液组(56%)高 20%,且具有统计学意义(尸<0.05)。宋元贞问试验发现,对急性脑梗死 患者予以丁苯駄软胶囊和依达拉奉注射液联合治疗,可显著改善患者神经 功能缺失程度,缩小血肿体积及水肿面积,提高治疗效果,总有效率 (92.9%)显著高于单一使用依达拉奉注射液组(75.0%),差异具有统计 学意义(尸<0.05)。

2丁苯瞰治疗进行性脑卒中

进行性脑卒中(Progressive Cerebral Infarction, PCI)约占急性脑卒 中发病率的26%・43%〔11],具有高致残率和高致死率等特点。PCI发病机 制复杂,与血栓的扩张和再生、脑灌注减少、缺血区域无法迅速建立足够 的侧支循环等因素有关29。STROBE试验[⑹用丁苯瞰软胶囊与安慰剂 进行比较,研究结果表明,丁苯瞰软胶囊似乎终止了 PCI导致脑缺血的病 理生理进展过程,促进了毛细血管数量的增加,帮助机体重建微循环过程 的同时,限制了谷氨酸的释放,减少了细胞中的钙离子浓度,从而降低了 自由基的释放,减少了脑缺血后的细胞凋亡,显著降低了 PCI患者的致残 率,并大大改善了 PCI患者的日常生活质量。

3 T苯瞰治疗创伤性脑损伤

创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury, TBI)是全球死亡和严重残疾 的重要原因之一,尚未有有效的治疗方法[1748]o虽然最初诱发TBI的机制 不同于脑卒中,但随后TBI的病理性信号通路、细胞凋亡机制等与脑卒 中有相似之处221]。有研究表明S’ 丁苯駄可以减少促炎细胞因子如肿瘤 坏死因子a(TNF-a)>白细胞介素-ip(IL-ip)等的释放,增加脑源性神经营 养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、内皮源性NO合酶(eNOS)、 基质金属肽酶9 (MMP-9)的释放,从而显著改善TBI后感觉运动功能的 恢复。

4丁苯瞰治疗帕金森病

帕金森病(Parkinson5s Disease? PD)是一种常见于中老年人的由脑 部多巴胺能神经元退化变性引起脑部多巴胺缺乏的神经系统变性疾病,临 床主要表现为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动症状, 除此,还表现为抑郁、嗅觉障碍、睡眠障碍和认知功能障碍等非运动症状。 PD患者可出现轻度认知功能障碍,并进一步发展为痴呆3。贾敏等人【24] 试验发现,丁苯駄具有保护线粒体功能、清除氧自由基、保护神经细胞等 作用。有研究㈤表明,针对线粒体治疗可能有助于改善PD的认知功能障 碍。张扬等人M研究发现,PD患者中认知功能障碍常见,在疾病早期, 其患病率也较高,丁苯猷软胶囊能明显改善帕金森病患者的认知功能障 碍。

5 T苯瞰治疗痴呆

5.1痴呆分类

痴呆(Dementia)是指在意识清醒状态下,出现的已获得的职业和社 会活动技能减退和障碍,认知功能下降,记忆力减退和丧失等慢性获得性 进行性智能障碍综合征,主要分为阿尔茨海默病(Alzheimer5s Disease, AD)、血管性痴呆(VascularDementia, VD)和混合型痴呆三类旳。

  • T苯瞰治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行 性疾病,是痴呆最常见的病种之一曲,其发病机制复杂,可能与血-脑脊液 屏障损伤和血管异常有关[29-30]o侯德仁等人卩1]研究发现丁苯駄通过减少 海马中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达,增加血管内皮生长因子(VEGF) 的表达,达到保护AD模型大鼠神经血管单元的作用。

吴盛各等人阳试验研究发现,丁苯瞰联合盐酸美金刚治疗阿尔茨海默 病较单独使用盐酸美金刚疗效显著(精神行为症状、认知功能、日常生活 活动能力等都有明显改善),且不增加毒副作用,有进一步临床推广价值。

  • 丁苯瞰治疗血管性痴呆

血管性痴呆(VD)是指由缺血性脑卒中、出血性脑卒中和造成记忆、 认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征, 是痴呆中最常见的类型之一,仅次于AD。目前,普遍认为,脑组织灌流 量降低、脑代谢率降低、脑组织结构受损、兴奋性氨基酸毒性氧化应激是 VD发生的病理生理学基础丽。侯德仁等人网研究发现,丁苯瞰可改善血 管性痴呆患者的症状。可能与其改善脑微循环、提高脑细胞能量代谢水平、 减少氧自由基对神经元的损伤作用有关[均。

林文时试验发现,奥拉西坦联合丁苯駄软胶囊治疗血管性痴呆临床效 果显著,总有效率(95.65%)高于单一治疗药物奥拉西坦(76.09%) (F<0・05),且不增加不良反应发生率,安全可靠,具有临床推广价值。

6丁苯瞰药物经济学相关研究

查询中国知网、万方、维普、大医医学、Pubmed> Science Direct、 Wiley等数据库,可得国外目前为止尚未有丁苯駄药物经济学方面的相关 报道,国内有7篇"伺相关研究文献。其中,核心杂志发表4篇"40],国 家级杂志发表2篇[41-42],硕士研究生论文1篇[4讥 文献涉及的多为成本- 效果分析,研究丁苯駄用于急性脑梗死患者的短期疗效与成本之间的关 系,但因为脑梗死患者的后遗症等的恢复多为一个长期的缓慢的过程,目 前对于丁苯瞰用于治疗急性脑梗死患者的长期结局指标的研究不多且不 深入。国内丁苯駄的药物经济学评价文献,结果大多为丁苯瞰具有成本- 效果优势,但杨文波禺的研究指出,分别给予急性脑梗死患者丁苯瞰软胶 囊;苯磺酸氨氯地平片、阿司匹林肠溶片、胞磷胆碱胶囊;银杏叶片等3 种不同的治疗方式,苯磺酸氨氯地平片、阿司匹林肠溶片、胞磷胆碱胶囊 联合用药方式更具有成本-效果优势。

7讨论

丁苯猷开创了一条从天然植物中筛选创新药物,进而实现规模化、商 业化的生产道路,是我国新药研发领域的里程碑事件。现有的大量研究表 明,丁苯瞰对神经系统具有保护作用,在《中国急性缺血性脑卒中诊治指 南(2014)》中,丁苯瞰作为“其他改善脑循环的药物”被推荐使用(II级 推荐,B级证据)。目前,丁苯駄有两种剂型上市,分别为丁苯駄软胶囊 和丁苯瞰氯化钠注射液,对于需长期吃药预防和治疗的神经系统疾病而 言,二者谁更具有有效性优势,应有待进一步研究。

药物经济学作为一门新兴的多元化交叉型学科,以优化稀缺的社会卫 生资源配置效率为目的,以综合评价药品的安全性、有效性和经济性为内 容,旨在促进临床合理用药,减轻患者疾病负担,节约政府医保支出,是 解决医疗卫生行业新矛盾的有力工具之一,现今已引起生产企业、政府部 门、医疗机构等相关人员的重视。药物经济学评价已开始在相关政策制定 中发挥重要作用,国家鼓励药品开展药物经济学评价,但就目前而言,丁 苯瞰在此领域的研究相对较少,且结论尚未统一,需继续深入开展此类相 关研究,以期为丁苯駄长远发展奠定坚实基础。

参考文献

1•鄢学芬,詹瑾,黄叶宁,等.丁苯猷的药理作用与临床评价卩]・中国医 院药学杂志,200& 28(17):1498-1500.

  1. Chang Q,Wang XL. Effects of chiral 3-n-butylphthalide on apoptosis induced by transient focal cerebral ischemia in rats. Acta Pharmacol Sin, 2003, 24:796-804.
  2. Liu CL?Liao SJ, Zheng JS,et al. DL-3n-butylphthalide prevents stroke vi improvement of cerebral microvessels in RHRSP. J Neurol Sci? 2007, 260:106-113.
  3. Liao SJ,Lin JW9 Pei Z? et al. Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral ischemia in RHRSP. Brain Res,2009, 1289:69-78.
  4. Xu J,Wang 乂 Li N,et al. L-3-n-butylphthalide improves cognitive deficits in rats with chronic cerebral ischemia. Neurophannacology,2012, 62:2424-2429.
  5. Zhang L, Yu WH,Wang YX,et al. DL-3-n-Buthlphthalide5an anti-oxidant agent, prevents neurological deficits and cerebral injury following stroke per functional analysis, magnetic resonance imaging and histological assessment. Curr Neurovasc Res, 2012, 9:167-175.
  6. 李和平,吴丽娥.丁苯駄对急性缺血性脑卒中的作用及保护机制[J]・中华脑血管病杂志,2013, 7(6):342-345.
  7. Liao SJ,Lin JW, Pei Z? et al. Enhanced angiogenesis with dl-3-n-butylphthalide treatment after focal cerebralischemia in RHRSP[J]. Brain Research, 2009, 12(89):69-7&
  8. 李淑敏,范铁平,王翠.丁苯駄治疗急性脑梗死的疗效观察[J]・中国实 用神经疾病杂志,2009, 12(8):24・

10•宋元贞.丁苯瞰联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床效果观察[J]・中 国现代药物应用,2016, 10(18):169-170.

  1. Philips J,Thomalla Q Glahn J,et al. Treatment of progressive stroke with tirofiban-experience in 35 patients [J]. Cerebrovasc Dis,2009, 28:435-438.
  2. Erikson M,Stecksen A,Glader EL,et al. Riks-Stroke Collaboration Discarding heparins as treatment for progressive stroke in Sweden 2001 to 2008[J]. Stroke, 2010, 41:2552-2558.
  3. Siegler JE?Boehme AK, Albright KC? et al. A proposal for the classification of etiologies of neurologic deterioration after acute ischemic stroke [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2013, 22:e549-556.
  4. Tada Y, Uno M,Matsubara S5et al. Reversibility of ischemic finding on 3-TT2*-weighted imaging after emergency superficial temporal artery middle cerebral artery anastomosis in patients with progressive ischemic stroke [J]. Neurol Med Chir (Tokyo ) ? 2010, 50:1006-1011.
  5. Derflinger S?Fiebach JB? Bottger S? et al. The progressive course of neurological symptoms in anterior choroidal artery infarcts [J]. Int J Stroke, 2015, 10:134-137.
  6. Chenhao Zhang, Shuqin Zhao, Yanjing Zang?et al. The efficacy and safety of Dl-3n-butylphthalide on progressive cerebral infarction: a randomized controlled STROBE study[J]. Medicine, 2017, 96:30(e7257)・
  7. Andrson VA?Morse SA,Catroppa C? et al. Thirty month outcome from early childhood head injury: a prospective and analysis of neurobehavioural recovery [J]. Brain, 2004, 127:2608-2620.
  8. Barker-Collo S?Starkey N, Theadom A. Treatment for depression following mild traumatic brain injury in adults: a meta-analysis [J]. Brain Inj? 2013,27:1124-1133.
  9. Choi KE, Hall CL?Sun JM, et al. A novel stroke therapy of pharmacologically induced hypothermia after focal cerebral ischemia in mice[J]. FASEB J,2012, 26:2799-2810.
  10. Bramlett HM,Dietrich WD. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences[J]・ J Cereb Blood Flow Metab, 2004, 24:133-150.
  11. Corps KN, Roth TL,McGavern DB. Inflammation and Neuroprotection in Traumatic Brain Injury [J]. JAMA Neurol, 2015.
  12. Yingying Zhao,Jin Hwan Lee, Dongdong Chen, et al. DL-3 -n-butylphthalide Induced Neuroprotection, Regenerative Repair, Functional Recovery and Psychological Benefits following Traumatic Brain Injury in Mice[J]. Neurochemistry International, 2017. D01:10.1016/j.neuint.2017.03.017.
  13. Breeders M,Bie RM,Velseboer DC,et al. Evolution of mild cognitive impairment in Parkinson disease[J]. Neurology, 2013, 81(4):346-352.

24•贾敏,熊念,黄金莎,等.丁基苯駄对帕金森病细胞模型保护作用的初

步研究[J]・卒中与神经疾病?2010? 17(1):6-8.

  1. Gonzalez-Lima F?Barksdale BR9 Rojas JC. Mitochondrial respiration as a target for neuroprotection and cognitive enhancement[J]・ Biochem Pharmacol, 2013.
  2. 张扬,陈为安,毕涌,等帕金森病认知功能障碍的筛查及恩必普治疗 的临床观察卩]・中华全科医学,2014, 12(5):745-747.
  3. Roman GC. Vascular dementia revisited: diagnosis, pathogenesis, treatment, and prevention[J]. Med Clin North Am, 2002, 86(3):477-499.

28•吴江.神经病学(2版)[M].北京:人民卫生出版社,2010:331-335.

  1. Romanitan MO, Popescu BO, Winblad B?et al. Occludinisover expressed in Alzheimer5s disease and vascular dementia[J]. Cell Mol Med, 2007, 11(3):569-579.
  2. Deane R,Zlokovic BV. Role of the blood brain barrier in the pathogenesis of Alzheimer 5s disease[J]. Curr Alzheier Res?2007, 4(2):191-197.

31 •侯德仁,薛俐,陈坤,等.丁苯瞰对阿尔茨海默病模型大鼠海马GFAP
和VEGP的影响[J].中南大学学报(医学版),2010,35(2):111・115・

32•吴盛各,李阳,魏文峰,等.丁苯駄联合美金刚治疗阿尔茨海默病精神
行为异常的临床研究卩]・西南国防医药,2013, 23(6):619-621.

  1. 33. Mei L,Du W?Gao W5et al. Purinergic signaling: a novel mechanism in
    immune surveillance [J]. Acta Pharmacol Sin,2010? 31(9):1149-1153.

34•侯德仁,陈坤,王艳,等.丁苯瞰治疗血管性痴呆的疗效和作用机制[J]・
南方医科大学学报,2009, 29(3):574-575,578.

35•张蓿,吴海琴,张海雄.血管性痴呆的神经生化机制[J].国外医学:脑
血管疾病分册,2005, 13(9):672-675.

36•林文.奥拉西坦联合丁苯瞰软胶囊治疗血管性痴呆的临床价值[J]・中
国临床合理用药,2017, 10(1):27-28.

37•王曼,杜第,张方.急性缺血性脑卒中的成本■效果分析——基于中国
人群的Markov矩阵分析[J]・中国药房,2010, 21(34):3174-3177.

38•杨文波.3种用药方案治疗急性脑梗死的成本-效果分析[J].中国药房,
2011,22(42):3939-3941.

39•张方,傅书勇,王曼,等.急性缺血性脑卒中两种治疗方案的成本■效

用分析卩]・中国新药杂志,2011,20(11):1038-1043.

40•王玉和,余昌胤,张骏,等.两种方案治疗急性缺血性脑血管病的药物 经济学评价卩]・中国生化药物杂志,2014, 34(01):135-137.

41 •孙艳凤,黄丙良.序贯疗法治疗急性缺血性脑血管病的药物经济学评 价卩]・中国继续医学教育,2015, 7(15):135-137.

  1. 樊秀丽.联合丁苯駄注射液治疗急性期脑梗塞临床疗效观察及经济学 分析卩]・世界最新医学信息文摘,2016, 16(03):68-69.
  2. 姚东晓.联合丁苯駄注射液治疗急性期脑梗塞临床疗效观察及经济学 分析[D].吉林大学,2014.

首先衷心感谢我的导师刘国强教授!在这三年的硕士研究生学习过 程中,刘国强老师严谨的治学态度,渊博的理论知识与精益求精的工作 作风给了我极大的帮助和影响。在刘老师悉心帮助和指导下,我顺利完 成了硕士课题,同时也为今后的学习和工作打下了坚实的基础。再次对 老师三年来的悉心教育和培养表示深深的感谢!

感谢河北医科大学第三医院神经内科刘俊艳主任对我给予的鼓励和 支持,刘主任对我的硕士课题的完成、专业课程的学习与实践提供了全 方位的指导和帮助!感谢王宪英、李雪靖、郑素会老师和其他所有老师 对我学习和生活上给予的指导和帮助!

感谢各位师兄、师姐、师弟、师妹和同门对我的关心和帮助!

感谢河北医科大学药学院、研究生学院和河北医科大学第三医院各 位老师的帮助和培养!

感谢家人对我的支持与鼓励!

感谢三年来所有支持、帮助、关心的老师、同学和朋友!