从化地区新生儿先天性心脏病监测情况及影响因素的病例对照研究论文

2020年4月1日17:54:33从化地区新生儿先天性心脏病监测情况及影响因素的病例对照研究论文已关闭评论

从化地区新生儿先天性心脏病监测情况及影响因素的病例对照研究论文

1.研究背景

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是指出生时就存在的心脏或 大血管的畸形,包括结构或功能上的异常,是最主要的出生缺陷之一。心脏的 发育是一个连续而复杂的过程,在此过程中任一环节受到影响和干扰都可能导 致心脏发育畸形。先天性心脏畸形受到了遗传因素和非遗传因素的共同影响, 包括染色体异常、基因突变、环境污染、药物的接触、微生物感染、父母亲的 生理和心理因素等。至目前为止,先天性心脏病的病因尚不明确,各个地区或 人群的影响因素各不相同。2016年国家开放二孩政策以来,先天性心脏病的发 病率和可能的影响因素存在一定的变化,所以在新形势下,对特定地区CHD发 病情况及影响因素进行研究,对提高该地区出生人口质量和减轻家庭及社会负 担都起到了重要的作用。目前,对于从化地区先天性心脏病流行现状及影响因 素仍不清楚,所以对该地区CHD相关影响因素进行研究,为指导从化地区甚至 粤北地区降低CHD胎儿出生率有非常重要的临床意义和社会价值。

2 •研究目的

了解2016年9月以来从化地区新生儿CHD的发病情况,通过病例对照研 究分析CHD发生的危险因素和保护因素,在此基础上提出新的综合干预策略, 以达到有效降低该地区CHD发病率的目的。

3 •资料与方法

选择2016年9月至2018年8月在南方医科大学第五附属医院产科出生的 从化本地的活产新生儿进行体格检查、上下肢血氧饱和度检测及血流灌注指数 检测,存在阳性体征的行超声心动图检查,筛选出CHD患儿进入病例组。对照 组为同一时间段在该医院产科出生的健康活产儿,按照配对条件,病例组与对 照组采取1:1配对。两组婴儿的父母根据个人实际情况填写《先天性心脏病危险 因素调查表》。

将调查表中数据采用Excel及SPSS 19.0软件进行处理和分析。对相关统计结 果进行单因素Logistic回归分析,结合专业知识将单因素分析中PV0」的变量纳 入多因素条件Logistic回归模型,计算影响因素的比值比(OR)及其95%置信区 间(CI) ,  P<0.05为差异有统计学意义。

4.结果

4.1新生儿先天性心脏病患病情况

参与筛查的活产新生儿共16950例,最终确诊患有CHD的新生儿74例,检出 率为4.37%0o单纯型CHD的有33例,复合型CHD有41例。男性婴儿34例,女性婴 儿40例,两性别之间检出率的差异无统计学意义(/值=0.496, P>0.05)o

4.2新生儿先天性心脏病影响因素

病例组与对照组新生儿共74对,将调查的33个影响因素纳入研究,采用单 因素Logistic二元回归分析,筛选出P值<0.1的影响因素有14个。将这14个因素作 为自变量全部纳入多因素Logistic回归分析模型,筛选出8个影响因素,包括母亲 孕期年龄N35岁(OR=2.957,95%CI: 1.064-8.101 家庭人均月收入<3000元

(0R-3.331,95%CI: 1.429-7.767 )、父母亲存在基础疾病 (OR=3.490 ,95%CI: 1.320-9.222)、先兆流产(OR=3.235 ,95%CI: 1.272-8.228)> 母亲被动吸烟(OR=2.979,95%CI: 1.285-6.907 )、居室距马路距离<50米

(OR=3.303,95%CI:1.347-8.101 )、 孕 早期感 冒发热 (OR二

2.855,95%CI:L231-6.618)等7个危险因素和补充叶酸、维生素、钙剂等(0R= 0.281,95%CI:0.110-0.717) 1 个保护因素。

5.结论

从化地区先天性心脏病新生儿检出率为4.37%oo母亲孕期年龄N35岁、家庭人均 月收入V3000元、父母亲存在基础疾病、先兆流产、母亲被动吸烟、孕早期感冒发 热、居室距马路距离V50米等7项因素可能是从化地区新生儿患有CHD的独立危险因 素,而孕前及孕期补充叶酸、复合维生素、钙剂等营养物质是新生儿患CHD的保护 因素。对于在从化地区推广优生优育政策,达到提高出生人口质量的目的,我们需 要着力于针对以上因素的减少CHD出生缺陷的三级预防。

关键词:先天性心脏病,影响因素,病例对照研究

A case-control study on the influencing factors
of neonatal with congenital heart disease in
Conghua area

Name:Xu Yu

Supervisor: Zou Xiaoming

ABSTRACT

Background

Congenital heart disease (CHD) is one of the most important birth defects that indicates the structural or functional abnormality of the heart or large blood vessels that existed at birth. Cardiac development is a continuous and complex process .Any part of the process is affected or interferes that will Causes heart malformation. Congenital heart malformations are affected by both genetic and non-genetic factors, including chromosomal abnormalities, genetic mutations, environmental contamination, drug exposure, microbial infections, physiological and psychological factors of their parents. So far, the causes of congenital heart disease are still unclear, and the factors affecting each region are different. Since theimplementation of the two-child policy in 2016, there have been some changes in the incidence and possible influencing factors of congenital heart disease in China. Therefore, under the new situation, researches on the incidence and influencing factors of CHD in specific areas will be carried out to improve the quality of birth population and to reduce the burden on related families and society . At present, the prevalence and influencing factors of congenital heart disease in Conghua are still unclea匚 Therefore, it is of great clinical significance to study the factors affecting CHD in thisarea .

Objectives

To detennine the incidence of neonatal with CHD in Conghua area since 2016 and to analyze the risk factors and protective factors of CHD. Based on this, a new comprehensive intervention strategy will be proposed to achieve the goal of effectively reducing the incidence of CHD in this area.

Methods

The physical examination of the live births bom in the obstetrics department of the The Fifth Affiliated Hospital of Southern Medical University from September 2016 to August 2018 was performed. Neonates with positive signs were subjected to echocardiography, and children with CHD were screened for entry into the case group. The control group was healthy live births bom in the same unit at the same time period, and the case group and the control group were paired 1:1. Parents of the two groups of infants filled out the "Congenital Heart Disease Risk Factors Questionnaire".

The data in the questionnaire was processed and analyzed using Excel and SPSS 19.0 software・ Univariate logistic regression analysis was performed on the relevant statistical results. Combining the professional knowledge, the P<0.1 variable in the univariate analysis was entered into the multivariate conditional logistic regression model. The odds ratio (OR) of the exposure factors and its 95% confidence interval (CI) were calculated. P < 0.05 was considered statistically significant.

Result

A total of 16,950 live births were screened, and 74 of the newborns with CHD were diagnosed. The detection rate was 4.37%o. There were 33 cases of simple CHD and 41 cases of complex CHD.There were 34 male infants and 40 female infants. The detection rate between the two sexes was not statistically significant 仅2 =0.496, P>0.05).

There were 74 pairs of neonates in the case group and the control group, and 33 influencing factors were included in the study.Using single factor logistic binary regression analysis, there were 14 factors influencing the P<0.1.All the 14 factors were entered to the multivariate logistic regression analysis model. 8 influencing factors were selected, including maternal age >35 years (OR=2.957, 95% CI: 1.064-&101), family monthly income <3000 yuan ( OR=3.331, 95% CI:

1.429-7.767), parents have underlying diseases (OR=3.490, 95% CI: 1.320-9.222), threatened abortion (OR=3.235, 95% CI: 1.272-8.228), mother passive Suction (OR=2.979, 95% CI: 1.285-6.907), distance from the room to the road <50 meters (OR=3.303, 95% CI: 1.347-8」01), early pregnancy cold fever (OR = 2.855, 95% CI: 1.231) -6.618) and so on 7 risk factors and 1 protective factor such as supplementation of folic acid, vitamins, calcium, etc. (OR = 0.281, 95% Cl: 0.110-0.717).

Conclusion

For the purpose of promoting the policy of prenatal and postnatal care and improving the quality of the birth population in Conghua area,we need to focus on preventing tertiary prevention of CHD birth defects. First of all, we need to understand the influencing factors of CHD in the region, and the government and the media need to increase the publicity efforts. Promoting age-appropriate births, reducing exposure to toxic chemicals, preventing infections, eating a balanced diet, and developing good habits are powerful preventive measures. Secondly, improving the coverage of prenatal examinations and improving the level of prenatal diagnosis and treatment can effectively reduce the number of births of severe CHD-deficient children. Finally, we need to urgently promote free medical examinations for children, and actively treat children with CHD to improve their quality of life and reduce mortality.

KEYWORDScongenitalheart disease; influencing factors; case-control study

第一章从化地区新生儿先天性心脏病监测情况及影响因素的病
例对照研究

1.1研究背景

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是指婴儿出生时就存在的心 脏或大血管的畸形,包括结构或功能上的异常,是最主要的出生缺陷之一。患 有严重先天性心脏病的胎儿大多数还没岀生就已经死亡或流产,也有一部分在 出生后不久死亡。在活产儿中,轻者可以无明显症状或体征,只有在进行相关 检查时才能发现,而严重的则会出现活动后气促、呼吸困难、紫纟甘甚至死亡等, 严重影响我国的岀生人口质量和人们的生活水平。全球各个国家或地区的研究 表明,活产儿CHD的发病率为6%。〜13%。〔心,而我国活产儿CHD发病率约 为8%。,但是各个地区的发病率存在一定差异卩1。根据我国广东省先天性心脏病 研究网的数据报告得知,广东人群先天性心脏病总发病率为活产儿发病 率为7.34%0,而珠三角地区的发病率为9.24%0o

心脏的发育是一个连续而复杂的过程,包括干细胞、心肌祖细胞、心肌细 胞的迁移、分化、定植和定向生长,再到相关血管的分化和发育等,在此过程 中任一环节受到影响和干扰都可能导致心脏发育畸形。有很多学者认为,先天 性心脏畸形受到了遗传因素和非遗传因素的共同影响,前者包括染色体异常、 基因突变等;而后者则包括环境污染、药物的接触、微生物感染、父母亲的生 理和心理因素等已讥

先天性心脏畸形与遗传因素密切相关。2011年巴基斯坦有学者回提出了近亲 结婚是CHD的独立危险因素,随后EI等学者⑺对家族性的CHD病例进行一系 列的基因测序,表明家族性的CHD可能与GATA4 (lx), NKX2-5 (6x), ZIC3 (3x), MLPA (2x)和ELN (4x)等几个基因变异有因果关系。Khatami等伊 朗学者⑻的研究也表明了包括MTHFD1 G1958A, eNOS G894T和ACE A2350G 在内的3个多态性基因可能会增加CHD的风险。除此以外,染色体的变异也可 能与患者CHD发生风险增加有关[刃。为了评估个体常见遗传基因型与心脏缺陷 风险之间的关系,Agoplan等学者[0在5个队列中进行了全基因组关联研究并对 部分全基因组关联研究结果进行荟萃分析,发现rs72820264的病例基因型与 CHD的发生存在密切关系°

除了以上遗传因素外,非遗传因素在CHD的发生中也起到了重要的作用。 有学者将广东省先天心网34家参与单位的数据进行分析,提示CHD发病的危 险因素包括吸烟、饮酒、职业暴露、社会经济情况、空气污染、病毒感染、发 热等HX2],其中不同类型的CHD所对应的影响因素都可能不同〔口〕。另外,国外 很多学者的研究也表明了母亲年龄、药物摄入、酗酒[⑷、农药暴露〔①、母亲文 化水平[⑹、孕母体重指数[17]、化学制剂接触[罔等因素与chd的发生都有着密切 的关系,除以上生理及环境因素外,与孕妇的心理因素关系也很重要,有学者 的研究表明产前暴露于严重的情绪压力可能会增加后代CHD的发生率2绚。甚 至CHD的影响因素还存在一定的种族差异性⑵],Pace等学者〔2习对美国CHD的 影响因素数据进行分析也得出类似的结论:非洲裔美国母亲的婴儿的CHD发生 率及死亡风险最大。这可能与不同种族间的人们有着不同的文化特性、生活习 惯、生存环境、经济条件等有关系。

可见,各类研究虽然提示了先天性心脏病可能的影响因素,但由于影响心 脏发育的因素众多,发病机制复杂,至目前为止,先天性心脏病的病因尚不明 确,各个地区或人群的影响因素各不相同。随着我国经济及社会的发展,城市 化及人口老龄化明显加速,人们的生存环境和生活方式有了很大的变化,优生 优育对于我国的可持续发展意义重大,我国政府已经将出生缺陷干预提上了更 加急迫的议事日程。特别是2016年国家开放二孩政策以来,我国孕妇年龄构成、 生理心理情况、接触的环境因素等都有了很大的改变,而且由于我国各个地区 的遗传因素、生活方式、文化、环境等都存在一定的差异,先天性心脏病的发 病率和可能的影响因素也各不相同,所以在新形势下,各个地区对当地CHD发 病情况及影响因素进行研究,对提高该地区出生人口质量和减轻家庭及社会负 担都起到了重要的作用。同时CHD筛查及诊断技术的提高为我们更好地研究 CHD流行病病因提供了可靠的基础㈡】。

从化地区地处广州东北部山区,森林覆盖率高达68.2%,大型工厂较少, 空气质量良好,水质污染少。目前,对于从化以及粤北地区先天性心脏病流行 现状及影响因素仍不明确,所以对该地区CHD相关影响因素进行研究,为指导 从化地区甚至粤北地区降低先天性心脏病胎儿出生率有非常重要的临床意义和 社会价值。

1.2研究目的

  • 对2016年9月以来南方医科大学第五附属医院先天性心脏病活产新生儿 的数据进行收集、整理及统计学分析,以了解从化地区新生儿CHD的发病情况。
  1. 开展从化地区CHD新生儿相关影响因素调查,通过病例对照研究分析 CHD发生的危险因素和保护因素,并为制定有针对性的综合干预方案提供参考, 以达到有效降低该地区CHD发病率,提高岀生人口素质的目的,为建立以防治 先天性心脏病发生为重点的三级预防干预模式打下基础。

1.3资料与方法

1.3.1病例筛查

选择2016年9月至2018年8月在南方医科大学第五附属医院产科出生且孕 母常住在从化本地(居住5年以上)的活产新生儿,出生后3天内新生儿科医 生对在熟睡、无发热状态下的新生儿进行体格检查,并行右侧上、下肢指(趾) 间脉搏氧饱和度(pulse oxygen saturation, SpO?)和血流灌注指数(perfusion index, PI)测量,若心脏听诊出现杂音,呼吸急促(呼吸频率>60次/分),嘴唇紫纟甘, 喂养困难;右侧上肢、下肢SpO2<95%或者上下肢SpO2差值绝对值>3%,右 上肢、下肢PK0.7或上下肢PI值的差值(API) >1.05则行超声心动图检查, 明确是否存在心血管器质性病变。存在先天性心脏病的患儿进入筛查阳性组。

筛查阳性组中患有室间隔缺损直径^3mm,房间隔缺损直径$5mm,动脉 导管未闭直径^5mm或者存在显著血流动力学改变的患儿直接纳入病例组,患 有直径V3nm的室间隔缺损,直径V5mm的中央型房间隔缺损(ASD)或卵圆孔未 闭(PFO)、直径且无显著血流动力学改变的动脉导管未闭(PDA)的新生 儿在6个月后再次行心脏超声检查,若心脏畸形仍存在的新生儿则进入病例组填 写《先天性心脏病影响因素调查表》,心脏病变自行愈合的新生儿予以排除。排 除无先天性心脏病的其他畸形儿、原发性肺动脉高压及父母不愿意参与调查的 新生儿。

1.3.2对照组选择

病例组与对照组采取1:1配对,对照组为在该院产科出生的健康活产儿,配 对条件为(1)无任何先天畸形的健康活产儿;(2)与配对的CHD患儿性别相同 及出生日期相差不超过3个月;(3)其父母与配对的CHD患儿父母常住地在同一 个镇辖区内。

1.3.3调査问卷

病例组及对照组婴幼儿的父母参与调查并填写《先天性心脏病危险因素调 查表》,调查表内容主要包括小儿父母常住地、年龄、职业、文化程度、家庭人 均月收入,父母既往病史情况,孕母孕次产次、流产史、孕早期严重呕吐、先 兆流产、是否存在强烈精神刺激,孕前3个月父母及孕早期3个月内孕母接触特 殊物质情况,是否有主动吸烟、被动吸烟、饮酒、饲养宠物等,孕母孕期是否 有感冒发热、高血压、糖尿病等疾病,是否服用磺胺类药物、抗生素、避孕药、 镇静药等药物,是否有家族遗传疾病史、住装修半年内居室、居室距离马路距 离<50米,以及孕妇每周在家烹饪次数等等。

1.3.4主要仪器

测量指间血氧饱和度(SpC>2)使用"Radical 7 Masimo SET脉搏血氧仪彩

色超声心动图检查使用“美国ALOKA-SSD 4000超声心动图仪S

13.5质量控制

为保证数据质量,研究采用多种质控措施。新生儿体格检查由经过统一培 训的新生儿科医师完成,超声由经过统一培训的高年资心血管超声医师团队完 成,由新生儿科、心血管外科、超声科医师共同完成CHD新生儿的确诊。新生 儿先天性心脏病的诊断标准参照国家卫生部出生缺陷ICD-10分类标准。

问卷调查由经统一培训后的课题组成员来完成,为尽可能减少调查人员主 观因素影响造成的调查偏倚,所有调查员参与统一培训,明确研究的目的、原 则及方法,采用统一的方式及态度对病例组和对照组小儿的父母进行面对面问 卷调查,第三方回避,并避免引导性提问。调查完毕后,调查人员再次对调查 的内容进行核实及查漏补缺。

13.6统计学方法

将调查表整理编号后,使用Epidata3.1软件进行双人双份数据录入,并采用

Excel及SPSS 19.0软件进行数据处理和分析。对调查表中可能与CHD发生相关的

变量进行统一编码并赋值(表1-1)。

对相关统计结果进行单因素Logistic回归分析,结合专业知识将单因素分析 中P<0.1的变量纳入多因素条件Logistic回归模型,将多分类变量哑变量化,计 算暴露因素的比值比(odds ratio, OR)及其95%置信区间(confidence intervals, CI) ,   P<0.05者为差异有统计学意义。

表 1-1 主要研究变量的赋值(The assignment of the main research variable)

<3000元赋值为1, N3000元赋值为0

父母亲有相关基础疾病病史赋值为1,反之赋值为0

怀孕次数N3次赋值为1,怀孕1或2次赋值为0,

有流产史赋值为1,无流产史赋值为0

孕早期有严重呕吐赋值为1,无严重呕吐赋值为0

存在先兆流产情况赋值为1,无先兆流产赋值为0

有强烈精神刺激赋值为I,无则赋值为0

母亲孕前及孕早期3个月接触特殊物质赋值为1,

反之赋值为0

母亲围孕期主动吸烟赋值为1,无则赋值为0

母亲围孕期被动吸烟赋值为1,无则赋值为0

母亲围孕期酗酒赋值为1,无则赋值为0

家庭饲养宠物赋值为1,无则赋值为0

孕早期感冒发热赋值为1,无则赋值为0

孕期患有糖尿病赋值为1,无则赋值为0

孕期患有高血压赋值为1,无则赋值为0

孕期服用抗生素赋值为1,无则赋值为0

孕前服用避孕药赋值为1,无则赋值为0

孕期服用镇静药赋值为1,无则赋值为0

孕期服用磺胺类药物赋值为1,无则赋值为0

围孕期服用叶酸、维生素、钙剂等赋值为1,

反之赋值为0

孕前3个月内父亲接触特殊物质赋值为1,无则赋值为0

孕前3个月内父亲吸烟赋值为1,不吸烟赋值为0

孕前3个月内父亲酗酒赋值为1,无则赋值为0

存在家族遗传病赋值为1,无则赋值为0

近亲结婚赋值为1,反之赋值为0 住装修半年内居室赋值为1,无则赋值为0

居室距马路小于50米赋值为1,反之赋值为0

V7次赋值为0,7・14次赋值为1, >14次赋值为2

工人=1,农民=2,商人=3,军人=4,干部=5,科教文卫二 其他=7

工人=1,农民=2,商人=3,军人=4,干部=5,科教文卫二 其他=7

1.3.7伦理审核

本课题经过南方医科大学第五附属医院医学伦理委员会审核通过,研究项 目已经在中国临床试验注册中心注册并通过审核,所有病例组和对照组小儿父 母都已被告知研究目的,并签署了知情同意书。

13.8相关概念界定

  • 父母既往病史情况:包括出生缺陷、先天性心脏病、高血压、糖尿 病、乙肝、甲状腺疾病、贫血、肾脏疾病、恶性肿瘤等。
  • 接触的特殊物质:指工作或生活中经常接触射线、灭鼠药、农药、 微波或其他有毒化学物质(苯、甲醛、油漆、染发剂)等。
  • 家庭人均月收入:主要为小儿父母双方平均月收入。
  • 糖尿病:包括I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病等。
  • 孕次:确诊为妊娠,则计1次孕次。
  • 产次:分娩孕周二28周,则计1次产次。
  • 酗酒:平均每日饮白酒50g以上,持续1年。
  • 吸烟:平均每日1支以上,持续1年。
  • 被动吸烟:不吸烟者在1周内超过1天时间,吸入吸烟者呼岀的烟雾

每天215分钟。

  • 感冒发热:孕早期3个月岀现咽痛、咳嗽、鼻塞、流涕等急性上呼吸 道感染症状,腋温大于5摄氏度为发热。
  • 孕早期严重呕吐:指早孕反应严重,出现频繁、剧烈的恶心呕吐。
  • 先兆流产:指在妊娠早期出现的阴道少量岀血,时下时止。
  • 服用药物:妊娠早期服用药物连续大于3天。

1.3.9先天性心脏病Silber分类法

以病例变化为基础,结合临床表现和心电图表现,可将CHD分为以下几类: I类:单纯心血管间交通,包括房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、 肺静脉异位引流、单心房、主肺动脉窗等。

II类:心脏瓣膜畸形:主动脉瓣狭窄、主动脉瓣二叶化畸形、肺动脉瓣狭 窄、肺动脉瓣关闭不全、Ebstein畸形及三尖瓣关闭不全等。

HI类:血管畸形:包括主动脉缩窄、主动脉弓畸形、永存动脉干、肺动脉 发育不良、永存左上腔静脉等。

IV类:复杂畸形:法洛四联症、完全型心内膜垫缺损、大血管转位、单心 室、三尖瓣闭锁、肺动脉瓣闭锁等。

V类:立体构相异常:镜像右位心、中位心、左位心等。

VI类:心律失常:先天性房室传导阻滞、预激综合征等。

VD类:心内膜弹力纤维增生症。

WD类:家族性心肌病。

IX类:心包缺失。

X类:心脏异位和左心室憩室。

1・4 •结果

1.4.1新生儿先天性心脏病患病情况

2016年9月・2018年8月在南方医科大学第五附属医院出生的孕母常住在从化 本地的活产新生儿16950例,根据病例组纳入标准和排除标准,最终确诊的有74 例患有先天性心脏病的新生儿,检出率为4.37%0o男性34例,女性40例,两性别 之间检出率无统计学意义(/值=0.496, P>0.05)o

在检出先天性心脏病病例中,单纯型CHD的有33例,复合型CHD有41例, 分别占病例组纳入总人数的446%及55.4% (见表l-2)o单纯型先天性心脏病主 要为患有单种先天性心脏病新生儿,患病类型主要包括VSD、ASD、PDA,分 别有16例、14例、3例。而复合型先天性心脏病则为患有2种或2种以上的先天性 心脏病,其中以VSD合并PFO或ASD的例数最多,为23例,占总病例组比例的 31.1%o另外还有合并肺动脉瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、主动脉二叶畸形、主动 脉瓣狭窄、永存左上腔静脉、主动脉弓缩窄、心室心肌致密化不全、肺动脉高 压等

根据先天性心脏病Silber分类法,全部畸形为I类一III类畸形,无复杂畸形。 主要以I类畸形为主,单纯或合并I类畸形例数达73例,存在II类畸形有8例, 存在III类畸形为3例(如图l-l)o

表先天性心脏病患儿的患病类型(The type of congenital heart disease)

VSD (Ventricular Septal Defects,室间隔缺损)、ASD (Atrial Septal Defects,房间隔缺损)、PFO (Patent Foramen Ovale,卵圆孔未闭)、PDA (Patent Ductus Arteriosus,动脉导管未闭)、BAV (Bicuspid Aortic Valve> 主动脉瓣二叶畸形)、TI (Tricuspid Incompentence,三尖瓣关闭不全)、 PS (Pulmonary Stenosis 1 肺动脉瓣狭窄)、LSVC (Left Superior Vena Cava,永存左上腔静脉)、 NVM (Non-compaction Of Ventricular Myocardium,心室肌致密化不全)> COA (Coartation Of Aorta» 主动脉弓缩窄)、PH (Pulmonary Hypertension^肺动脉高压)

图1按Silb切分类法病例分布

1.4.2 Logistic 回归分析

1.4.2.1单因素回归分析

病例组与对照组采取1:1配对,两组新生儿共74对,将是否患病作为应变量(病 例组为1,对照组为0),将调査的33个影响因素纳入研究,采用单因素Logistic二元 回归分析方法,筛选出P值<0・1的影响因素有14个(如表1・3),主要包括母亲年龄、 母亲文化程度、家庭人均月收入、父母亲既往病史、孕次、流产史、孕期严重呕吐、 孕早期感冒发热、先兆流产、被动吸烟、补充叶酸维生素钙剂、父亲吸烟、父亲酗 酒、居室距马路距离V50米等,其中补充叶酸、维生素、钙剂等可能是保护因素, 其他则为可能的危险因素。

而父母亲职业、母亲孕期受强烈精神刺激、母亲主动吸烟、母亲酗酒、饲养宠 物、孕早期糖尿病、高血压、孕早期服用药物、父母亲特殊物质接触史、家族遗传 病史、近亲结婚、住装修半年内居室、每周在家烹饪次数等P值均大于0.1,无统计 学意义。

表1-3新生儿先天性心脏病影响因素的单因素Logistic回归分析(Univariate logistic regression

analysis of influencing factors of neonatal congenital heart disease)

1.4.2.2多因素回归分析

为进一步探讨各因素对CHD发生的影响,排除各类混杂因素的干扰,以是否患 病为应变量(病例组为1,对照组为0),将上述单因素Logistic二元回归分析中有意 义的14个因素作为自变量全部纳入多因素Logistic二元回归分析,按P<0.05选入, P>0.1剔除的标准进行多元回归,最终计算OR值及95%可信区间,可信区间不包含1 为有统计学意义。多因素Logistic回归分析筛选出8个影响因素,包括7个独立危险因 素及1个保护因素(如表1-4),具体为:

  • 母亲年龄"35岁(OR-2.957 ,95%CI:1.064-8.101),即母亲孕期年龄N35岁是 新生儿患CHD的独立危险因素,表明年龄N35岁的孕妇怀有CHD胎儿的风险是年龄 小于35岁孕妇的957倍;
  • 家庭人均月收入<3000元(OR=3.331 ,95%CI: 1.429-7.767),表明家庭人均 月收入<3000元是独立危险因素,该组家庭岀生的新生儿患有CHD的可能性是家庭 人均月收入>3000元组家庭新生儿的331倍;
  • 父母亲既往患基础性疾病(OR=3.490,95%CI:1.320・222),也就是父亲或 母亲既往患有出生缺陷、先天性心脏病、高血压、糖尿病、乙肝、甲状腺疾病、贫 血、肾脏疾病、恶性肿瘤等疾病的新生儿患有CHD的风险是父母亲既往体健新生儿 的3.49倍。
  • 先兆流产(OR=3.235 ,95%CI:1.272-8.228),提示孕母怀孕期间有过先兆流 产是独立危险因素,该组新生儿患有CHD的可能性是无先兆流产组的235倍。
  • 母亲被动吸烟(OR=2.979 ?95%CI: 1.285-6.907),说明怀孕期间烟草暴露是 独立危险因素,入组本研究的148例新生儿母亲中并无主动吸烟的情况,但研究表明 被动吸烟仍是独立危险因素,被动吸烟的孕妇比无烟草暴露孕妇怀有CHD新生儿的 概率更高。
  • 居室距马路距离<50米(OR=3.303 ,95%CI:1.347・&101),说明居室离马路 小于50米的家庭的新生儿患有CHD的风险比居室远离马路家庭的要高,所以居室距 马路距离V50米也是新生儿患有CHD的独立危险因素。
  • 孕早期感冒发热(OR= 2.855,95%CI: 1.231-6.618),孕早期3个月内孕妇患 有上呼吸道感染或发热也是新生儿患有CHD的独立危险因素。
  • 补充叶酸、维生素、钙剂等(OR= 0.281,95%CI:0.110-0.717),孕前及孕期 补充叶酸、复合维生素、钙剂等营养物质是新生儿患CHD的保护因素,提示孕前及 孕期适当补充叶酸、复合维生素和钙剂,有利于降低怀有心脏畸形儿的风险。

表14新生儿先天性心脏病影响因素的多因素Logistic回归分析(Multivariate logistic regression

analysis of influencing factors of neonatal congenital heart disease)

15•讨论

1.5.1广州从化地区先天性心脏病的发病情况

先天性心脏病可为单种或同时合并多种畸形,根据不同的学科或目的其分类方 法也各不相同,根据血流动力学变化可以分为无分流型(无青紫型)、左向右分流型 (潜伏青紫型)、右向左分流型(青紫型);根据遗传学的影响包括单基因变异、多 基因变异、染色体变异等;根据病理学变化可以分为单纯心血管间交通、心脏瓣膜 畸形、血管畸形、复合畸形等等。

该研究中新生儿检出先天性心脏病发生率为4.37%。,低于很多国内其他地区的 发病率BQ]。在CHD疾病分类上,主要以I类(Silber分类法)心血管间交通为主, 属于较为简单的先天性心脏病,单病种上主要以VSD和ASD为主,而PDA其次,与 国内外很多地区的病种分布~致叫3()】,但也有文献报道我国高海拔地区病种分布主 要以PDA为主卩人与该地区的病种占比有所不同,CHD的病种分布存在一定的地域

差异性。在所有调查病例中,并无严重复杂的先天性心脏病患儿。追究其原因可能 有以下几点:

  • 从化地区自然环境优美,绿化面积大,无大型污染工厂,该地区空气常年 处于优良水平,饮用水污染少,是广州地区主要的饮用水来源,所以人们接触到有 毒有害物质的机会减少;另外,该地区流动人口少,人们生活节奏慢,精神心理压 力小。良好的自然环境和社会环境新生儿先天性心脏病发病率较低的原因。
  • 随着产前检查的普及和先天畸形诊断技术水平的提高,特别是胎儿超声心 动图的使用,提高了复杂心脏畸形胎儿的早期检出率,包括法洛氏四联征、完全型 大动脉转位、主动脉弓离断、右室双出口、完全型心内膜垫缺损、左室发育不良等 严重CHD在早期就可以进行人工干预,降低了 了复杂CHD胎儿的出生率。
  • 随着我国经济的发展,特别是近年来广州市政府大力发展从化地区生态产 业,人们生活水平较前明显改善,同时随着优生优育政策宣传力度及范围的扩大, 人们对产前检查的重要性和必要性有了更加深入地了解,提高了产检率,降低了严 重先天性缺陷儿的出生率。

1.5.2新生儿先天性心脏病的危险因素

本研究结果显示,母亲生育年龄235岁,父母亲存在相关基础疾病、家庭人均 月收入低于3000元、孕期有先兆流产、孕期被动吸烟、孕早期3个月内存在感冒发热、 居室距离马路小于50米等可能是该地区CHD发病的独立危险因素。

1.5.2.1孕母高龄

女性在25—29岁期间,生理和心理都处于最佳的生育状态,而女性35岁以后,随 着身体机能的下降,卵子质量降低,且易受到环境等各种因素的影响,胎儿先天畸 形的风险增犬。随着我国经济的发展,女性在职场上的竞争压力加大,生育年龄普 遍后延,再加上我国2016年以来洼面二孩政策,啲实施,出现一批高龄的二胎母亲, 我国生育女性年龄构成上岀现了一定的变化,所以研究孕妇年龄对于胎儿先天畸形 的影响具有重大的现实意义。本课题研究表明年龄235岁的孕妇怀有CHD胎儿的风险 较适龄孕妇明显增加(OR=2.957 ,95%CI:1.064-8.101 )。

很多学者的研究结果都与本课题的结果相一致。印度学者Abq命的研究国]发现 高龄产妇怀有患CHD胎儿的风险较适龄产妇的明显增加(OR=3.02)o我国学者基于 西北地区CHD患儿的流行病学调查也得出了类似的结果[巩 同时Xie〔叭Simeone[35] 等学者的研究也提出了孕母年龄大于35岁胎儿患CHD的风险增加,且随着年龄的不 断增大,患病风险不断增加。王堀等学者的Meta分析则进一步说明了母亲高龄是儿 童先心病的危险因素,高龄母亲分娩先心病患儿的风险是非高龄母亲的1.13倍〔殉。 所以国家应该加大相关宣传力度,提倡适龄生育是减少新生儿先天心脏畸形风险的 有效措施。

152.2家庭经济情况

本研究的数据表明了家庭人均月收入V3000元的家庭出生的新生儿患有CHD的 的风险比家庭人均月收A>3000元组家庭新生儿的要高。最初,美国学者Carmichael[37] 发现母亲较低的社会经济状况(SES)与胎儿患有大动脉转位的风险有关。为了进一 步研究家庭社会经济状况(SES)与先天性畸形特别是CHD的关系,Yang等学者卩可 分析了来自美国国家出生缺陷预防研究所的数据,取从1997-2000年分娩的1841个先 天缺陷儿作为病例组,另外2551个非畸形活产儿作为对照组进行病例对照研究,SES 主要通过孕产妇及其丈夫的教育水平、职业、家庭收入等3个指标来衡量,发现家庭 低收入与胎儿法洛氏四联症(TOF)有关(AOR=L4,95%CI:0.&2.5),同时也发现父 母亲较低的教育水平和父母亲失业与胎儿患大动脉转位(dTGA)的风险增加有关。 家庭社会经济状况(SES)往往反映了一个家庭成员的社会心理情况、社交网络关系 和影响健康的物质条件等,良好的SES能让家庭成员获得更好的心理状态、生活条件 和医疗健康保健,以上因素可能是其后代患CHD的风险降低的主要因素。

Williams等学者的研究也反应了父母亲的生活方式与后代CHD的风险存在一定 的关系㈤】。而Botto等学者则研究得更加细致,也是一项来自美国国家出生缺陷研究 所的基于多中心人群的病例对照研究,发现孕妇良好的饮食质量能降低胎儿部分先 天性心脏病的风险[4叭一项基于全球33项研究的荟萃分析则更好地证明了以上观点, 较低程度的母亲社会经济状况与后代CHD的风险增加有关[口。有些研究甚至还发现, 胎儿CHD的风险还呈一定的区域差异性,在低SES区域出生的儿童比经济条件良好 地区的儿童有着明显更高的CHD发生率,与经济发展良好的地方相比,低收入地区 CHD的发生率高出20%,低教育水平地区CHD的发生率则高岀26%⑷]。综上所述, 良好的社会经济状态(SES)的人群可能会拥有更好的经济社会地位,更加良好的营 养状态、更高的教育水平和更加有力的卫生医疗保障,完善的孕期保健及产前检查 或许是降低先天缺陷儿出生率的主要原因。而本研究只是发现家庭人均月收入较低 是CHD的危险因素,而新生儿父母亲的职业及文化程度则无明显统计学意义,或许 需要更加大样本量的进一步研究。

1523父母既往疾病情况

本研究发现,如果父母既往患有出生缺陷、先天性心脏病、高血压、糖尿病、 乙肝、甲状腺疾病、贫血、肾脏疾病、恶性肿瘤等一种或多种疾病的新生儿,CHD 的发生风险要比父母体健的新生儿的风险要高,而如果将各个疾病进行哑变量化之 后进行分析,则可能因为病例数较少而未能进入模型,如果按照父母有基础疾病和 没有基础疾病分组来分析,则具有统计学意义(OR=3.490 ,P=0.012)o

为了评估某些母体基础疾病与胎儿不同类型CHD之间可能的关联,一项来自匈 牙利的基于人群的大规模病例对照研究⑷1发现,服用卡马西平治疗的具有癫痫病史 的孕妇其胎儿患室间隔缺损的风险明显增高,孕妇具有恐慌症与胎儿左心发育不良 的高风险相关,I型糖尿病的母亲与胎儿主动脉缩窄的风险较高有关,母亲慢性高 血压与胎儿室间隔缺损的风险有关,有房间隔缺损合并阵发性室上性心动过速的母 亲与胎儿房室管畸形、室间隔缺损的风险增高有关。一项来自加拿大的基于人群的 队列研究也发现孕妇的一些慢性疾病包括糖尿病、高血压、结缔组织病和先天性心 脏病等,会增加后代患CHD的风险[氏 全球各地的多项研究也都进一步地表明了母 亲早发型先兆子痫[的、红斑狼疮[佝、孕期高血压[佝、先天性心脏病病史附]等基础疾 病都明显增高子代患有CHD的风险。

上述研究很好地提示了母体的基础疾病与特定的胎儿CHD的高风险相关,但并 不能明确是疾病本身的因素还是由于服用相关的治疗药物造成。而我国高燕等学者 的研究则发现了母体某些疾病本身与胎儿先天心脏畸形的关系,孕期血糖增高的母 亲所怀的胎儿的室间隔厚度明显增加,血糖控制良好后,胎儿室间隔厚度慢慢恢复 至正常水平。糖尿病母亲其胎儿患CHD的概率达3%・5%,主要的畸形为室间隔缺损、 主动脉弓缩窄、大动脉转位等。而母亲如果患有苯丙酮尿症则其胎儿患有CHD的风 险则更高,主要也是右室双出口、左室发育不良等严重复杂先心病〔伺。而部分研究 也提示了某些慢性疾病的治疗药物可能有胎儿致畸作用,Fisher等学者跑报道了母亲 使用了抗高血压药物如0•受体阻滞剂或肾素-血管紧张素受体拮抗剂,子代患主动 脉缩窄(OR=2.50,95%CI: 1.52-4.11)、肺动脉瓣狭窄(OR=2.19 ,95%CI:1.44-3,34 膜周室间隔缺损(OR=1.90 ,95%C1:1.09-3.31),继发型房间隔缺损

(OR-1.94 ?95%CI: 1.36-2.79)的风险明显增加。荷兰学者的研究则证实了妊娠早期 服用抗组胺药与后代CHD的风险存在正相关关系31;同时来自瑞典的研究也发现了 非类固醇抗炎药和治疗甲状腺疾病药物与胎儿先天性心血管畸形有关[刃。

由上可见,父母患有基础性疾病特别是母亲的慢性疾病会增加胎儿先天性心脏 畸形的风险,一部分原因归咎于疾病本身对胎儿的影响,而另一部分原因则可能与 相关疾病的治疗药物有关。

1.5.2.4先兆流产

世界卫生组织(WHO)对于先兆流产的定义是指妊娠28周前,阴道出现血性分 泌或没有宫口扩张的明显岀血,继而出现阵发性下腹痛或腰痛,胎膜完整,无妊娠 物排出。本课题显示,孕母怀孕期间有过先兆流产是独立危险因素,该组新生儿患 有CHD的可能性是无先兆流产组的3.235倍(OR=3.235 ,95%CI:1.272-8.228)o国内学 者黎洁雯炉]、刘锦桃【利等学者的研究也表明孕妇具有先兆流产史是胎儿CHD发生的 独立危险因素。但国外关于先兆流产与胎儿CHD发生的报道不多,却有部分报道了 黄体酮、雌激素等外源性性激素与CHD发生的关系,外源性性激素主要应用于先兆 流产孕妇的保胎治疗。Rothman等学者凶〕的研究数据显示孕期母亲外源性雌激素的 暴露与胎儿心脏畸形存在微弱的正相关关系(OR=1.5,90%CI:1.0・2.1) •但Ferencz等 学者的研究则未能证明母亲孕期外源性雌激素的暴露与胎儿CHD患病风险的关系【旳。

虽然国内的一些研究及本研究的数据均显示先兆流产与胎儿患CHD的风险有关,但 均未将母亲孕期是否使用孕酮等保胎药物对胎儿CHD的影响纳入研究,不能排除药 物的混淆作用。先兆流产、外源性雌激素与先心病三者之间的关系需要进一步的研 究阐明。

1525母亲孕早期的烟草暴露是发生(:11。的危险因素

由于在本研究中具有主动吸烟习惯的孕妇很少,所以主动吸烟这影响因素并未 进入模型,而统计结果显示目前孕早期被动吸烟是发生CHD的危险因素,被动吸烟 的孕妇怀有CHD新生儿的概率是无烟草暴露孕妇的2.979倍

(OR=2.979 ,95%CI:1.285-6.907 )o

妊娠期的烟草暴露是公认的胎儿发育的毒物和潜在致畸因素。由于中国吸烟人 口基数较大,即使本组孕妇没有主动吸烟,但也经常暴露于被动吸烟的生活或工作 环境中,胎儿的心血管系统发育极易受到烟雾环境的影响,早有研究表明,怀孕期 间产妇吸烟与自然流产、胎儿宫内发育迟缓、早产、围产期死亡、婴儿猝死、先天 性畸形等有关[殉。香烟含有大约700多种有毒化学物质,其中主要的有尼古丁和一氧 化碳,通过影响血管内皮细胞和血红蛋白,影响血液的氧合能力,从而造成胎儿在 宫内缺氧,另外香烟中的有毒和成瘾物质能通过血液胎盘屏障,影响胚胎心脏的发 育最终引起心脏结构和功能的异常[勿。

有美国学者[涸为了研究孕早期产妇吸烟与婴儿先天性心脏病风险之间的关系, 对华盛顿巴尔的摩研究所的CHD病例进行病例对照研究,观察到了孕早期母亲吸烟 与新生儿患有房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、大动脉转位等存在正相关关系。Sullivan 的研究【別也表明了母亲孕早期吸烟与后代患有房间隔缺损、肺动脉异常有密切相关 性。

孕妇烟草的暴露一部分来源于工作的环境,更大一部分来源于生活环境,往往 由于家庭人员吸烟并未采取规避行为,造成孕妇吸入大量的二手烟,Deng等学者的 研究[砌就表明了围孕期孕妇丈夫抽烟增加了胎儿心脏缺陷的风险,而如果丈夫采取 吸烟回避,则可降低胎儿CHD的患病风险。

而婴儿患CHD的风险不仅仅跟孕妇是否吸烟有关,而且与产妇接触烟草的剂量 存在密切关系。有学者的研究就发现了新生儿CHD的发病风险随着母亲吸烟剂量的 增加而增加,存在一定的剂量效应⑹]。而Malik等学者的研究也证明了这一点,孕早 期母亲吸烟的剂量越高,则婴儿患CHD的风险越大〔崗。我国学者为了进一步证实这 剂量效应,用母亲头发的尼古丁浓度来量化母体烟雾的暴露,也表明了母体的烟雾 暴露与胎儿先天性心脏病之间存在剂量-效应关系,而且这关系还和母体谷胱甘肽S・ 转移酶(GST)基因的多态性有关丽。

另外还有大量的研究表明怀孕早期的烟草暴露会增加新生儿患CHD的风险 64,佝,怀孕早期是胎儿心脏发育的关键时期,且容易受到各种因素的影响,考虑到 大约50%的怀孕时无计划的,这时往往女性并不知道她怀孕,不注意采取规避烟草 暴露的措施,导致胎儿患病风险增加,但在怀孕的任何时间段减少烟草接触,对胎 儿的健康都会有所改善[呦,所以孕妇在备孕及整个孕期都应该避免烟草的暴露。 1526汽车尾气等有害物质的接触情况

本课题数据表明,居室离马路小于50米的家庭的新生儿患有CHD的风险比居室 远离马路家庭的要高(OR=3.303 ,95%CI:1.347-8.101),居室距马路距离<50米是新 生儿患有CHD的独立危险因素。而居室距离马路近是危险因素的主要原因可能是汽 车尾气等空气污染成分对人体产生了消极的影响。

汽车尾气是汽车使用时产生的废气,含有各种不同的化合物,其中的污染物有 二氧化硫(SO?)、二氧化氮(NO?)、一氧化碳(CO)、固体悬浮颗粒(包括PM】。和 PM2.5)等。其中固体悬浮颗粒数量大、成分复杂,对人体造成各种有害的影响,部 分颗粒能穿透人类的呼吸道上皮细胞,进入人的血液中,甚至固体悬浮颗粒本身也 可作为其他有毒物质或有害微生物的载体,对人体健康产生极大的威胁。广州从化 地区虽然山清水秀,工业污染少,空气常年良好,但随着人们生活水平的提高,私 家车越来越来,居所靠近马路的孕妇由于常年受到汽车尾气的影响,其怀有CHD胎 儿的风险比居所远离马路的孕妇更高。

早有研究表明长期暴露于污染的空气会增加心血管疾病的风险,可能的机制包 括污染物使机体处于高凝状态导致血管内血栓形成;急性动脉收缩;全身炎症反应 和促使动脉粥样硬化等⑹]。大量研究表明孕妇特别是孕早期暴露于污染的空气中会 增加胎儿先天畸形的风险,特别是先天性心脏病[碍创。我国西安学者为了明确西安 地区出生缺陷与早孕期空气污染物PM】。、SO2、NO?暴露之间的关系,将来自西安环 境保护局的空气污染数据与当地出生缺陷的数据进行相关统计学分析,发现NO?的 增加与先天性心脏病、神经管畸形、腭裂等先天畸形关系密切,PMio也会增加胎儿 CHD的风^[70]oZhoupeng等⑺】北京学者的研究也提示母体暴露PMl0是胎儿CHD的主 要危险因素。我国台湾学者的研究也发现了妊娠早期母体PM2.5的暴露与胎儿房间隔 缺损(aOR= 1.43995%CI = 1.01-2.02),心内膜垫缺损(aOR = 2.37,95%CI=1.01-5.58), 肺动脉瓣膜狭窄(aOR=1.71, 95 % CI = 1.06-2.78)显着相关

国外的研究也得出了类似的结论,美国佛罗里达州的研究数据表明了母体孕期 PM2.5的暴露会增加胎儿患完全型肺静脉异位引流、永存动脉干、主动脉缩窄、主动 脉弓离断等严重先天性心脏病的风险⑺]。意大利Gianicolo等学者卩4啲研究也表明了 空气中SO?浓度的增加与新生儿室间隔缺损患病率增高有关。Dadvand的研究[◎则表 明空气中CO和NO等污染成分也会增加室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、法洛四联症等 先心病的发生风险。同时全球各地大量的研究报告囚一阿也都表明了空气中的各类污 染成分对胎儿先天性心脏病有重大的影响。以上研究对本研究中居室离马路小于50 米的家庭的新生儿患有CHD的风险比居室远离马路家庭的要高可能的原因给出了很 好地解释,主要考虑母体孕期经常暴露于汽车尾气等有害气体中会增加胎儿先天性 心脏畸形的风险。

1.5.2.7孕早期感冒发热

怀孕第2・8周是心脏胚胎发育的重要时期,也是胚胎容易受到各种因素影响而形 成CHD的风险时期,这一时期孕妇如果受到病毒或细菌等微生物的感染,则胎儿出 现心血管畸形的风险明显升高。本研究发现孕早期母亲感冒发热可能是新生儿CHD 的独立危险因素(OR-2.855,95%CI: 1.231 -6.618)0

亚特兰大的一项基于人群的病例对照研究⑻],比较了在怀孕前1个月到怀孕第3 个月内有发热性疾病和同一时期同一条件下没有发热的孕妇,发现这个时期内患有 发热性疾病与其后代心脏缺陷的发生存在正相关关系(0R= 1・& 95%CI= 1.4-2.4)o 其中流感是先天性心脏病的危险因素(0R=2.1, 95%CI-0.8-5.5)o而在CHD的病种 里面,有4种先天性心脏病与发热性疾病的关系最为密切,分别是三尖瓣闭锁(0R = 5.2)、左侧梗阻性缺损(OR = 2.7)、大动脉转位(0R= 1.9)和室间隔缺损(0R= 1.8)。 随后,该研究团队又扩大了研究范围,对美国多个州共7020名患有心脏缺陷的受试 者和6746名对照者进行孕早期发热性疾病研究固1,同样发现孕妇发热性泌尿系统感 染与新生儿患CHD有关,尤其与右心梗阻性心脏缺陷关系密切(OR>3)。

同时,Abqari等学者〔呵也发现孕期发热性疾病会增加新生儿患CHD的风险 (0R=4.12)o Shi等的荟萃分析阿更是表明了妊娠早期母体发热与子代CHD存在密 切关系(OR=1.53, 95%CI= 1.36J.73)。而Luteijin等[旳也证实了孕早期母亲的流感 暴露与新生儿先天畸形有关,其中包括先天性心脏病(OR=1.56, 95%CI二1.13-2.14), 也指出孕期流感暴露的同时,也可能暴露于流感相关的药物,相关药物是否存在致 畸作用仍不明确。而Li等学者的研究㈣则似乎侧面给予了解答,他们证实了母亲孕 早期流感与新生儿患CHD存在显著相关性(OR-1.60, 95%CI= 1.12-2.28),而流感 期间母亲使用流感药物(包括中药和西药)可能会减少这些关联。

孕早期不仅仅流感病毒的感染与胎儿先天性心脏畸形有关,其他微生物的暴露 也可能会增加新生儿罹患CHD的风险,有研究证明了先天性心脏病与孕早期风疹病 毒感染有关[切;母亲在怀孕期间衣原体的感染也可能会增加子代患CHD的风险I罔。 而有些研究则更加深A, Blossom等学者[洌为明确孕妇怀孕期间细胞因子水平与胎儿 出生缺陷的关系,对孕期母体的细胞因子进行病例对照研究,发现与对照组相比, 病例组母亲的血液中产生的某些细胞因子和趋化因子明显增高,其中包括IL-10, IL-13, IL4, IL-5, IL-17> IL-6等细胞因子和MIP-la等趋化因子。这些研究或许提 示先天性心脏病与孕早期母亲感染病原体后的炎症反应存在一定关系。

1.5.3新生儿先天性心脏病的保护因素

在围孕期,完整的膳食结构和全面的营养物质的补充对于胎儿的生长至关重要,

而某种营养物质的缺乏可能会导致胎儿先天畸形的产生,母亲的饮食模式与胎儿先 天性心脏缺陷的风险有关【9叭本研究表明孕前及孕期补充叶酸、复合维生素、钙剂 等是新生儿患CHD的保护因素(0R= 0.281,95%CI:0.110-0.717)o

叶酸又称维生素B9,是一种水溶性维生素。叶酸在人体内主要以四氢叶酸的形 式起作用,对细胞的分裂生长和核酸、氨基酸、蛋白质的合成都有車要总:义,是人 体细胞分化和生长的必要物质。人们最初发现孕早期合理地补充叶酸可以降低胎儿 先天性神经管畸形的发生,后来很多学者的研究证实了叶酸对于预防胎儿CHD的发 生也发挥了重要作用。一项荷兰北部基于10年的大数据病例对照研究Bl表明,围孕 期额外的补充叶酸可降低婴儿患CHD的风险(OR=074, 95%CI: 0.62-0.88),其中 对于单独的间隔缺损的保护作用最为明显(OR-0.62, 95%CL 0.47-0.82美国学 者Botto等⑻任]对多个州多年的数据调查结果也提示围孕期服用叶酸、多种维生素等 能降低发热性疾病对于患CHD影响的风险。Abqari等【呵的研究也进一步证实了这一 点。Feng等学者a】将母体叶酸的补充与后代患CHD之间的关联进行荟萃分析,总体 结果提供证据表明,母体补充叶酸可显著降低胎儿患CHD的风险(RR=0”77, 95% CI: 0.63-0.82 )□

人体内不能合成叶酸,必须依靠食物的补充,一般正常的饮食能满足成人人体 的叶酸需求,但是孕期机体对叶酸的需求量明显增大,如果没能得到充分的补充, 则会对胎儿的生长发育造成严重的影响,妊娠早期高剂量的叶酸补充可以降低胎儿 CHD的风险円叫可能的原因是高剂量的叶酸补充可以预防由酒精、药物锂或代谢物 同型半胱氨酸的升高而造成的致畸作用[%],同时动物实验也证明了这一点,主要原 因是叶酸在Wnt/p-连环蛋白信号传导中起到了关键作用,但保护作用的浓度必须要 高于目前叶酸补充剂说明书中推荐使用的浓度〔9讥 胎儿是否患有CHD可能跟叶酸依 赖性编码酶的基因多态性以及孕妇的生活方式有关[蜩,有研究表明,携带亚甲基四 氢叶酸还原酶(MTHFR) TT基因型的肥胖女性与携带CC基因型的正常体重女性相 比,前者胎儿受影响的可能性是后者的4.6倍【9叽 如果孕期母亲服用二氢叶酸还原酶 抑制剂如氨苯蝶噪等,则会影响叶酸的正常代谢及生物学活性,即使补充足量的叶

酸,也会对胎儿的器官发育造成一定影响〔須。

而母亲在围孕期何时开始补充叶酸,补充的时间需要多长?有学者进行了相关 的研究[9刃,表明了怀孕前3个月开始补充叶酸能明显降低新生儿患CHD的风险(OR二 0.31, 95%CI: 0.18-0.54),而补充的时间越长,患病的风险越低,如果补充叶酸的 时间小于1个月,则没能明显降低胎儿患CHD的风险。

除了叶酸之外,其他维生素和钙剂的摄入对于围孕期女性来说也非常重要。荷 兰学者Koster等a®为了研究围孕期孕妇维生素D的水平与后代CHD患病率之间的关 系,取患有CHD儿童的母亲和健康儿童的母亲分组进行病例对照研究,在怀孕后大 约15个月对母亲进行围孕期的问卷调查,并抽血化验明确血清25■轻基维生素D浓度, 并根据其浓度分为缺乏、中等、足量三个层次,发现病例组母亲的血清25■轻基维生 素D浓度处于缺乏组的占38%,而对照组的只有27%,两组比例具有统计学意义 (P=0.002),说明围孕期母体维生素D的缺乏与后代CHD的发病有关。同时也有研究 表明,孕妇从怀孕前的3个月至孕期的前3个月经常摄入多种维生素,与同期内没有 摄入足量维生素的孕妇相比,前者的后代患有CHD的风险明显降低(OR= 0.76, 95% CI: 0.60-0.97),而在怀孕一个月后才开始使用多种维生素,胎儿的患病风险却没有 明显降低〔1°人

由此可见,围孕期均衡的营养摄入,早期、足量、足时长的叶酸、维生素、钙 剂的补充对降低后代患CHD的风险起到了非常重要的作用,是婴儿患CHD的保护因 素。

1.5.4其他因素

有文献表明,先天性心脏病的发病有一定的民族差异性[31J02],由于从化地区多 为常住人口,无少数名族,所以参与调查的对象都为汉族人,并无统计学意义。多 项研究表明[15^8J03J04],在围孕期,父母对于放射线、药物、化学制剂、农药等物 理化学因素的暴露的增加也可能增大新生儿罹患CHD的风险,但本研究未发现这些 因素在两组研究对象中存在差异,可能是因为本研究的对象主要是从化地区的常驻 人口,当地环境良好,无大型工厂,人们接触相关化学药物、放射线物质等机会少, 所以在本研究的调查对象中有接触相关物质的人的比例很低,所以在这些因素间并 没有发现具有统计学意义。

1.6论文总结

1.6.1研究发现

从化地区先天性心脏病新生儿检出率为4.37%。。母亲孕期年龄N35岁、家庭人均 月收入<3000元、父母亲存在基础疾病、先兆流产、母亲被动吸烟、孕早期感冒发 热、居室距马路距离<50米等7项因素可能是从化地区新生儿患有CHD的独立危险因 素,而孕前及孕期补充叶酸、复合维生素、钙剂等营养物质是新生儿患CHD的保护 因素。

1.6.2建议措施

对于在从化地区推广优生优育政策,达到提高出生人口质量的目的,我们需要 着力于预防出生缺陷的三级预防。首先,了解出生缺陷包括先夭性心脏病的影响因 素,加大政府及媒体的宣传力度,让人们减少接触危险因素,多实施保护因素如提 倡适龄生育,减少有毒化学物质的接触,围孕期预防感染、均衡饮食,养成良好的 生活习惯。其次,在孕期为了减少缺陷儿的出生,需要提高产前检查的覆盖率,提 高产前诊断医疗水平,早发现、早诊断、早干预,降低严重先天性心脏病缺陷儿的 出生率。最后,推广儿童的免费体检,提高儿童保健质量,对于患有严重先天性心 脏畸形的患儿进行早期积极治疗,甚至进行宫内治疗,提高患儿的生存质量和延长 存活期,降低死亡率。

163本研究的优点

本研究对从化地区的先天性心脏病流行病学现状及可能的影响因素进行有针对 性的研究,有利于提岀符合该地区的围孕期保健模式,为制定适合当地孕产妇的、 可降低当地先天性心脏病新生儿出生率的相关措施提供有效的理论基础和科学依据, 并为进一步研究和预防新生儿的出生缺陷打下基础。

1.6.4本研究的不足

本研究只针对新生儿进行筛查,对于患有复杂CHD自然流产或人工流产的部分胎 儿由于确诊难度大,而且孕妇往往由于情绪低落而拒绝调查,故这部分病例未纳入 研究。

对于确诊先天性心脏病的新生儿并没进行染色体检查,特别是对于复合畸形的新 生儿,进一步的染色体检查对于评估患儿的预后及指导孕妇下次妊娠均具有重要意 义,特别是对于级二孩政策"下高危孕产妇的优生优育具有良好的指导作用。

1.6.5后续研究

通过前瞻性队列研究,将进行产前检查的孕妇建立岀生队列,进一步对从化地区 围孕期CHD发病的可能的危险因素和保护因素进行验证,为临床指导孕产妇降低胎 儿CHD发病率提供指导意见。

1.7中英文对照表

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第二章动脉导管未闭在流行病学调查中诊断时机的探讨(综述)

动脉导管(ductus arteriosus, DA)是胎儿时期连接肺动脉和主动脉的血管,胚胎时 期由于肺动脉阻力高,肺动脉内的血液通过DA分流到主动脉,最后到脐动脉。胎 儿期动脉导管是一正常的通道,随着胎儿的出生,空气进入肺泡,血氧分压升高, 体循环压力上升高于肺循环压力,并且前列腺素水平下降,DA平滑肌收缩,管腔变 窄或闭塞,主动脉向肺动脉的血流被阻断,形成功能性关闭,此过程…般在出生后 10-15小时以内完成⑴。功能性关闭后DA血管内膜继续增生,管壁纤维化,形成解 剖性关闭,此阶段约经2-10周时间完成,最后DA退化成为动脉籾带⑵。而未闭的 动脉导管则形成一病理性通道,形成持续性的左向右血液分流,增加肺血管内血流, 肺动脉压力升高,从而加重左心室的前负荷和右心室的后负荷,影响心脏功能及全 身血液灌注。

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)是最常见的先心病类型之一,占 先天性心脏病的15%〜20%【讥绝大部分新生儿的动脉导管在岀生后不久将会自 行闭合,但每个新生儿闭合的时间长短各不相同,所以在流行病学调查中PDA的诊 断时机直接影响到该病在人群中的发病率。影响DA闭合的因素众多,包括胎龄、出 生体重、动脉导管的形状、大小、分流量、是否存在呼吸窘迫综合征或血流动力学 显著等,所以结合上诉因素对不同条件的PDA的诊断时机进行系统性细化,对提高 流行病学调查数据的准确性和高效性尤为重要。而目前在先天性心脏病流行病学调 查的研究中,暂没有系统、精细化地明确PDA的诊断时机。下面我们将通过影响新 生儿PDA闭合的因素对在流行病学调查中PDA的诊断时机进行探讨。

一、胎龄与出生体重

有研究表明,足月儿中几乎所有新生儿在24 h内均开始出现DA管腔缩窄的情况, 而72小时内均发生功能性闭合⑷,大约在14〜21天内完成内膜的折叠、管壁纤维化, 形成解剖的永久性关闭,随之闭锁的DA形成动脉韧带-Koch [5]等研究提岀,DA闭 合率与胎龄有关,至出生时新生儿胎龄越长,闭合率越高,相反胎龄每减少1周,DA 闭合率减少1.5%。Schneider⑹等人的研究也发现足月新生儿PDA的发病率仅为 0.05%,而早产儿的发病率则明显增高。另外,还有研究指出小于30周的早产儿 PDA的发病率为33%,而小于28周的早产儿PDA的发病率则升至60%⑶。由此可 见,PDA的闭合时机与新生儿的胎龄有着密切的关系,同时也有文献对新生儿期间 发生DA自发性闭合的小儿体重进行统计,体重<l?000g的新生儿占31 %至34%,而 体重在1,000至l,500g之间占67%叫 可能的原因是早产新生儿或低体重儿对前列腺 素更加敏感,呼吸窘迫的发生率更高,动脉导管会维持在开放状态,加之动脉导管 平滑肌发育不良,其平滑肌对氧分压反应的敏感性较成熟儿更低问,动脉导管自行 闭合的难度更大。据以上研究可发现,PDA的发病率与新生儿的胎龄与体重有密切 关系,在一定范围内,胎龄越小或体重越轻,动脉导管不闭合的可能性越大。而足 月儿和正常体重儿患有PDA的几率则较小。

二、动脉导管的形态及直径大小

根据动脉导管的形态可将PDA分为五型:(1)管型:为最常见的病理类型,约占 PDA患者的80%,整个PDA的内径基本一致,类似管状或圆柱而称为管型。(2) 漏斗型:动脉导管的一端直径大于另一端,形似漏斗,多为主动脉端内径较粗。(3) 窗型:动脉导管短而粗,类似于主肺动脉间隔缺损。(4)哑铃型或动脉瘤型:PDA中 段膨大成哑铃状或葫芦状,或中段明显膨大如动脉瘤状【忙

有研究对1367例PDA患儿进行随访,PDA患儿于生后3、6、9个月的自发性闭 合率分别为82. 1%, 94. 7%和97・1%⑼。另外我国寿列军等学者何对2554例存 在PDA的新生儿进行随访,自愈2509例,自愈率为98.24%,其中一年内自愈率达 97.42%o在自愈的患儿中,管形PDA自愈率为9&46%,漏斗型自愈率为84.62%, 2例窗型无1例自愈。导管内径冬3rnni的患儿自愈率为99.85%o导管内径 3mm-5mm自愈率为97.84%。导管内径> 5mm的患儿自愈率明显下降,仅有40.38%。 同时,陈玲等人⑴]对直径<5mm的管型或者漏斗形PDA患儿进行随访跟踪,自然闭合 率3个月内为86.2%,6个月内为93.1%,12个月内为96.6%,与前两个研究结果基本一致。

然而也有国外学者提出了更为保守的意见,McNamata[121等认为导管直径 <1.5mm预示DA自然关闭可能性大,一般不需要治疗;当DA直径在1.5-3mm之间提 示需要药物治疗,而直径>3mm则自行愈合可能性较低,需要手术进行干预。

但以上研究只是单纯地将DA内径作为统计指标,并没有将PDA患儿的胎龄和 体重纳入考虑,对于早产儿或低出生体重儿,单纯地靠DA直径来推测PDA的预后情 况显然并不科学,而应该需要患儿自身的参照物做对比。为此,有学者使用导管直 径的平方和出生体质量的比值作为界值来评估PDA的疗效及预后,在DA直径的平 方/出生体质量<9mm2/kg的患儿中,87.5%在使用药物治疗后导管关闭;当该界 值>9mm2/kg,直接选择手术治疗获益更大问,同时Engur[l4]的研究也支持了这一点。 Ramos 3等则用PDA-左肺动脉内径(left pulmonary artery, LPA)比来描述DA的 大小,PDA-LPA比>1预示着大PDA,在胎龄<27周早产儿中的灵敏度、特异性、 阳性预测值分别为80%、86%和92%,且这个比值不会受到机械通气的影响,可 以用该值来筛选需要手术治疗的PDA患者。只要需要进行手术干预的PDA患儿说明 PDA自然闭合的可能性较小,或者如果不及时对PDA进行手术干预,可能会给患儿 带来较严重的并发症[⑹。此类患儿不宜保守治疗,即可纳为流行病学调查的阳性病 例,所以有学者提出了早期治疗的重要性"I。

三、血流动力学显著的动脉导管未闭(HSPDA)

导管水平的分流多为全心动周期的左向右分流,如果出现收缩期与舒张期双向 分流甚至右向左分流则说明肺动脉较高,所以可以根据导管水平的分流情况来判断 动脉导管未闭的严重程度及对机体的影响程度。PDA患儿如果左向右分流量较大, 肺循环血量增加,肺水肿,肺泡内气体交换功能受影响,氧合情况差,导致机械通 气时间延长和氧气依赖〔冈。另外,PDA导致肺循环血量增加的同时,体循环容量减 少导致全身各脏器灌注不足,出现胃肠道、肾脏、脑等重要器官的缺血缺氧,进而 导致肾衰、充血性心力衰竭、脑室周围白质软化、早产儿骨发育不良等并发症3】。

对于血流动力学改变显著,出现相应临床表现且可能发生上述并发症者,称为 血流动力学显著的 PDA (haemodynamically significant patent ductus arteriosus, HSPDA) [20]o对于HSPDA的患儿及时的手术可明显减少患儿的呼吸机带管时间,降 低并发症发生率和死亡率01,而手术方式的选择的可以是动脉导管结扎或经皮导管 PDA封堵术〔22】,如果盲目地进行药物治疗不仅可能延误了手术时机,还可能因为服 用药物带来系列严重并发症[23-25]o但目前为止仍然没有诊断HSPDA的统一标准, Malviya等旧指出当患儿出现心前区搏动增强、心动过速0160-180次/分)、脉压 差增大(>25〜35mm Hg)、水冲脉、呼吸情况恶化、心力衰竭等临床表现,且心脏超 声显示DA直径N2・25mm、LA/AO>1.27> LV/AO>2.17时,提示发生HSPDA,需要进 行相应治疗,Yumt26]等研究发现患儿出生后第7天评估超声心动图参数则最为可靠。 Rollan[27J等对极早产儿生后早期的研究,提出PDA患者左房■主动脉根比

(LA/AO) >1.8和左肺动脉舒张末期流速〉0.2 m/s则需手术治疗。同时也有学者将 出生后早期血液BNP、红细胞分布宽度与血小板比值(RPR)、分流指数、脑氧合指 数等可作为评估早产儿HSPDA治疗必要性的有用生物标志物[20^8-32]o符合HSPDA诊 断条件的患者可纳入流行病学调查的阳性病例。

四、PDA在流行病学调查中的诊断时机

综上所述,DA直径<5mm的管型或者漏斗形PDA新生儿在1年内自愈的比例可达 到97%左右,故在流行病学调查中,对于无临床症状且直径<5mm的管型或者漏斗形 PDA足月儿,可以保守治疗或自然随访至12个月,仍不闭合者再纳入先天性心脏病 阳性队列。而其他形态的PDA特别是窗型,或者DA直径>5mm的PDA患儿保守治疗 自行闭合的可能性较低,且PDA对患者影响较大,需要积极手术治疗,可直接纳入 先天性心脏病阳性组。

而对于早产儿来说,导管直径的平方和出生体质量的比值>9mn?/kg,或者 PDA/LPA >1提示动脉导管较粗,需要手术治疗,可直接纳入先天性心脏病阳性组, 而未达到以上标准且无明显症状的早产儿可随访或保守治疗至12个月,PDA仍未闭 合者再纳入先天性心脏病阳性组。

对于符合HSPDA诊断指标如心率>160〜180次/分、脉压差增>25〜35mmHg、出 现呼吸循环衰竭等临床表现,且结合心脏超声提示LA/AO>1.27> LV/AO>2.17的患 儿,同时结合BNP、RPR、分流指数、脑氧合指数等指标,此类患儿PDA对其自身 血流动力学影响大,可能出现严重并发症,甚至会危及患儿的生命,所以需要积极 治疗,可直接纳入先天性心脏病阳性队列。

以上是本人在进行流行病学调查中遇到问题及查阅文献后总结的观点,可供遇 到类似问题的同行们作为参考,但关于在流行病学调查中动脉导管未闭的诊断时机 仍需要不断完善和大样本的研究验证。

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